B. Criterios de exclusión
IV. Resultados
1. Análisis descriptivo de la población de estudio
1.2. Características del tumor
Tipo histológico
El total de casos de carcinoma mamario infiltrante incluidos en el estudio pudo
80 ser catalogado en tres variedades histológicas (Tabla 2): ductal, variedad más frecuente (n= 598; 87,4%), seguida de la lobulillar (n= 54; 7,9%) y de la mixta (n= 30; 4,4%).
No se pudo disponer de esta información en dos de los casos incluidos.
Tabla 2. Tipo histológico
Variable n %
Ductal infiltrante 598 87,4 Lobulillar infiltrante 54 7,9
Mixto 30 4,4
Desconocido 2 0,3
Total 684 100
Localización tumoral
En la población de estudio se observa un leve predominio de la lateralidad izquierda en la localización tumoral, con 347 casos (50,7%), frente a la localización en la mama derecha, con 321 casos (46,9%). En 16 casos (2,3%) no se pudo obtener esta información.
Tabla 3. Lateralidad
Variable N %
Mama derecha 321 46,9
Mama izquierda 347 50,7
Desconocido 16 2,3
Total 684 100
Respecto a la localización intramamaria del tumor, según cuadrantes, destaca la ubicación en cuadrante superior externo (CSE, n= 221, 42,2%), que indirectamente también se ve reflejada en los tumores que asientan en cuadrantes superiores (UCCSup, n= 47, 9%) y externos (UCCExt, n= 50, 9,5%), tal como se esquematiza en el siguiente diagrama. Las zonas de superposición de más de un cuadrante recogen la localización de aquellos tumores que bien por ubicación o por extensión no pueden adherirse a un cuadrante único.
81 En el 8,6% de los casos (n=59), los tumores eran multifocales y/o multicéntricos, es decir, que presentaban más de un foco tumoral en el mismo o diferente cuadrante.
UCCSup: 47 (9%)
UCCExt:
50 (9,5%)
CSE: 221 (42,2%) CSI: 27 (5,2%)
UCCInt:
18 (3,4%)
CENTRAL: 91 (17,4%)
CIE: 29 (5,5%) CII: 22 (4,2%)
UCCInf: 19 (3,6%)
Figura 6. Localización tumoral por cuadrantes. CSE: cuadrante superior externo. CSI: cuadrante superior interno.
CII: cuadrante inferior interno. CIE: cuadrante inferior externo. UCCSup: unión de cuadrantes superiores. UCCInt:
unión de cuadrantes internos. UCCInf: unión de cuadrantes inferiores. UCCExt: unión de cuadrantes externos.
Grado de diferenciación tumoral
El grado histológico, uno de los factores pronósticos clásicos que hace referencia al grado de diferenciación celular, fue recogido en 557 casos (81,4%) de tumores ductales, entre los cuales el grado 2 resultó ser el más frecuente, con 392 casos (57,3%), seguido del grado 3, con 143 casos (20,9%) y del grado histológico 1, con 22 casos (3,2%). Para el análisis multivariante los tumores con grado histológico 1 y 2 se consideraron dentro de un mismo grupo.
El grado de diferenciación no se recogió para los tumores con componente lobulillar, ni para los 43 casos de tumores ductales para los que también se desconocía el grado histológico.
Tabla 4. Grado histológico
Variable N %
Grado 1 22 3,2
Grado 2 392 57,3
Grado 3 143 20,9
Componente lobulillar 84 12,3
Desconocido 43 6,3
Total 684 100
82
Invasión vascular y/o linfática del lecho tumoral
Otra de las variables recogidas en la revisión de las historias clínicas fue la presencia de invasión vascular y/o linfática del lecho tumoral, que se detectó en el 12,7% de las pacientes (n= 87) en el momento del diagnóstico.
p53, bcl2, E-Cadherina y Catepsina D
También se recabó información de las historias clínicas referente a la presencia de mutaciones de la proteína supresora tumoral p53, que conlleva un bloqueo de su función y por tanto, una mayor facilidad en el desarrollo tumoral. De la misma manera se recogió información referente a la proteína bcl2, cuya sobreexpresión se correlaciona con bajo índice de proliferación y receptores esteroideos positivos, e información relativa a la expresión de la glucoproteína de superficie E-cadherina. Los datos se reflejan en las tablas siguientes.
Tabla 5. Presencia de mutaciones de la proteína p53
Variable n %
Negativo 337 49,3
Leve positivo 60 8,8
Moderado positivo 44 6,4
Intenso positivo 30 4,4
Desconocido 213 31,1
Total 684 100
En el análisis estadístico de los datos referentes a la proteína supresora tumoral p53, los casos se agruparon en sólo dos categorías: negativo (49,3%, n= 337) y levemente positivo (8,8%, n= 60) en un grupo, y los de expresión moderada (6,4%, n=
44) y positividad intensa (4,4%, n= 30) en otro.
Entre los casos incluidos en este estudio de Tesis Doctoral, la expresión de bcl2 fue positiva en el 25,7% y negativa en el 10,7%. En cuanto a la expresión de la glucoproteína E-cadherina, la mayoría de los carcinomas incluidos para los que se disponía de esta información, eran de intensa positividad (11,3%). Para las comparaciones entre grupos, también se categorizaron los carcinomas en solo dos
83 grupos: aquellos con expresión de E-cadherina negativa o levemente positiva y los de positividad moderada o intensa.
Tabla 6. Expresión de la proteína bcl2
Variable n %
Negativo 73 10,7
Positivo 176 25,7
Desconocido 435 63,6
Total 684 100
Tabla 7. E-Cadherina
Variable n %
Negativo 13 1,9
Leve positivo 8 1,2
Moderado positivo 19 2,8
Intenso positivo 77 11,3
Desconocido 567 82,9
Total 684 100
Respecto a la proteína catepsina D, enzima que interviene en la proliferación y diseminación de los tumores mamarios, tan sólo se obtuvo información en 13 de las historias clínicas revisadas, entre las que se encontraron 2 casos negativos para esta proteína y 11 positivos.
Expresión de receptores esteroideos de estrógenos y de progesterona
Otra de las variables recogidas en la revisión de las historias clínicas fue la expresión por el tumor mamario de receptores hormonales esteroideos, tanto de estrógenos (RE) como de progesterona (RP). Para estos receptores se establecen 4 categorías en función del grado de positividad de la expresión investigada: negativo, levemente positivo (+), moderadamente positivo (++) e intensamente positivo (+++).
Como se ha indicado anteriormente, también en este caso una vez descritas las cuatro categorías encontradas, para el análisis estadístico posterior se han considerado, en ambos casos, sólo dos grupos, resultado de incluir en una misma categoría los tumores
84 receptor esteroideo (RE o RP) negativo y levemente positivo, y las categorías moderada e intensamente positiva, en otro. Tanto para la expresión de RE como para la de RP, se pudo obtener la información para el 100% de los carcinomas incluidos, distribuidos según se indica en las tablas siguientes.
Tabla 8. Receptores de estrógenos (RE)
Variable n %
Negativo 163 23,8
Leve positivo 64 9,4
Moderado positivo 188 27,5
Intenso positivo 269 39,3
Total 684 100
Tabla 9. Receptores de progesterona (RP)
Variable n %
Negativo 200 29,2
Leve positivo 141 20,6
Moderado positivo 207 30,3
Intenso positivo 136 19,9
Total 684 100
Expresión del receptor de crecimiento epidérmico Her2 o c-ErbB2
Otra de las variables recabadas en la revisión de las historias clínicas de las pacientes, en este trabajo de Tesis doctoral fue la clasificación de los tumores en función de la expresión del receptor Her2. Al igual que para RE y RP, se establecen 4 categorías en función del grado de positividad de la expresión investigada: negativo, levemente positivo (+), moderadamente positivo (++) e intensamente positivo (+++).
Para el análisis estadístico posterior se han considerado sólo dos categorías: tumores receptor Her2 negativo o levemente positivo, y tumores receptor Her2 moderado o intensamente positivo. Los casos se distribuyen según se indica en la tabla siguiente:
85
Tabla 10. Receptor Her2
Variable n %
Negativo 162 23,7
Leve positivo 114 16,7
Moderado positivo 169 24,7
Intenso positivo 124 18,1
Desconocido 115 16,8
Total 684 100
Subtipos moleculares
De acuerdo a la hipótesis de trabajo planteada, y en base a la información obtenida referente a la expresión de receptor de estrógenos y progesterona y del receptor Her2, los tumores se clasifican en diferentes tipos y subtipos moleculares:
Luminal: la expresión de receptores esteroideos de estrógenos (RE) y/o de progesterona (RP) es positivo, al menos moderadamente. En función del grado de positividad del receptor Her2 se determina el subtipo:
- Luminal A: si la expresión de Her2 es negativa o levemente positiva.
- Luminal B: si la expresión de Her2 es al menos moderadamente positiva.
No luminal: la expresión de receptores esteroideos de estrógenos (RE) y/o de progesterona (RP) es negativa o levemente positiva en ambos casos. En función del grado de positividad del Her2 se determina el subtipo:
- Her2 enriquecido (subtipo que sobreexpresa Her2): si Her2 al menos se expresa con una intensidad moderada.
- Basal: si Her2 tiene una expresión negativa o levemente positiva.
En nuestra serie de pacientes, el mayor porcentaje de casos corresponde al tipo luminal, con 511 tumores (74,7%), frente al tipo no luminal con 173 casos de (25,3%).
Dentro de los luminales el subtipo más frecuente fue el luminal B con 237 casos (46,4%), y dentro de los no luminales, el subtipo basal con 65 casos (37,6%), tal como refleja la siguiente tabla. Cabe destacar que para un grupo de pacientes no pudo
86 obtenerse la información relativa al receptor Her2 y por tanto no pueden adscribirse a ningún subtipo molecular concreto. A estos casos se les ha denominado subtipo desconocido, dentro del tipo luminal o no luminal que corresponda en base a la expresión de receptores esteroideos.
Tabla 11. Subtipo molecular
Subtipo n % relativo % total
Luminal A 205 40,1 30
B 237 46,4 34,6
Desconocido 69 13,5 10,1
Total 511 100 74,7
No luminal Her2+ 62 35,8 9,1
Basal 65 37,6 9,5
Desconocido 46 26,6 6,7
Total 173 100 25,3
Total 684 100
Expresión del factor de replicación tumoral Ki67
La actividad proliferativa, estimada mediante el factor de replicación tumoral Ki67, es un parámetro que hace referencia al nivel de agresividad de un tumor. En nuestra población de estudio fue informado como levemente positivo en el 63,6% (n=
435), y altamente positivo en el 23,5% de los tumores incluidos (n= 161). En 88 casos no se pudo obtener esta información.
Tabla 12. Ki67
Variable n %
Baja expresión (<25%) 409 63,6
Alta expresión (>25%) 161 23,5
Desconocido 88 12,9
Total 684 100