Anomalies cromosòmiques estructurals críptiques

Les reorganitzacions cromosòmiques críptiques són aquelles que es

troben per sota dels límits de resolució de la microscopia òptica (<5-10Mb) i

que, per tant, únicament poden diagnosticar-se mitjançant tècniques de

citogenètica molecular, com la FISH, l’MLPA, o la CMA. El seu diagnòstic

és relativament recent i, en conseqüència, la freqüència d’alguns tipus de

reorganitzacions estructurals críptiques es desconeix. Les més estudiades

han estat les desequilibrades, ja que acostumen a associar-se a anomalies

congènites. Alguns d’aquests desequilibris críptics són recurrents i han

estat molt ben caracteritzats, donant lloc a la descripció de síndromes

microdelecionals i microduplicacionals ben establerts.

Durant molts anys, els estudis per a la detecció d’anomalies

cromosòmiques críptiques es van centrar en el cribratge de les regions

subtelomèriques en individus amb anomalies congènites i cariotip normal; i

les sèries més extenses publicades van revelar que el 3-6% d’aquests

pacients presentaven desequilibris críptics de les regions subtelomèriques

El desenvolupament recent de les tècniques de CMA, que ofereixen

la possibilitat d’estudiar tot el genoma a una resolució molt superior a la del

cariotip, ha revolucionat el camp del diagnòstic citogenètic. En els últims

anys s’han publicat nombroses sèries d’individus amb retard mental i/o

malformacions congènites i cariotip normal estudiats per CMA, i aquestes

han revelat que el 10-15% d’aquests pacients presenten desequilibris

cromosòmics críptics [Sagoo et al., 2009; Miller et al., 2010].

En diagnòstic prenatal, els estudis publicats amb cohorts més

àmplies que avaluen la utilitat de la CMA per al conjunt d’indicacions de

procediment invasiu reporten taxes de detecció de desequilibris críptics

clínicament rellevants en gestacions amb cariotip normal

d’aproximadament el 0,3-5,5% [Fiorentino et al., 2011; Park et al., 2011;

Armengol et al., 2012; Lee et al., 2012; Breman et al., 2012; Shaffer et al.,

2012a; Wapner et al., 2012]. Quan únicament es considera la indicació

d’anomalies ecogràfiques, aquesta taxa es situa entre l’1,8% i el 9,4%

[Tyreman et al., 2009; Maya et al., 2010; Armengol et al., 2012; Faas et al.,

2012; Shaffer et al., 2012b; Wapner et al., 2012]. Aquests valors

coincideixen amb els que es troben detallats a la Taula 2, excepte pel

treball de Tyreman et al. (2009), en què la taxa de desequilibris críptics

clínicament rellevants és del 9,4% (enlloc del 10,4% que es reporta a la

taula), ja que una de les anomalies diagnosticades per CMA i no detectada

per citogenètica convencional no era de mida submicroscòpica (mosaic de

anomalies ecogràfiques i cariotip normal, les alteracions cromosòmiques

críptiques són significativament més freqüents (increment de pràcticament

el 50%) en aquells fetus amb malformacions congènites múltiples que en

aquells amb anomalies ecogràfiques aparentment aïllades [Lee et al.,

2012; Shaffer et al., 2012b].

Per a les indicacions clíniques de diagnòstic prenatal que presenten

un risc baix d’anomalia cromosòmica estructural (p.e. edat materna

avançada o ansietat materna), estudis recents utilitzant CMA han revelat

que el 0,2-2,2% d’aquestes gestacions presenten desequilibris

cromosòmics críptics [Maya et al., 2010; Strassberg et al., 2011; Lee et al.

2012; Wapner, 2012; Shaffer et al., 2012a].

D’altra banda, les tècniques de CMA han posat de manifest que una

proporció elevada dels pacients amb anomalies congènites i

reorganitzacions cromosòmiques estructurals aparentment equilibrades

originades de novo presenten desequilibris cromosòmics críptics, o bé en

els punts de trencament de la reorganització cromosòmica o en altres

regions del genoma. Concretament, la taxa de detecció de desequilibris

submicroscòpics en pacients amb translocacions recíproques o inversions

(i anomalies congènites) és del 37% (dels quals el 49% es localitzen en els

punts de trencament); i per a reorganitzacions cromosòmiques complexes

és del 93% [Gribble et al., 2005; De Gregori et al., 2007; Sismani et al.,

2008; Baptista et al., 2008; Higgins et al., 2008; Schluth-Bolard et al., 2009;

s’ha demostrat que un percentatge significatiu de reorganitzacions

cromosòmiques de novo aparentment equilibrades per citogenètica

convencional s’associen a desequilibris críptics. Lee et al. (2012) han

reportat que l’11,8% (2/17) de les translocacions recíproques aparentment

equilibrades de novo presenten desequilibris críptics en els punts de

trencament. D’altra banda, Shaffer et al. (2012a) han publicat recentment

una sèrie molt extensa que inclou fetus amb reorganitzacions

cromosòmiques estructurals aparentment equilibrades estudiades

mitjançant CMA, i han reportat que la freqüència de desequilibris críptics en

els punts de trencament en els casos de translocacions recíproques,

inversions i insercions és del 7,9% (15/189), 4,5% (2/44) i 33,3% (2/6);

respectivament. No obstant, en aquest estudi no s’especifica la proporció

de reorganitzacions de novo i heretades.

Pel que fa a la repercussió fenotípica dels desequilibris cromosòmics

críptics, aquesta varia en funció de si es produeix guany o pèrdua de

material genètic, i de la regió genòmica en desequilibri: mida, densitat

gènica, posició, funció dels gens que conté, i la seva sensibilitat als canvis

de dosi [Vermeesch et al., 2012]. En general, es considera que les CNVs

de mida inferior a 0,1Mb, les duplicacions i les variants heretades és menys

probable que siguin patogèniques que les CNVs grans (>1Mb), les

delecions i les variants de novo, respectivament [Vermeesch et al., 2007;

Finalment, cal comentar que les reorganitzacions cromosòmiques

críptiques únicament poden diagnosticar-se mitjançant tècniques de

citogenètica molecular, com la FISH, l’MLPA, o la CMA. Per al diagnòstic

d’aquelles anomalies críptiques que es troben en forma equilibrada, la

FISH acostuma a ser la tècnica d’elecció; mentre que per a les

desequilibrades pot utilitzar-se CMA, MLPA o FISH.

2.1.2.2.1. Síndrome de la deleció cromosòmica 22q11.2

La Síndrome de la deleció cromosòmica 22q11.2 és la síndrome

microdelecional més freqüent a la població, amb una incidència del 0,17-

0,25‰ en nounats. S’associa a malformacions cardíaques congènites

(principalment defectes conotruncals), hipocalcèmia, anomalies oropalatals,

absència de timus, deficiències immunològiques, dismòrfia facial, dèficit

intel·lectual i/o desordres psiquiàtrics [Bretelle et al., 2010]. És important

destacar, però, que l’expressió clínica d’aquesta síndrome és molt variable,

de manera que alguns individus presenten la totalitat de la simptomatologia

mentre que d’altres són pràcticament asimptomàtics. El 90% dels pacients

presenten una deleció de 3Mb en hemizigosi de la regió cromosòmica

22q11.2; i en la majoria de casos la microdeleció s’origina de novo

[Edelmann et al., 1999].

En diagnòstic prenatal, el signe d’alarma més important per a la

detecció de la Síndrome de la deleció cromosòmica 22q11.2 és la

Concretament, s’ha descrit que el 5,4% dels fetus amb cardiopatia i cariotip

normal presenten aquesta síndrome microdelecional [Bretelle et al., 2010].