ABUSO Y DEPENDENCIA DE LA DROGA

Abuso: RISPERDAL® CONSTA® no se ha estudiado sistemáticamente en animales o en los humanos, por su potencial de abuso. Debido a que RISPERDAL® CONSTA® debe ser administrado por un profesional de la salud, el potencial de sobredosis por parte de los pacientes es bajo.

Dependencia: RISPERDAL® CONSTA® no se ha estudiado sistemáticamente en animales o en los humanos, por su potencial de abuso, tolerancia o dependencia física.

Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad: Carcinogénesis – Oral:

Los estudios de carcinogenicidad se llevaron a cabo en ratones albinos Swiss y ratas Wistar, administrándose la risperidona a través de la dieta en dosis de 0,63; 2,5 y 10 mg/kg durante un período de 18 meses en ratones y de 25 meses en ratas (dosis equivalentes a 2,4; 9,4 y 37,5 veces la dosis humana máxima recomendada -16 mg/día- sobre la base de mg/kg), o 0,2, 0,75, y 3 veces la dosis humana máxima recomendada oral (ratones) o 0,4, 1,5, y 6 veces la dosis humana máxima recomendada oral (ratas) sobre una base de mg/m2_{. No se alcanzó una dosis máxima tolerada en ratones macho. Se encontró un} aumento significativo en adenomas pituitarios en ratones hembra con dosis de 0,75 y 3

veces la dosis humana máxima recomendada oral sobre una base de mg/m2_{. Se encontró} un aumento significativo en adenomas del páncreas endocrino en ratas macho con dosis de 1,5 y 6 veces la dosis humana máxima recomendada oral sobre una base de mg/m2. Hubo un aumento significativo en adenocarcinomas mamarios en ratones hembra con todas las dosis analizadas (0,2, 0,75 y 3 veces la dosis humana máxima recomendada oral sobre una base de mg/m2_{), en ratas hembra con todas las dosis analizadas (0,4, 1,5 y 6 veces la dosis} humana máxima recomendada oral sobre una base de mg/m2_{), y en ratas macho con una} dosis que era 6 veces la dosis humana máxima recomendada oral sobre una base de mg/m2_.

Carcinogénesis – IM:

RISPERDAL® _CONSTA® _{fue evaluado en un estudio de carcinogenicidad de 24 meses de} duración en el que las ratas SPF Wistar fueron tratadas cada 2 semanas con inyecciones IM ya sea de 5 mg/kg o 40 mg/kg de risperidona. Estas dosis son 1 y 8 veces la dosis humana máxima recomendada (50 mg) sobre una base de mg/m2_{. Un grupo de control recibió} inyecciones de NaCl al 0,9%, y un grupo de control con vehículo fue inyectado con microesferas placebo. Se encontró un aumento significativo en adenomas pituitarios, adenomas del páncreas endocrino y feocromocitomas adrenomedulares con 8 veces la dosis humana máxima recomendada IM sobre una base de mg/m2_{. La incidencia de} adenocarcinomas mamarios aumentó significativamente en ratas hembra con ambas dosis (1 y 8 veces la dosis humana máxima recomendada sobre una base de mg/m2). Se observó un aumento significativo en los tumores renales tubulares (adenoma, adenocarcinomas) en ratas macho con 8 veces la dosis humana máxima recomendada IM sobre una base de mg/m2_{. Las exposiciones plasmáticas (AUC) en ratas fueron 0,3 y 2 veces (con 5 y 40} mg/kg, respectivamente), la exposición plasmática esperada (AUC) con la dosis humana máxima recomendada IM.

Los antagonistas del receptor de dopamina D2 han demostrado elevar crónicamente los niveles de prolactina en roedores. Los niveles de prolactina sérica no se midieron durante los estudios de carcinogenicidad con risperidona oral; sin embargo, las mediciones tomadas durante estudios de toxicidad subcrónica mostraron que la risperidona oral eleva los niveles de prolactina sérica 5 a 6 veces en ratas y ratones, a las mismas dosis utilizadas en los estudios de carcinogenicidad. Los niveles séricos de prolactina aumentaron de una manera dependiente de la dosis hasta 6 y 15 veces en las ratas macho y hembra, respectivamente,

al final del tratamiento de 24 meses con RISPERDAL® _CONSTA® _{cada 2 semanas. Se ha} encontrado un aumento de neoplasias mamarias, pituitarias y del páncreas endocrino en roedores luego de la administración crónica de otras drogas antipsicóticas y se considera que tal aumento es mediado por prolactina.

Se desconoce la relevancia del riesgo para los humanos de los hallazgos de tumores endocrinos mediados por prolactina en roedores (véase PRECAUCIONES - Hiperprolactinemia).

Mutagénesis:

No se ha encontrado evidencia de potencial mutagénico de la risperidona en los siguientes ensayos: mutación reversa de Ames in vitro, linfoma murino in vitro, reparación de ADN in

vitro en hepatocitos de rata, micronúcleos en ratón in vivo, letalidad recesiva ligada al sexo

Drosophila, aberraciones cromosómicas in vitro en linfocitos humanos y en células de

Además, no se encontró evidencia de potencial mutagénico en el ensayo in vitro de mutación reversa de Ames para RISPERDAL® CONSTA®.

Deterioro de la fertilidad:

La risperidona oral (0,16 a 5 mg/kg) ha demostrado ocasionar un deterioro del apareamiento, pero no de la fertilidad en tres ensayos de reproducción en ratas Wistar (dos estudios de apareamiento y fertilidad y un estudio multigeneracional) a dosis equivalentes a 0,1 a 3 veces la dosis oral máxima recomendada en humanos (16 mg/día) sobre una base de mg/m2_{. El efecto parece estar relacionado con las hembras, dado que no se notó} un deterioro del comportamiento de apareamiento en el estudio de apareamiento y fertilidad en el que sólo se trató a los machos. En un estudio de toxicidad subcrónica en perros Beagle a los que se administró risperidona en dosis de 0,31 a 5 mg/kg, se observó una disminución de la motilidad y la concentración de espermatozoides a dosis equivalentes de 0,6 a 10 veces la dosis oral máxima recomendada en humanos sobre una base de mg/m2. Se encontró también una disminución dosis dependiente de la testosterona sérica a las mismas dosis. Tanto el nivel de testosterona sérica como los parámetros espermáticos se recuperaron parcialmente, pero permanecieron disminuidos luego de discontinuar el tratamiento. No se observaron las dosis sin efecto en rata y en perro.