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Preparación de amidas primarias

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CAPÍTULO I: Reacciones catalizadas por sales de cobre

5. Síntesis de amidas primarias. Transposición de Beckmann

5.1. Preparación de amidas primarias

Para continuar con el proyecto en curso sobre el uso de metales simples y de bajo coste en procesos de transferencia de hidrógeno, se pensó que algunos de estos catalizadores podrían servir como catalizadores no solo de la transposición de Beckmann, a partir de aldehídos, sino a partir de alcoholes, a través de un proceso tándem con una transferencia de hidrógeno seguida por la transposición

87 C. L. Allen, R. Lawerence, L. Emmett, J. M. J. Williams, Adv. Synth. Catal., 2011, 353, 3262-3268.

Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre 79

de Beckmann. O incluso, proporcionar una nueva vía para la síntesis de amidas secundarias, a través de un proceso combinado de transposición de Beckmann y autotransferencia de hidrógeno.

Para ello, se empezó estudiando el reordenamiento del compuesto 24a con diferentes catalizadores metálicos (Tabla 17).

Tabla 17 Optimización del catalizador para el reordenamiento Beckmann

Ent. Cat. (mol%) Rto (%)

1 Al(iOPr)3 0

2 Co(OAc)2 76

3 Cu(OAc)2 99 (53)a

4 RuCl2(DMSO)4 80

5 Rh(OAc)2 96 (32)a

6 Pd(OAc)2 96 (66)a

7 IrCl3 68

a Rendimiento con un 0.1 mol% de catalizador

La reacción en dioxano a 110 ºC en presencia de un ácido de Lewis típico, como el triisopropóxido de aluminio, no condujo a la formación de benzamida, recuperándose la oxima inicial. Sin embargo, al utilizar una sal de un metal de transición, como el acetato de cobalto, sí se produjo el reordenamiento esperado con un rendimiento razonable. Mejores resultados se obtuvieron al

Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre 80

utilizar acetato de cobre(II) como catalizador, ya que el rendimiento fue prácticamente cuantitativo, y la reducción de la cantidad de catalizador hasta un 0.1 mol% condujo a un rendimiento moderado (Tabla 17, entrada 3). Resultados similares se obtuvieron al utilizar los acetatos de rodio o paladio (Tabla 17, entradas 5 y 6).

Una vez demostrada la actividad catalítica de estas sales de metales de transición, se pasó a estudiar la transformación directa a partir de benzaldehído (Tabla 18).

Tabla 18 Optimización del catalizador para la transposición de Beckmann directa

Ent. Cat. Rto (%)

1 Co(OAc)2 31

2 Cu(OAc)2 99 (91)a

3 ZnCl2 41

4 RuCl2(DMSO)4 96

5 Rh(OAc)2 74

6 Pd(OAc)2 0

7 InCl3 86

8 IrCl3 0

a 1 Día de reacción.

Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre 81

De esta forma se evita la síntesis previa de la benzaldoxima, haciendo el proceso global más respetuoso con el medio ambiente. Se eligió como condiciones modelo una mezcla equimolecular de benzaldehído e hidroxilamina en agua a 110 ºC.

La tendencia en el rendimiento fue muy similar a la observada en la Tabla 17, con el acetato de cobre(II) dando los mejores rendimientos, incluso a tiempos de reacción menores (Tabla 18, entrada 2). Sin embargo, se encontró que el acetato de paladio no conducía a la formación de la amida bajo estas nuevas condiciones (Tabla 18, entrada 6).86

De acuerdo con estos resultados, se estableció que el acetato de cobre era el mejor catalizador para el proceso tándem de condensación y transposición de Beckmann, y se prosiguió optimizando el resto de condiciones (Tabla 19).

Tabla 19 Optimización fuente de hidroxilamina

Ent. 26 (mol%) Rto 25a (%)

1 NH2OH (100) 77

2 NH2OH (200) 24

3 NH2OH·HCl (100) 0a

4 NH2OH·HCl (100) b 0a

a Se obtuvo la benzaldoxima 25a (15%)

b Reacción llevada a cabo con KOH (100 mol%)

Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre 82

Cuando la reacción fue llevada a cabo con un exceso de hidroxilamina (Tabla 19, entrada 2), sorprendentemente, el rendimiento fue mucho menor que al emplear cantidades equimoleculares (Tabla 19, entrada 1). Se probó a cambiar la fuente de hidroxilamina por el clorhidrato de hidroxilamonio (Tabla 19, entradas 3 y 4), pero esto sólo condujo a la formación de la aldoxima con un 15%

de rendimiento, incluso al emplear un equivalente de hidróxido de potasio para neutralizar el ácido y liberar la hidroxilamina.

Posteriormente, la reacción se llevó a cabo con diferentes disolventes y a distintas temperaturas (Tabla 20). La reacción empleando tolueno condujo a un rendimiento moderado, mientras que en agua, o sin disolvente, pudo obtenerse la amida esperada con rendimientos casi cuantitativos (Tabla 20, entradas 1-4).

Tabla 20 Optimización las condiciones de reacción

Ent. Disolvente T (ºC) Rto 25a (%)

1 Dioxano 110 77

2 PhMe 110 38

3 H2O 110 99

4 - 100 90

5 H2O 75 64a

6 H2O 110 91a

7 H2O 130 81a

a 1 Día de reacción.

Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre 83

Respecto al efecto de la temperatura en el rendimiento se encontró que la temperatura óptima era 110 ºC, obteniéndose rendimientos menores tanto a temperaturas inferiores como superiores.

La cantidad de catalizador empleada no tenía un efecto importante en el rendimiento de la reacción, pudiendo reducirse hasta un 2 mol% con excelentes resultados (Tabla 21). Finalmente, se llevó a cabo el proceso bajo las mejores condiciones de reacción encontradas en ausencia de catalizador (Tabla 21, entrada 5), en ese caso no se detectó la formación de la amida 25a, obteniéndose únicamente la benzaldoxima (24a) con buen rendimiento.

Tabla 21 Optimización cantidad catalizador

Ent. Cu(OAc)2 (mol%) Rto 25a (%)

1 10 99

2 5 99

3 2 99

4 1 84

5 0 0a

a Se obtuvo la benzaldoxima (24a) (86%)

Una vez optimizadas las condiciones, se pasó a aplicar este protocolo de reacción a diferentes sustratos con el fin de estudiar el alcance de la aplicabilidad de la reacción (Tabla 22).

Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre 84

Tabla 22 Síntesis de diferentes amidas primarias

Ent. R Prod. Rto (%)

1 Ph 25a 99

2 2-ClC6H4 25b 93

3 3-ClC6H4 25c 97

4 4-ClC6H4 25d 98

5 4-CNC6H4 25e 69

6 4-NO2C6H4 25f 75

7 2-MeOC6H4 25g 61

8 4-MeOC6H4 25h 78

9 3,4-(OCH2O)C6H3 25i 93

10 2-Naftil 25j 72

11 2-Furil 25k 67

12 2-Tienil 25l 99

13 PhCH=CH 25m 74

14 CH3(CH2)8 25n 61

15 PhCH(CH3) 25o 99

Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre 85

La reacción dio excelentes resultados al utilizar aldehídos aromáticos, independientemente de la presencia de grupos electrón donores o grupos electrón aceptores. Incluso, la posición relativa de estos sustituyentes no tuvo ninguna influencia sobre los resultados (Tabla 22, entradas 1-9).

La reacción también alcanzó buenos resultados para el 2-naftalenocarbaldehído y otros derivados heteroaromáticos (Tabla 22, entradas 10-12). La metodología pudo aplicarse tanto a aldehídos α,β-insaturados, tales como cinamaldehído, como a aldehídos alifáticos con resultados similares (Tabla 22, entradas 13-15). Una idea del posible interés que pueden generar estas amidas es que el producto 25l ha sido aceptado para su posterior estudio in-vitro en el programa Open Innovation Drug Discovery de Lilly.

Para estudiar la reciclabilidad del catalizador se llevó a cabo la reacción de conversión de benzaldehído (19a) en benzamida (25a) en las condiciones extracción con eter de la misma forma, obteniéndose la 4-clorobenzamida (25d) con el rendimiento esperado y sin trazas de benzamida. Esto indica que el catalizador puede ser reutilizado y que el protocolo no contamina el medio de reacción, por lo que puede ser reutilizado sin ningún tratamiento previo. La realización de esta secuencia de ciclos alternativos pudo ser repetida hasta diez veces sin pérdida de actividad tal y como queda representado en el Gráfico 1.

Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre 86

Gráfico 1

Por último, se probó la transformación realmente deseada de alcoholes en amidas a través de un reordenamiento de Beckmann combinado con una transferencia de hidrógeno (Esquema 21). Se probaron numerosas condiciones de

Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre 87

reacción, pero los resultados no fueron satisfactorios en ningún caso. Tan sólo se logró detectar la formación de amida de forma ocasional, al emplear una mezcla de alcohol bencílico, un equivalente de carbonato potásico y un equivalente y medio de estireno, como sumidero de hidrógeno, en dioxano a 110 ºC y con la adición de hidroxilamina después de dos días desde el comienzo de la reacción.

Sin embargo, el rendimiento fue únicamente del 10% al cabo de cinco días de reacción y, además, este resultado no fue reproducible al variar ligeramente las condiciones para su optimización.

Esquema 21

CAPÍTULO II

Reacciones catalizadas por sales de

paladio

Capítulo II. Reacciones catalizadas por sales de paladio 91

1. Paladio como catalizador del proceso de N-alquilación

Un metal clásico en numerosos procesos catalíticos en Síntesis Orgánica es el paladio. Y al igual que en el caso del cobre, cuando se comenzó este estudio no existían ejemplos de sistemas homogéneos que catalizasen el proceso de alquilación de aminas por autotransferencia de hidrógeno.

Sin embargo, ciertos catalizadores heterogéneos sí habían sido utilizados. Así, por ejemplo, en 1931, el negro de paladio fue utilizado, por primera vez, en la auto-alquilación de bencilamina alcanzando buenos rendimientos (96 %), siendo la propia bencilamina la fuente de nucleófilo y electrófilo al mismo tiempo. Sin embargo, al emplear alcoholes como electrófilos los rendimientos fueron algo menores.88 Cuarenta años después, al modificar las condiciones de reacción, el mismo catalizador se mostró más eficaz siendo capaz de alquilar diferentes aminas con alcohol bencílico.89

Otros catalizadores, como paladio soportado en óxido de magnesio90 o de hierro,91 también han sido utilizados en este proceso ofreciendo buenos rendimientos, pero siendo en todos los casos las temperaturas empleadas superiores a 160 ºC.

2. N-alquilación de aminas

A parte de los ejemplos anteriormente citados, no hay estudios sobre las posibilidades de catálisis de otras sales de paladio más sencillas y baratas, para la reacción de aminas con alcoholes, por lo que, se procedió a estudiar el paladio en

88 K. Kindler Liebigs Ann. Chem., 1931, 485, 113-126.

89 S. Murahashi, T. Shimamura, I.; Moritani J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1974, 22, 931-932.

90 A. Corma, T. Ródenas, M. Sabater, J. Chem. Eur. J., 2010, 16, 254-260.

91 Y. Zhang, X. Qi, X. Cui, F. Shi, Y. Deng. Tetrahedron Lett., 2011, 52, 1334-1338.

Capítulo II. Reacciones catalizadas por sales de paladio 92

fase homogénea como metal catalizador del proceso de autotransferencia de hidrógeno.

Inicialmente, para la optimización de las condiciones se utilizó la reacción entre la anilina (1a) y dos equivalentes de alcohol bencílico (2a) catalizada por un 10 mol% de diferentes sales de paladio, en presencia de un equivalente de base, en dioxano a 130 ºC.

La reacción usando acetato de paladio dio un resultado excelente, en comparación con su sal de cloruro, permitiendo reducir la cantidad de

Tabla 23 Optimización del catalizador.

Ent. Catalizador (mol%) Rto (%)

1 PdCl2 (10) 61a

2 Pd(OAc)2 (10) >99

3 Pd(OAc)2 (1) 94

4 28a (10)b 60

5 28b (10)b 20

a 2 Días de reacción.

b

Capítulo II. Reacciones catalizadas por sales de paladio 93

catalizador hasta tan sólo un 1 mol% (Tabla 23, entradas 1-3). Otras fuentes de paladio, tales como los catalizadores Alonso-Nájera,92 ofrecieron peores resultados (Tabla 23, entradas 4 y 5).

A continuación, se analizó la posible influencia del disolvente (Tabla 24), obteniéndose los mejores resultados al emplear tolueno y dioxano.

El siguiente aspecto estudiado fue la naturaleza de la base (Tabla 25). La reacción, en dioxano, dio malos resultados en ausencia de base o utilizando una base débil, dando el hidróxido de cesio el mejor rendimiento químico en tan sólo 18 h.

92 D. A. Alonso, C. Nájera, Chem. Soc. Rev., 2010, 39, 2891-2902.

Tabla 24 Optimización del disolvente

Ent. Disolvente Rto (%)

1 Dioxano 94

2 DMF 5

3 H2O 67

4 - 45

5 PhMe 88

Capítulo II. Reacciones catalizadas por sales de paladio 94

Tabla 25 Optimización de la base

Ent. Base (100 mol%) Disolvente Rto (%)

1 KOH Dioxano 94

2 tBuOK Dioxano 72

3 K2CO3 Dioxano <5

4 - Dioxano 21

5 CsOH Dioxano 94a

6 tBuOK PhMe 84

7 K2CO3 PhMe 85

8 CsOH PhMe 96a

9 CsOHb PhMe 58

a 18 Horas de reacción.

b 50 mol%.

Utilizando las anteriores bases en tolueno (Tabla 25, entradas 6-9), también se encontró que la base que ofrecía mejores rendimientos en menos tiempo era el hidróxido de cesio, siendo el rendimiento incluso un poco más alto que en el caso de utilizar dioxano (Tabla 25, entrada 5). El rendimiento fue menor cuando la reacción se llevó a cabo utilizando sólo medio equivalente de esta base (Tabla 25, entrada 9).

Después de estos resultados, se estudió el efecto de la temperatura (Tabla 26, entradas 1-3), a temperaturas más bajas, como se esperaba, se necesitó un

Capítulo II. Reacciones catalizadas por sales de paladio 95

tiempo de reacción más largo. Mientras que a 150 ºC, la reacción dio excelentes resultados en tan sólo 12 horas, lo que nos permitió reducir la cantidad de catalizador hasta 0,5 mol% sin ningún efecto sobre el rendimiento (Tabla 26, entrada 4). Una disminución mayor hizo caer sustancialmente el rendimiento del producto 3a.

Tabla 26 Optimización de la temperatura y cantidad de catalizador

Ent. Temperatura Pd(OAc)2 (mol%) Rto (%)

1 90 1 80a

2 150 1 98

3 170 1 98

4 150 0.5 98

5 150 0.1 63

a 24 Horas de reacción.

Una vez optimizadas las condiciones de reacción, nos enfrentamos al problema de la aplicabilidad de la reacción usando otras aminas aromáticas (Tabla 27), empezando por la alquilación de la anilina con diferentes alcoholes bencílicos y cambiando la naturaleza electrónica de los sustituyentes en el anillo.

La reacción usando diferentes alcoholes bencílicos para-sustituidos dio prácticamente los mismos buenos resultados, independientemente del carácter

Capítulo II. Reacciones catalizadas por sales de paladio 96

electrón donor o electrón atrayente de los sustituyentes (Tabla 27, entradas 2-5), incluso utilizando un derivado polisustituido (Tabla 27, entrada 3).

Tabla 27 Alquilación de aminas aromáticas

Ent. Ar R Prod. Rto (%)

1 Ph Ph 3a 98

2 Ph 4-MeOC6H5 3b 97

3 Ph 3,4-(OCH2O)C6H3 3c 75

4 Ph 4-ClC6H5 3d 70a

5 Ph 4-IC6H5 3a 82

6 Ph 2-furilo 3e 47

7 Ph Me(CH2)5 3f 67

8 Ph (CH2)5CH 3g 23

9 4-MeOC6H5 Ph 3h 95

10 2-MeOC6H5

a Ph 3i 46

11 3-ClC6H5 Ph 3j 63b

a Se obtuvo el compuesto 3a (21%).

b Se obtuvo el compuesto 3a (32%).

Capítulo II. Reacciones catalizadas por sales de paladio 97

Sin embargo, cabe señalar que en el caso del alcohol 4-clorobencilíco (Tabla 27, entrada 4), el proceso paralelo de deshalogenación, ya detectado en el Capítulo I, disminuyó el rendimiento del compuesto 3d, y en el caso de utilizar el alcohol 4-yodobencílico (Tabla 27, entrada 5) el único producto aislado fue la amina alquilada deshalogenada 3a. En el caso de utilizar un compuesto sensible a las condiciones extremas de pH como 2-furilmetanol (Tabla 27, entrada 6) como electrófilo, el rendimiento fue algo menor. Los rendimientos obtenidos con alcoholes alifáticos fueron inferiores a los encontrados para los alcoholes bencílicos (Tabla 27, entradas 7 y 8), con el alcohol con impedimento estérico, debido a la β-sustitución, dando el rendimiento más bajo.

A continuación, se estudiaron otras anilinas sustituidas. La reacción con aminas electrónicamente enriquecidas dio un rendimiento satisfactorio en el caso de la amina para-sustituida (Tabla 27, entrada 9), mientras que la amina más impedida estéricamente dio un resultado modesto (Tabla 27, entrada 10), mostrando una vez más la importancia del impedimento estérico de los reactivos para obtener buenos resultados.

En la reacción con 3-cloroanilina, electrónicamente empobrecida, la conversión fue del 95%, no obstante, el rendimiento fue únicamente del 63%

debido al problema con el proceso de deshalogenación ya mencionado (Tabla 27, entrada 11).

La reacción pudo llevarse a cabo utilizando aminas heteroaromáticas tales como 2-piridilamina, 4-piridilamina, 2-pirimidilamina y 2-benzotiazolamina (Tabla 28), siguiendo en todos los casos las tendencias anteriormente encontradas para anilina.

Capítulo II. Reacciones catalizadas por sales de paladio 98

Tabla 28 Alquilación de aminas heteroaromáticas

Ent. Ar R Prod. Rto (%)

1 2-piridilo Ph 3k 87

2 2-piridilo 4-MeOC6H5 3l 91

3 2-piridilo 4-MeC6H5 3m 95

4 2-piridilo 4-ClC6H5 3n 74ª

5 2-piridilo 2-MeOC6H5 3o 91

6 2-piridilo Me(CH2)5 3p 48

7 4-piridilo Ph 3q 97

8 4-piridilo 3,4-(OCH2O)C6H3 3r >99

9 2-pirimidilo Ph 3s 80

10 2-pirimidilo 3,4-(OCH2O)C6H3 3t 55

11 benzotiazol-2-ilo Ph 3u 96

12 benzotiazol-2-ilo 4-MeOC6H5 3v 95 13 benzotiazol-2-ilo 4-ClC6H5 3w 98 14 benzotiazol-2-ilo (CH2)5CH 3x 58

a Se obtuvo el compuesto 3a (19 %).

Capítulo II. Reacciones catalizadas por sales de paladio 99

Es interesante señalar que al llevar a cabo la alquilación clásica de la 2-benzotiazolamina con haluros de alquilo, la alquilación tiene lugar sobre el nitrógeno menos básico, el endocíclico, proporcionando como productos 2-iminobenzotiazoles 3-sustituidos. Sin embargo, al utilizar la estrategia de la autotransferencia de hidrógeno sólo fueron obtenidos los sistemas N-sustituidos-2-aminobenzotiazoles (3u-x).93

3. N-alquilación de otros derivados nitrogenados

Una vez que se demostró la actividad catalítica y la aplicabilidad del acetato de paladio(II) como catalizador en la alquilación de aminas, se examinó el problema de su utilización con otros sistemas nitrogenados menos nucleófilos, tales como amidas, empezando por las carboxamidas. La reacción entre benzamida y alcohol bencílico, generando la correspondiente amida secundaria 13a, dio un rendimiento bastante pobre bajo las condiciones optimizadas para las aminas, por tanto, se llevó a cabo otro pequeño proceso de optimización (Tabla 29).

93 F. Li, H. Shan, Q. Kang, L. Chen, Chem. Commun., 2011, 47, 5058-5060.

Capítulo II. Reacciones catalizadas por sales de paladio 100

Tabla 29 Optimización N-alquilación de carboxamidas

Ent. Eq. 2a T (ºC) Base (100 mol%) Disolvente Rto (%)

1 2 150 KOH PhMe 16

2 2 150 K2CO3 PhMe 82

3 2 130 K2CO3 PhMe 10

4 3 150 K2CO3 PhMe >99

5 3 150 K2CO3 H2O 5

6 3 150 K2CO3 Dioxano >99

7 3 150 K2CO3 - 15

8a 3 150 K2CO3 PhMe 30

a Racción llevada a cabo con un 0,1 mol% de Pd(OAc)2.

El cambio de la base por una más débil y menos nucleofílica, como el carbonato de potasio, produjo un aumento importante en el rendimiento de la reacción (Tabla 29, entrada 2). Mientras que la disminución de la temperatura tuvo un impacto negativo en el rendimiento químico (Tabla 29, entrada 3). El aumento de la cantidad de alcohol bencílico, hasta 3 equivalentes, condujo a elevar el rendimiento a un nivel casi cuantitativo (Tabla 29, entrada 4). El uso de otros disolventes, o la ausencia del mismo, disminuyó el rendimiento de la reacción, excepto para el caso de dioxano que ofrecía el mismo resultado (Tabla 29, entradas 5-7). Por último, cabe señalar que al disminuir aún más la cantidad de catalizador sí se producía un drástico descenso del rendimiento.

Capítulo II. Reacciones catalizadas por sales de paladio 101

Bajo las condiciones optimizadas se pudo realizar la alquilación de la benzamida con diferentes alcoholes bencílicos dando lugar a resultados satisfactorios (Tabla 30, entradas 1-5). Aunque, como en los casos anteriores, la existencia del proceso de deshalogenación redujo el rendimiento para el alcohol 4-clorobencílico (Tabla 30, entrada 5).

La reacción dio resultados modestos utilizando compuestos alifáticos, tanto al actuar como electrófilos (Tabla 30, entrada 7), como para el caso de emplear amidas alifáticas (Tabla 30, entradas 8 y 9).

Tabla 30 N-alquilación de carboxamidas

Ent. R1 R2 Prod. Rto (%)

1 Ph Ph 29a >99

2 Ph 4-MeC6H5 29b 88

3 Ph 4-MeOC6H5 29c 80

4 Ph 3,4-(OCH2O)C6H3 29d 94

5 Ph 4-ClC6H5 29e 55a

6 Ph 1-C10H7 29f 53

7 Ph (CH2)5CH 29g 26

8 Me Ph 29h 30

9 tBu Ph 29i 11

a Se obtuvo el compuesto 29a (25%)

Capítulo II. Reacciones catalizadas por sales de paladio 102

A continuación, se examinó la posibilidad de la alquilación de sulfonamidas (Tabla 31).

Tabla 31 Optimización N-alquilación de sulfonamidas

Ent. Base (100 mol%) Disolvente Pd(OAc)2 (mol%) Rto (%)

1 tBuOK PhMea 10 82b

2 KOH PhMea 10 93b

3 K2CO3 PhMea 10 >99b

4 K2CO3 PhMea 0.05 81

5 K2CO3 PhMe 0.05 >99

6 K2CO3 PhMe 0.01 88

7 K2CO3 Dioxano 0.05 95

8 K2CO3 H2O 0.05 7

9 K2CO3 - 0.05 69

10 K2CO3 PhMec 0.05 <5

a Atmósfera de argón.

b 1 Día de reacción.

c Reacción llevada a cabo a 100 ºC.

Capítulo II. Reacciones catalizadas por sales de paladio 103

Se comenzó la optimización utilizando un 10 mol% de catalizador bajo atmósfera de argón para estudiar el efecto de la base, presentando el carbonato de potasio los mejores resultados (Tabla 31, entradas 1-3). Bajo estas condiciones, la cantidad de catalizador de paladio pudo ser reducida a un 0,05 mol%, disminuyendo ligeramente el rendimiento (Tabla 31, entrada 4).

Sin embargo, cuando la reacción se repitió bajo condiciones similares, pero utilizando aire como atmósfera de la reacción, el rendimiento de sulfonamida N-alquilada fue prácticamente cuantitativo (Tabla 31, entrada 5). La reducción de la cantidad de catalizador hasta un 0,01 mol% tuvo un efecto ligeramente negativo en el resultado (Tabla 31, entrada 6). Otros disolventes tales como dioxano o agua, o condiciones libres de disolvente presentaron peores resultados (Tabla 31, entradas 7-9), así como el uso de temperaturas más bajas.

Finalmente, este protocolo pudo ser utilizado con otros alcoholes bencílicos, obteniendo los compuestos esperados con rendimientos casi cuantitativos en todos los casos, incluyendo un alcohol bencílico clorado (Tabla 32, entradas 1-5). Sin embargo, la reacción utilizando alcoholes alifáticos dio un rendimiento modesto (Tabla 32, entrada 6).

Cabe señalar que otras sulfonamidas de partida pudieron ser utilizadas con excelentes resultados, incluyendo aquellas con otro grupo funcional o sulfonamidas alifáticas (Tabla 32, entradas 7-9).

Capítulo II. Reacciones catalizadas por sales de paladio 104

Tabla 32 N-alquilación de sulfonamidas

Ent. R1 R2 Prod. Rto (%).

1 4-MeC6H4 Ph 17a >99

2 4-MeC6H4 4-MeOC6H5 17b 98

3 4-MeC6H4 3,4-(OCH2O)C6H3 17c 97

4 4-MeC6H4 3-ClC6H5 17d >99

5 4-MeC6H4 1-Naftil 17e 95

6 4-MeC6H4 (CH2)5CH 17f 27

7 4-MeOC6H4 Ph 17g 89

8 4-MeOC6H4 3,4-(OCH2O)C6H3 17h 98

9 Me Ph 17i 93

Capítulo II. Reacciones catalizadas por sales de paladio 105

4. Preparación de aminas secundarias a través de la reacción aza-Wittig indirecta

Para terminar con este estudio sobre el uso de paladio como catalizador homogéneo en la alquilación de compuestos nitrogenados a través de un proceso de autotransferencia de hidrógeno, se estudió su utilización en la reacción aza-Wittig indirecta.

Para ello, se llevó a cabo la reacción de N-(trifenilfosforaniliden)anilina (22) con dos equivalentes de alcohol bencílico (2a), 10 mol% de acetato de paladio(II) y carbonato de potasio en tolueno a 150 º C, dando el compuesto esperado 3a con un rendimiento modesto después de dos días, siendo la imina correspondiente el producto mayoritario (Tabla 33, entrada 1). El cambio a una base más fuerte permitió acelerar el proceso de hidrogenación, aumentando el rendimiento de la bencilamina 3a hasta el 94% en el caso de utilizar hidróxido de cesio (Tabla 33, entrada 3).

El uso de otros disolventes tuvo poco impacto sobre los resultados (Tabla 33, entradas 4-6), así como el aumento de la temperatura (Tabla 33, entrada 7).

Sin embargo, la disminución de la temperatura tuvo un importante impacto negativo, no sólo en el rendimiento del producto 3a, sino también en la conversión de la reacción (Tabla 33, entrada 8).

Bajo las mejores condiciones encontradas, la cantidad de catalizador pudo ser reducida hasta 1 mol%, obteniendo el mismo resultado, pero una disminución mayor sí disminuía de manera considerable el rendimiento de la amina alquilada (Tabla 33, entrada 10).

Capítulo II. Reacciones catalizadas por sales de paladio 106

Tabla 33 Optimización de la reacción aza-Wittig indirecta

Ent. Pd(OAc)2 (mol%) Disolvente Base T (ºC) Rto (%)

1 10 PhMe K2CO3 150 25a

2 10 PhMe KOH 150 53b

3 10 PhMe CsOH 150 94

4 10 Dioxano CsOH 150 87

5 10 H2O CsOH 150 85

6 10 - CsOH 150 88

7 10 PhMe CsOH 170 90

8 10 PhMe CsOH 100 7

9 1 PhMe CsOH 150 97

10 0.5 PhMe CsOH 150 79

a Se obtuvo N-Bencilidenanilina (62%).

b Se obtuvo N-Bencilidenanilina (32%).

b Se obtuvo N-Bencilidenanilina (32%).

In document POR ACETATO DE COBRE O DE PALADIO (página 79-0)