3. Objetivos y metodología
3.3 Metodología
3.3.3 Consideraciones éticas
Teniendo en cuenta las disposiciones consignadas en las “Normas Científicas, Técnicas y Administrativas para la Investigación en Salud”, según la resolución No. 008430 de 1993, este proyecto se clasifica en la categoría de investigación sin riesgo.
La definición de investigación sin riesgo para esta resolución: “Son estudios que emplean técnicas y métodos de investigación documental retrospectivos y aquellos en los que no se realiza ninguna intervención o modificación intencionada de las variables biológicas, fisiológicas, sicológicas o sociales de los individuos que participan en el estudio, entre los que se consideran: revisión de historias clínicas, entrevistas, cuestionarios y otros en los que no se le identifique ni se traten aspectos sensitivos de su conducta” (título II, capítulo I, artículo 11).
Además, en esta misma resolución se consigna: “la investigación sin riesgo, podrá dispensar al investigador de la obtención del consentimiento informado” (título II, capítulo I, artículo 16, parágrafo primero).
Adicionalmente, el autor declara no tener conflictos de intereses con la realización de este estudio.
4. Resultados y discusión.
4.1 Resultados.
En principio se obtuvieron 3534 registros de ambas instituciones. Posterior a la aplicación de criterios de inclusión y exclusión, se obtuvieron 160 registros para la recolección y análisis de datos (Figura 4-1). De estos 160 registros, se separaron según el tipo de anticoagulación recibida, entre el grupo Warfarina (n = 110), y el grupo Nuevos Anticoagulantes Orales (n = 50). Del grupo NACO, 29 pacientes (58%) recibieron dabigatrán, y 21 pacientes (42%) rivaroxabán.
34 Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con Warfarina en trombosis venosa profunda
En lo encontrado fue llamativo que una proporción significativa de pacientes no se les realizó o no tenían la función renal reportada en la historia clínica previo al inicio de la anticoagulación. Por lo demás las características clínicas y demográficas iniciales de los pacientes en ambos grupos son similares (no hubo diferencias estadísticamente significativas). No se excluyó ningún paciente del grupo NACO por enfermedad renal crónica. Posterior al seguimiento de las historias clínicas a 6 meses, se encuentra que en el grupo warfarina reconsultaron en proporción más pacientes tanto por menor eficacia por ETEV recurrentes (1.8 vs 0%), y menor seguridad por sangrados e INR fuera de rango terapéutico (11.8 vs 2%), aunque cabe anotar que el caso presentado en el grupo NACO correspondió a sangrado mayor, en esta caso intracraneano sin desenlace fatal. (Tabla 4-1)
Tabla 4-1: Características demográficas y clínicas de los pacientes incluidos en el
estudio. Nuevos Anticoagulantes (n=50) Warfarina (n=110)
Edad – media (DE) ʃ 64,5 (17,8) 61,9 (16,9)
Sin información de función renal – No (%)
¶ 17 (34) 29 (26,3) Hombres – No (%) ¶ 22 (44) 43 (39) Localización TVP Distal – No (%) ¶ 27 (54) 52 (47,3) Proximal y distal – No (%) ¶ 11 (22) 29 (26,4) Proximal – No (%) ¶ 12 (24) 24 (21,8) Sin información – No (%) ¶ 0 5 (4,5) Eventos previos – No (%) ¶ 7 (14) 20 (18,2) Desencadenante No reportado / Desconocido – No (%) ¶
36 (72)
91 (82,8) Trauma – No (%) ¶ 6 (12) 5 (4,5) Cirugía – No (%) ¶ 5 (10) 11 (10) Inmovilización – No (%) ¶ 3 (6) 3 (2,7) Comorbilidades ¶ Hipertensión arterial – No (%) ¶ 21 (42) 45 (40,9) Diabetes mellitus – No (%) ¶ 6 (12) 14 (12,7) Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica –No (%) ¶
6 (12) 8 (7,3)
Falla cardiaca – No (%) ¶ 5 (10) 9 (8,2) Celulitis concomitante – No (%) ¶ 4 (8) 6 (5,5) Estado procoagulante – No (%)¶ 2 (4) 4 3,6)
Resultados y Discusión 35
Tabla 4-1: Continuación
Estudio de hipercoagulabilidad durante
hospitalización – No (%)¶ 6 (12) 16 (14,5)
Reconsultas
*
1 (2) 15 (13,6)Sangrado Mayor – No (%) 1 (2) 0
Sangrado menor – No (%) 0 8 (7,3)
Evento Tromboembólico recurrente (incluye
síndrome postflebítico) – No (%) 0 2 (1,8) INR fuera de rango – No (%) 0 5 (4,5) ʃ Sin significancia estadística usando t de Student para dos medias a dos colas.
¶ Sin significancia estadística con prueba de hipótesis para dos proporciones a dos colas.
* Valor p 0,023 con prueba de hipótesis para dos proporciones a dos colas.
Con respecto a los eventos generadores de costo (Ver información adicional en Anexo A), en el presente estudio no seguían una distribución normal, por tanto se usó para su descripción la mediana y el rango. Se evidenció que los pacientes en el grupo warfarina tienen más días de hospitalización, requieren de más dosis de HBPM, y requieren de más tomas de INR (Tabla 4-2). Es de notar que se incluyeron los días de hospitalización domiciliaria en el grupo warfarina, y las dosis de HBPM usadas y número de INR tomados durante ésta hospitalización. Con respecto a las dosis de HBPM, dado que se realizaron supuestos con respecto a las dosis de HBPM usadas en ambos grupos (ver Metodología – Costos), éstos se tuvieron en cuenta para el análisis descriptivo. Se realizó estadística no paramétrica con la prueba U de Mann Whitney para demostrar diferencias en dos muestras independientes. Con ésta prueba se demuestran diferencias estadísticamente significativas en todos los eventos generadores de costo en el manejo inicial de TVP.
Tabla 4-2: Eventos generadores de costos durante hospitalización inicial en el
tratamiento de TVP.
NACO Warfarina Valor de p*
Días de hospitalización (incluyendo
hospitalización domiciliaria) – mediana (rango)
2,5 (0 – 12) 6 (0 – 28) <0,001 Número dosis HBPM (incluyendo los usados
en hospitalización domiciliaria, y los supuestos de ambos grupos) – mediana (rango)
10 (0 – 16) 10 (6 – 48) 0,04
Número de INR (incluyendo los solicitados en hospitalización domiciliaria) – mediana (rango)
1 (0 – 7) 4 (0 – 13) <0,001 Número de PTT – mediana (rango) 1 (0 – 4)
1 (0 – 9)
0.002 * Prueba de hipótesis: prueba U de Mann Whitney.36 Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con Warfarina en trombosis venosa profunda
Si sólo se tienen en cuenta los días de hospitalización, excluyendo los días de hospitalización domiciliaria en el grupo warfarina, no hay diferencias estadísticamente significativas en ambos grupos. En el grupo NACO no hubo pacientes con hospitalización domiciliaria.
Posterior a la estimación de los costos con la metodología propuesta para el IETS, se tiene que para el caso base, en promedio, la hospitalización inicial es más costosa en el grupo warfarina que en el grupo NACO. De los gastos de la hospitalización del grupo warfarina, el mayor impacto del costo fue secundario a los días de hospitalización (49%), y los días de hospitalización domiciliaria (23,8%), sin tener en cuenta medicación ni paraclínicos control. En contraste, el tratamiento ambulatorio cuesta más en el grupo NACO que en el grupo warfarina, y en conjunto, es más costoso el tratamiento con los NACO que con warfarina. (Tabla 4-3).
Tabla 4-3: Costos del tratamiento en COP con NACO Vs. Warfarina.
NACO Warfarina
Costo hospitalización inicial, incluyendo hospitalización domiciliaria en pacientes sin complicaciones – media.
458.054 831.096
Costo manejo ambulatorio – media. 1.214.879 161.448 Costo total (hospitalización + ambulatorio) – media. 1.672.933 992.544
Costo promedio de complicaciones (incluye los costos de atención hospitalaria inicial y costos ambulatorios)
Evento Tromboembólico Recurrente – media. NA 2.055.505
Sangrado Mayor – media. 4.153.134 NA
Sangrado Menor – media. NA 1.295.910
INR fuera de rango – media. NA 1.247.592
Del total del costo del diagnóstico y manejo únicamente de las complicaciones (sin incluir hospitalización inicial por TVP ni manejo ambulatorio de la misma), se tiene que para el grupo warfarina, en pacientes con sangrado menor, el mayor impacto del costo fue por los días de hospitalización (41%), y el uso de paraclínicos (incluyendo laboratorios e imágenes diagnósticas) con un 32% del total.
Resultados y Discusión 37
Para los pacientes con ETEV recurrente del grupo warfarina, el mayor impacto del costo de la atención de la complicación fue por los costos de los días de hospitalización (42%), y por uso de paraclínicos (27%).
En los pacientes con INR por fuera de rango terapéutico, los costos que más impactaron para el total del costo de las complicaciones fueron los secundarios a los días de hospitalización (38%) y los secundarios a hospitalización domiciliaria (23%).
En el paciente que presentó sangrado mayor del grupo NACO, el evento que generó más impacto del total del costo del manejo de su complicación, fue por el costo de los días de estancia en la Unidad de Cuidados Intermedios (54%).
Con los datos anteriormente descritos, se realizó el modelamiento en el Software TreeAge®, usando el árbol de decisiones propuesto en la sección 3.3.2 Metodología, obteniéndose las siguientes probabilidades. (Figura 4-2)
38 Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con Warfarina en trombosis venosa profunda
Resultados y Discusión 39
Con éste modelo, se realizó con éste Software el cálculo del ICER o RCEI (Razón de Costo-Efectividad Incremental), cuyo resultado es COP 3.276.611, lo que representa que los NACO son más efectivos, y más costosos en comparación con warfarina en el contexto de TVP a un horizonte temporal de 6 meses. Esto se encuentra ilustrado en la Tabla 4-4 y Figura 4-3.
Tabla 4-4: Cálculo de la RCEI a partir del modelo de árbol de decisiones.
Estrategia Costo Costo
incremental Efectividad Efectividad incremental RCEI Warfarina 1.045.318 677.218 0.75 0.21 3.276.611 NACO 1.722.537 0.96
Figura 4-3: Razón de Costo Efectividad Incremental, Nuevos Anticoagulantes Orales Vs.
40 Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con Warfarina en trombosis venosa profunda
Éste resultado de RCEI se encuentra por debajo del WTP propuesto para Colombia (COP 16.610.975), sin embargo, es necesario la realización de análisis de sensibilidad para corroborar la robustez de estos hallazgos.
Para realizar el análisis de sensibilidad, se siguió la metodología propuesta por IETS: se tomó como valor mínimo el costo reportado en el manual tarifario del ISS más un 25% adicional, y para el valor máximo el mismo valor más un 48% adicional. Con respecto a medicamentos, se tomó para el análisis de sensibilidad el valor mínimo y máximo, reportado en “Ventas canal Institucional”, “Laboratorio”. Con respecto a las probabilidades, se halló un intervalo de confianza del 95% para proporciones a 2 colas tomando los valores extremos de este intervalo como los valores mínimo y máximo. (Tabla 4-5).
Tabla 4-5: Rangos de costos y probabilidades para la realización de análisis de
sensibilidad.
Variable Valor mínimo Valor medio Valor máximo
cComplETERWar* 1.928.756 2.055.505 3.172.504 cComplINRWarf* 1.155.531 1.247.592 2.191.766 cComplSangMayNACO* 3.967.537 4.153.134 5.794.683 cComplSanMenWarf* 1.208.603 1.295.910 2.130.232 cNoComplNACO* 1.419.714 1.672.933 2.475.343 cNoComplWarf* 907.201 992.544 1.955.468 pETERWarf 0 0.018 0.0428 pINRFueraRang 0 0.05 0.092 pNETERWarfSang 0.024 0.074 0.123 pNETERNACOSangMay 0 0.02 0.05 * En COP.
En el análisis de tornado, se evidencia que los parámetros a los cuales es más sensible la RCEI son los costos del tratamiento del paciente sin complicaciones de ambos grupos,
Resultados y Discusión 41
seguidos de la probabilidad de sangrado y de INR por fuera de rango terapéutico en el grupo Warfarina. (Figura 4-4)
Figura 4-4: Análisis de tornado para la RCEI.
Por último, para la realización del análisis de sensibilidad probabilístico, se asumió que las probabilidades seguían una distribución estadística Beta, y los costos seguían una distribución probabilística Gamma (62). Previo a la realización del análisis de sensibilidad probabilístico, se verificó gráficamente que las distribuciones correspondieran a los intervalos encontrados en el estudio.
La simulación de Monte Carlo, asigna rangos y distribuciones a las variables que presentan incertidumbre y mediante modelación asigna de forma aleatoria valores probables a las variables, a fin de determinar el grado de confianza que puede ser atribuido a cada opción, mediante técnicas de decisión analítica (19). Para la simulación de Monte Carlo de éste modelo, se tuvieron en cuenta todas las probabilidades de
42 Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con Warfarina en trombosis venosa profunda
valores diferentes a 0 y 1, y todos los costos del modelo. Cambiando las probabilidades y costos por sus respectivas distribuciones, se construyó el siguiente modelo (Figura 4-5).
Figura 4-5: Modelo de árbol de decisiones, con distribuciones de probabilidades y
costos.
Se realizó una simulación con las distribuciones descritas de 10.000 casos hipotéticos. Con estos datos se realizó nuevamente el cálculo de la RCEI el cual fue muy similar al descrito inicialmente, lo cual valida las distribuciones usadas.
Resultados y Discusión 43
Al realizar la curva de aceptabilidad (Figura 4-6), se tiene que dependiendo el valor del WTP, la aceptabilidad va a cambiar, con valores de WTP menores a la RCEI encontrado, warfarina va a ser más costo-efectiva que NACO para el tratamiento de TVP a 6 meses, y viceversa, con valores de WTP mayores a la RCEI (como el caso de WTP propuesto para este estudio), NACO van a tener mayor proporción de casos costo-efectivos comparados con warfarina, en el tratamiento de TVP a 6 meses. (Tabla 4-6)
Tabla 4-6: Aceptabilidad (en %) con diferentes WTP según estrategia, por simulación de
Monte Carlo. WTP Aceptabilidad con grupo NACO (%) Aceptabilidad con grupo Warfarina (%) 0 0,03 0,97 2.000.000 0,25 0,75 4.000.000 0,62 0,38 6.000.000 0,86 0,14 8.000.000 0,95 0,05
Tomando como punto de referencia de WTP un PIB per cápita, se tiene entonces que la estrategia de elección será los NACO. Sin embargo, si se tuviera en cuenta otro WTP, como por ejemplo la UPC (Unidad de Pago por capitación), definido por el Ministerio de Salud y Protección Social como el valor anual que se reconoce por cada uno de los afiliados al sistema general de seguridad social en salud (SGSSS) para cubrir las prestaciones del Plan Obligatorio de Salud (POS), en los regímenes contributivo y subsidiado, cambia la aceptabilidad de las estrategias. La UPC del régimen contributivo para Bogotá del año 2015 es de COP 692.089 según el artículo 3 de la Resolución 5925 de 2014. Si se tuviera como WTP el valor de una UPC, sería entonces warfarina la estrategia dominante. La RCEI para este estudio corresponde a 4.7 UPCc para Bogotá, entonces con cualquier valor de WTP por encima de 4.7 UPCc para Bogotá, se considerará costo-efectiva la estrategia de los NACO.
44 Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con Warfarina en trombosis venosa profunda
Figura 4-6: Curva de aceptabilidad a diferentes WTP.
En el gráfico de dispersión (Scatter plot) se muestra de manera gráfica cada uno de los casos hipotéticos creados en la simulación de Monte Carlo, en un eje cartesiano donde la X representa la efectividad incremental, y la Y los costos incrementales. Mediante el mismo, es posible visualizar cuál es la variación de la RCEI hallado inicialmente con el modelo, teniendo como punto de referencia el WTP. Adicionalmente se puede calcular en qué porcentaje de las simulaciones es costo-efectivo una de las dos opciones terapéuticas.
Al realizar el gráfico de dispersión (Figura 4-7), y en su análisis se evidencia que el modelo es robusto, dado que los NACO son costo-efectivos en el 99,7% de las simulaciones, de las cuales los NACO son la opción dominante (más efectiva y menos costosa) en el 3,1% de los casos.
Resultados y Discusión 45
Figura 4-7: Gráfico de dispersión (Scatter plot) para simulación de Monte Carlo en
10.000 casos hipotéticos.
4.2 Discusión.
Como objetivo de las evaluaciones económicas se pretende dar herramientas a los decisores en salud, para seleccionar la estrategia o tecnología más eficiente, y que dé más beneficios a la población (13).
En el presente análisis de costo-efectividad, en el cual se usó la perspectiva del tercer pagador (Sistema de salud colombiano) y se siguieron las recomendaciones del IETS para evaluaciones económicas, se demuestra que los NACO son costo-efectivos comparados con warfarina en el manejo agudo de la Trombosis Venosa Profunda en el contexto colombiano. Lo anterior dado que en esta muestra, fue mejor la seguridad y efectividad en el grupo NACO comparado con el grupo Warfarina, pese a que en el
46 Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con Warfarina en trombosis venosa profunda
primer grupo los costos fueron mayores. Estos resultados se corroboraron en el análisis de sensibilidad probabilístico.
Con respecto a la interpretación de la RCEI hallado en este estudio (COP 3.276.611), implicaría que éste es el precio adicional que se debería pagar, para evitar la aparición de una un evento tromboembólico recurrente sin sangrado, con los NACO comparado con el tratamiento con warfarina.
Dado que siempre es necesario interpretar la RCEI a la luz del Willingness-To-Pay, en el caso de este estudio la RCEI hallado se encuentra por debajo del WTP propuesto para este estudio en Colombia para el año 2015. Lo cual implicaría que los NACO son una estrategia costo-efectiva para el manejo agudo de TVP en Colombia. Es de importancia recalcar que los hallazgos de este estudio son basados en condiciones clínicas reales, lo que le da mayor validez a este hallazgo.
La información de los pacientes de este estudio se tomó de dos instituciones de III nivel de Bogotá DC., por lo cual se considera que estos hallazgos podrían tener aplicabilidad en instituciones de características similares. Y por la perspectiva y metodología usada, puede tener aplicabilidad en el territorio nacional. Sin embargo, estos resultados no serían aplicables en instituciones que cuenten con clínicas de anticoagulación, las cuales han demostrado en pacientes anticoagulados con warfarina, que pueden mejorar el tiempo durante el cual el paciente se encuentra en INR terapéutico (63).
Con respecto a la muestra, pese a que inicialmente se tuvieron numerosos registros de ambas instituciones hospitalarias, dado que se descartaron aquellos pacientes con TEP u otras indicaciones de anticoagulación concomitante, la muestra se redujo significativamente. Lo anterior se decidió para que los hallazgos del estudio correspondieran únicamente a una patología, en este caso TVP, y que no existieran otras variables de confusión que pudieran alterar los resultados del estudio. También fue llamativo que varios pacientes con TVP distal no se anticoagularon, y lo anterior dependió del criterio del tratante, dado que en este estudio cerca de la mitad de los pacientes de ambos grupos tenían TVP únicamente distal.
Resultados y Discusión 47
Las características de base de la muestra en ambos grupos fueron similares, sin embargo fue llamativo que no se reportara, o no se realizaran pruebas de función renal previo al inicio de anticoagulación, dado que los NACO se encuentran contraindicados en falla renal severa (39,47), caso en el cual se prefiere el uso de warfarina como anticoagulante. En este caso sería relevante la educación al personal de salud para evitar el uso inadecuado de éstos medicamentos y la aparición de sangrados en población en riesgo.
Es importante mencionar que en el estudio actual no se pretende evaluar la efectividad de los tratamientos, sin embargo, es llamativo que para esta muestra sí hubo diferencias con respecto a la efectividad y seguridad de los tratamientos si se comparan con los estudios de aprobación de los NACO para ETEV. Estos cambios de efectividad alteran la RCEI. Lo anterior pudo deberse a que en Colombia no son universales las clínicas de anticoagulación, y como se ha mencionado, en el manejo con warfarina puede requerirse ajustes de dosis y monitorización de laboratorios frecuentes, que en caso de no realizarse puede comprometer la eficacia y seguridad de éste medicamento. Lo mencionado con warfarina no sucede con los NACO que tienen dosis fija y no requieren monitorización (8,11). También cabe mencionar, que en los estudios de aprobación de los NACO en el uso de TVP y TEP, cuya metodología fue de no inferioridad comparados con warfarina, se concluyó que tenían similar efectividad con un mejor perfil de seguridad. En contraste con estos hallazgos, para este estudio los NACO fueron más efectivos y más seguros que warfarina para el manejo de TVP.
Con respecto al modelo, en el árbol de decisiones que se usó para la realización de este estudio, fue necesario agregar un ramo adicional en el camino de Warfarina, No ETEV recurrente, No sangrado. Este ramo correspondía a INR fuera de rango, el cuál clínicamente no se justifica adicionarlo en el brazo de los NACO. Fue necesario porque el 4,5% de los pacientes del grupo warfarina reconsultaron por este motivo, y esto tuvo un costo promedio de COP 1.247.592, lo cual tendría implicaciones al momento de calcular la RCEI. Adicionalmente como nodo terminal no se tuvo en cuenta la mortalidad, dado que en ésta muestra no hubo muertes por complicaciones de TVP ni por reacciones adversas de los medicamentos.
48 Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con Warfarina en trombosis venosa profunda
Los hallazgos de diferencias en los días de hospitalización significativamente mayores en el grupo warfarina son consistentes en los hallados en la literatura (18), con también mayores gastos hospitalarios, e incluso se puede incurrir en mayores riesgos para el paciente con mayor tiempo de estancia hospitalaria (64).
Cuando se estimaron los costos, fue evidente que la mayor proporción del costo del tratamiento total del grupo warfarina fue debido a los gastos de la atención hospitalaria