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APPENDIX I: SUMMARY IN SPANISH

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

El SAF es una enfermedad autoinmune caracterizada por trombosis tanto venosa como arterial, la cual puede afectar a cualquier órgano y cualquier tamaño de vaso (pequeño, mediano o grande); así que, el abanico de características clínicas es extremadamente amplio. En 1999, en una reunión de expertos celebrada en Sapporo, Japón, se establecieron los primeros criterios de clasificación para el SAF que incluyen tanto criterios clínicos caracterizados por trombosis venosas y/o arteriales y morbilidad en el embarazo, acompañados de criterios de laboratorio caracterizados por la presencia de aCL y/o AL (9). Recientemente en Sydney, Australia se hicieron unas modificaciones a los criterios de Sapporo, fundamentalmente en el apartado de criterios de laboratorio (10).

El SAF se puede presentar asociado a otras enfermedades autoinmunes, principalmente el LES. Cuando el SAF no se asocia a ninguna otra patología, se le conoce como SAF “primario” (16). Cervera y cols (20) describieron una de las series más amplias publicadas hasta la fecha, donde se estudiaron las características clínicas e inmunológicas de una serie de 1000 pacientes europeos con el SAF (Euro-Phospholipid Project Group). De estos pacientes, el 53% presentaban un SAF primario, el 36% presentaban un SAF asociado a LES, el 5% asociado a una forma incompleta de lupus (“lupus-like disease”), un 2% asociado a artritis reumatoide, y cerca de un 1% asociado a esclerosis sistémica, dermatomiositis y a vasculitis sistémicas (20).

Síndrome antifosfolipídico Las principales manifestaciones clínicas al inicio del SAF fueron la trombosis venosa

profunda (TVP) en 31% de los pacientes, la trombocitopenia en un 22%, el livedo reticularis

en un 20%, el ictus en un 13%, la tromboflebitis superficial en un 9%, el tromboembolismo pulmonar (TEP) en un 9%, las pérdidas fetales en un 8%, los accidentes isquémicos transitorios (AIT) en un 7%, la anemia hemolítica en un 6% , las úlceras cutáneas en un 4% y la epilepsia en un 4% de los pacientes. Otras manifestaciones menos frecuentes fueron el infarto agudo de miocardio (IAM), la amaurosis fugax y la gangrena digital entre otros.

Durante el seguimiento, dichos pacientes desarrollaron una serie de manifestaciones clínicas propias del SAF. Las manifestaciones más frecuentes fueron la TVP en un 39%, las artralgias en un 38%, la trombocitopenia en un 30%, el livedo reticularis en un 24%, la migraña en un 20%, el ictus en un 20%, el TEP en un 14%, el engrosamiento o la disfunción valvular cardiaca en un 12%, los AIT en un 11% y las úlceras cutáneas en un 5%. Dentro de las manifestaciones obstétricas destacaron las pérdidas fetales tempranas (<10 semanas) en un 35% de las pacientes, las pérdidas fetales tardías (>10 semanas) en un 17%, la prematuridad en un 10%, la preeclampsia en un 9% y la eclampsia en un 4%.

Con respecto a las características inmunológicas, los aCL fueron detectados en el 88% de los pacientes, un 43% fueron positivos solo para IgG, un 12% solo para IgM y en un 32% fueron positivos para ambos; el AL fue positivo en un 53% de los pacientes, (en un 12% sólo y en un 41% acompañado de los aCL). Los anticuerpos antinucleares (ANAs) fueron positivos en un 60% de los pacientes, los anticuerpos anti-dsDNA en un 29%, los anticuerpos anti-Ro en un 14%, los anti-La en un 6%, los anti RNP en un 6%, el factor reumatoide en un 8% y las crioglobulinas en un 4%. Cabe recordar que un 36% de los pacientes tenían un SAF asociado a LES (20). A continuación se describen las principales afecciones del SAF por órganos.

- Sistema nervioso central

Las manifestaciones clínicas del SAF asociadas con el sistema nervioso central (SNC) incluyen los episodios trombóticos arteriales, fenómenos psiquiátricos y una variedad de

Síndrome antifosfolipídico fenómenos no trombóticos (126). El ictus es la manifestación más frecuente del SNC en los

pacientes con SAF. Se han encontrado AAF hasta en un 7% de pacientes no seleccionados con ictus. Incluso se describe que uno de cada 5 ictus en personas jóvenes (<45 años) está asociado al SAF (142). Los eventos isquémicos cerebrales pueden aparecer en cualquier territorio vascular y la edad media de aparición de la isquemia cerebral asociada a AAF es varias décadas menor que la que de la población típica con isquemia cerebral. Una revisión sistemática reciente, mostró que el AL es un factor de riesgo por sí solo para el desarrollo de trombosis cerebrales (arteriales y venosas), tanto para el primer evento como para las recurrencias (142). Una forma menos frecuente de enfermedad trombótica cerebral asociada al SAF es la trombosis del seno venoso sagital. El síndrome de Sneddon se caracteriza por la presencia de isquemia cerebral (ictus o AIT) acompañado de livedo reticularis difuso. Esta patología se caracteriza por una arteriopatía oclusiva no inflamatoria y afecta principalmente mujeres entre la cuarta y quinta décadas. Algunos autores han incluido al síndrome de Sneddon como una manifestación del SNC del SAF.

El SAF también se ha relacionado con el deterioro cognitivo, desde trastornos de memoria y concentración incipientes hasta la demencia. Recientemente, describimos una serie de 30 pacientes (21 mujeres y 9 hombres) con demencia asociada al SAF (63). La edad media en esta serie de pacientes fue de 49 años (rango 16 a 79 años). Diez pacientes tenían síndrome de Sneddon y 2 pacientes tenían lesiones cerebrales compatibles con enfermedad de Binswanger. Sólo un 37% de los pacientes tenían historia de ictus previos. El 63% de los pacientes tenían infartos corticales, el 30% infartos subcorticales y el 23% infartos en ganglios basales. A pesar de que un 63% de los pacientes tenían diagnostico de SAF antes del diagnóstico de la demencia, sólo un 37% de los pacientes recibían tratamiento anticoagulante. El tiempo medio entre el diagnóstico del SAF y el posterior desarrollo de la demencia fue de 3.5 años.

Síndrome antifosfolipídico - Piel

Se ha comunicado una amplia variedad de manifestaciones cutáneas en pacientes con SAF, incluyendo el livedo reticularis, las úlceras cutáneas, la gangrena digital, la vasculitis necrotizante, los nódulos cutáneos, las máculas eritematosas, las hemorragias subungueales en astilla y la vasculitis livedoide. El livedo reticularis se caracteriza por un patrón reticular violáceo moteado con diferente localización, extensión, infiltración y regularidad del patrón reticular (20).

- Corazón

El SAF presenta diversas manifestaciones cardíacas. Las más importantes son la enfermedad valvular, la enfermedad arterial coronaria y menos frecuentes la miocardiopatía y los trombos intracardiácos. La enfermedad valvular aparece en alrededor del 48% de los pacientes con LES y con SAF primario (58). Se ha descrito una correlación positiva entre los niveles de AAF y la presencia de daño valvular. La mayoría de los casos son clínicamente asintomáticos y se detectan sólo por auscultación o por ecocardiografía. Alrededor del 5% de los pacientes progresan a una insuficiencia cardiaca y necesitan reemplazo valvular. Se pueden distinguir dos patrones ecocardiográficos morfológicos: masas valvulares (vegetaciones) y engrosamiento valvular (58). La anormalidad funcional predominante es la insuficiencia, mientras que la estenosis es rara.

La prevalencia de aCL en pacientes con IAM se sitúa entre un 5 y un 15%. El cribado rutinario para AAF en pacientes con IAM, es especialmente útil en pacientes menores de 45 años con antecedentes de trombosis venosas o arteriales (59). Adicionalmente, se ha encontrado una alta prevalencia de aCL en pacientes que son sometidos a cirugía de by-pass coronario y desarrollan oclusión tardía del injerto.

- Riñón

La afectación renal es una de las características del SAF, pudiendo afectar cualquiera de las estructuras vasculares renales las cuales conducen al desarrollo de hipertensión (HTA),

Síndrome antifosfolipídico proteinuria, hematuria, síndrome nefrótico e insuficiencia renal. Inicialmente subestimado, es

actualmente objeto de numerosos estudios. Los diferentes tipos de afectación renal en pacientes con SAF incluyen los siguientes: trombosis de capilares glomerulares, microangiopatía trombótica, necrosis cortical, nefropatía mesangial, trombosis o estenosis de la arteria renal y trombosis de la vena renal (64). La HTA es la manifestación clínica más frecuente, presente hasta en el 70% de los pacientes con SAF. Los mecanismos patogénicos que conducen a la HTA incluyen la trombosis del tronco de la arteria renal y las lesiones vasculares intrarenales. Algunos estudios han reportado una mayor pérdida del injerto en pacientes con LES sometidos a trasplante renal, como resultado de la trombosis post- trasplante.

-Pulmón

Las manifestaciones pulmonares del SAF incluyen el TEP y el infarto pulmonar, la hipertensión pulmonar tromboembólica, el síndrome de distrés respiratorio del adulto, la hemorragia alveolar y la trombosis microvascular. El embolismo pulmonar aparece en alrededor del 30% de los pacientes con SAF y aquellos casos de embolismo recurrente puede conducir a la hipertensión pulmonar tromboembólica (68). La prevalencia de la hipertensión pulmonar es alrededor del 3 al 5% en el SAF primario y del 2% en el SAF asociado al LES (20).

- Manifestaciones hematológicas

La manifestación hematológica más frecuente del SAF es la trombocitopenia. Aparece en el 25% de los pacientes y ocasionalmente es grave, oscilando el recuento de plaquetas entre 50 a 100 x 109 y el sangrado no es un problema frecuente. El papel exacto de los AAF en la trombocitopenia aún no está claro. Datos recientes sugieren la participación de anticuerpos dirigidos contra glucoproteínas específicas de membrana plaquetaria IIb/IIIa y Ib/IX. La anemia hemolítica puede estar presente en algunos pacientes con SAF y en ocasiones se asocia con la presencia de trombocitopenia, el denominado “síndrome de Evans” (20). Se ha

Síndrome antifosfolipídico encontrado asociación entre la presencia de aCL de isotipo IgM con la anemia hemolítica

autoinmune (20). Otras manifestaciones hematológicas más inusuales son la anemia hemolítica microangiopática (133), la coagulación intravascular diseminada (112) y la aplasia medular, fundamentalmente en la variante catastrófica del SAF.

- Manifestaciones obstétricas

El SAF se asocia a morbilidad y pérdidas tempranas y tardías durante el embarazo. Las pérdidas del embarazo pueden ser en forma de abortos, de muerte intrauterina, de muerte intraparto o de muerte neonatal. Con respecto a las pérdidas fetales, estas pueden ocurrir en cualquier momento durante el embarazo pero alrededor del 50% de los casos se presentan en el segundo y tercer trimestre de la gestación (131). Este es un dato que diferencia los abortos de este síndrome de los de la población general, que suelen ocurrir durante el primer trimestre del embarazo y suelen estar relacionados con causas no inmunológicas (alteraciones morfológicas o cromosómicas). La tasa de abortos en el SAF está aún por determinar aunque se llevan a cabo estudios epidemiológicos y la determinación de los AAF es ya prácticamente una prueba de rutina en mujeres con abortos recurrentes. En mujeres con historia de gestaciones normales, sólo un 2% tienen AL o aCL a cualquier título y menos de un 0,2% tienen títulos altos de estos anticuerpos. De aquí que la determinación de estos anticuerpos en mujeres embarazadas sin antecedentes obstétricos patológicos sea de poco valor. La historia de los embarazos previos es importante para determinar la validez de una prueba positiva para AAF. Se estima que si una paciente con LES tiene AL o al menos títulos medios del isotipo IgG de los aCL, el riesgo de aborto espontáneo en el primer embarazo es del 30%, y si tiene una historia de al menos 2 pérdidas fetales previas, el riesgo aumenta hasta el 70% en el siguiente embarazo.

Los mecanismos patogénicos que causan los abortos no se conocen completamente. Una trombosis progresiva de la microcirculación de la placenta condicionaría una insuficiencia placentaria, retardo en el crecimiento fetal y, finalmente, pérdida fetal (13). Esta podría ser una posible explicación, pero no en todas las placentas examinadas se han encontrado áreas de

Síndrome antifosfolipídico infartos por lo que deben de existir además otros mecanismos. El feto abortado es

generalmente normal exceptuando el retraso en el crecimiento. Parece, por tanto, que las alteraciones en la placenta son las responsables de las muertes intrauterinas. Las mujeres con AAF pueden presentar otras complicaciones como preeclampsia, insuficiencia utero- placentaria, partos prematuros y síndrome de HELLP (hemólisis, enzimas hepáticas elevadas y recuento de plaquetas bajo) (13).

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