• No se han encontrado resultados

BASAL SEGUIMENT ETAPA II

ETAPA III FINAL Setmana

0 Setmana 1 Setmana 2 Setmana 3 Setmana 4 Setmana 5 Setmana 6

mCPP Prova 1 Prova 2 PANSS x x x x x x x CGI x x x x x x x Simpson- Angus x x x x x x x BARS x x x x x x x Calgary x x Detecció drogues d’abús x (x) (x) (x) (x) (x) x RSP x x x x x x Biperidè (x) (x) (x) (x) (x) (x) BZD (x) (x) (x) (x) (x) (x) (x) (x) = opcional 3.3.2 DISSENY DE L’ESTUDI

Es va dissenyar un estudi experimental, en el qual s’avaluà la resposta d’un grup de subjectes (funció serotoninèrgica en malalts esquizofrènics) abans i després d’una determinada intervenció (tractament antipsicòtic). L’avaluació fou en forma de cec simple, ja que l’observador realitzà les avaluacions clíniques sense disposar de les dades de laboratori. Es tracta, en definitiva, d’un estudi longitudinal prospectiu de cohorts i dades aparellades.

3.3.3 VARIABLES

Nivell hormonal basal (determinació de PRL,GH i ACTH abans de cada prova d’estimulació neuroendocrina).

Màxima resposta hormonal (Pic): el nivell hormonal màxim assolit en qualsevol dels temps durant la prova d’estimulació neuroendocrina amb mCPP.

Increment hormonal (∆PRL, ∆GH i ∆ACTH): fou definit com la diferència entre la màxima resposta hormonal i el nivell hormonal basal.

Àrea sota la corba (AUC): definida per a cada una de les hormones estudiades: AUC-PRL, AUC-GH i AUC-ACTH.

Resposta al tractament: es va definir la resposta al tractament com una disminució de la puntuació de la PANSS Total a les sis setmanes de tractament, igual o superior al 20% respecte de l’avaluació inicial en la setmana 0, mentre que l’absència d’aquest canvi es va definir com a no-resposta al tractament, tal i com s’usa de forma habitual en els estudis clínics (Guia Clínica 2005).

3.3.4 LA PROVA D'ESTIMULACIÓ NEUROENDOCRINA AMB mCPP

„ Es va realitzar segons el mètode usat per Kahn (1992, 1993), anàleg al

descrit per McBride (1990) i validat en subjectes sans a partir dels estudis de Charney (1987).

„ Després d’haver-se obtingut el consentiment informat, lliure i

revocable per a la investigació, cada pacient participava en dues sessions en les que es realitzaven les proves d’estimulació neuroendocrines amb mCPP (Taula 8).

„ Es podien administrar benzodiazepines en els dies previs a la prova,

usualment lorazepam o diazepam (les dosis equivalents són: lorazepam 2 mg = diazepam 10 mg = flunitrazepam1 mg)

„ La prova es realitzava a la sala d'hospitalització de psiquiatria, en la

capçalera del propi malalt en el cas dels pacients ingressats o bé en les dependències de l'Hospital de Dia de Psiquiatria en els pacients ambulatoris (habitualment en la segona prova d’estimulació neuroendocrina).

„ El pacient romania en dejú sense fumar i en repòs des de les 23 h de

la nit anterior a la prova.

„ No li estava permès beure (excepte aigua), menjar, fumar o dormir

durant el procediment.

„ 8’00 hores: s'introduïa asèpticament un catèter heparinitzat de

diàmetre 20 en una vena de la fossa antecubital del braç no dominant

„ Es posava un gota a gota de 500 mL SG 5% (per a mantenir la via

lliure i evitar els efectes estressants de la hipoglucèmia)

„ Es prenien les constants vitals (FC, tensió arterial i temperatura) en el

moment basal i durant el procediment mitjançant els mètodes rutinaris estandarditzats de la pràctica clínica habitual.

„ S’establia un període d'adaptació de 45-60 minuts (degut a l’augment

en el nivell plasmàtic de les hormones hipofisàries provocat per l’estrès de la punxada)

„ A les 8’45 h i 9’00 h s'extreien dues mostres de sang (11 ml) per a

establir la línia basal de prolactina. A partir del tercer pacient i tenint en compte la semblança de les determinacions fetes en els minuts 0 i - 15, i en base a criteris economicistes, es va decidir protocolitzar conjuntament amb el Servei d’hormonologia fer només una determinació basal de prolactina.

„ Immediatament després s'administrava una única dosi estàndard via

oral de mCPP (0’5 mg/Kg pes), dosis basada en les dades obtingudes d’estudis previs (Kahn 1993)

„ extracció seriada de les mostres de sang en els 240 minuts següents,

hormonal. (Tub vacutainer® de tap marró, sense additius per a GH i prolactina i tub H-1 EDTA-K3-Aprotinina per a ACTH).

„ Transport immediat de les mostres al laboratori

„ centrifugació immediata a 3000 g durant 10 minuts per a la separació

del plasma i realització de l’anàlisi de rutina (màxim 20 minuts en nevera) o bé congelació del plasma a -20ºC fins al moment de l'anàlisi.

Taula 8. La prova d’estimulació neuroendocrina amb mCPP

Temps (minuts) -60 0 60 120 150 180 240 Inserció catèter Dosis Mcpp 0’5mg/Kg Determinació hormonal (PRL, GH, ACTH) x x x x x x Constants vitals (FC, Tensió arterial, temperatura) x x x x x x

3.3.4.1 EFECTES SECUNDARIS DURANT LA PROVA D’ESTIMULACIÓ

NEUROENDOCRINA

Entre els efectes secundaris més freqüents que varen patir els malalts durant la prova d’estimulació neuroendocrina, tots molt lleus i

somnolència (4), sensació de fred (2) i visió borrosa (2). En cap cas varen interferir amb la realització de la prova i la tolerabilitat va ser excel·lent. Tot i què no era l’objectiu de l’estudi, es va registrar l’exacerbació de la simptomatologia psicòtica durant la realització de la prova en un sol malalt, mostrant-se ansiós, desconfiat, suspicaç i paranoide, arrencant- se la via després de l’extracció dels 120 minuts.

No varen aparèixer altres efectes adversos del mCPP descrits en la literatura com crisis de migranya o síndrome serotoninèrgica (Klaassen 1998).

3.3.5 MÈTODES BIOQUÍMICS

La determinació analítica dels nivells plasmàtics de les hormones estudiades es va fer en el Laboratori d’Hormonologia de l’Hospital Clínic de Barcelona.

3.3.5.1 DETERMINACIÓ DE PROLACTINA

Es va realitzar mitjançant un mètode automatitzat d’Enzimommunoanàlisi heterogeni tipus sandwich, amb separació de fases lliure i lligada mitjançant partícules magnètiques i lectura espectrofotomètrica cinètica (Technicon Immuno 1, Bayer. Tarrytown, NY). Els rangs normals es situen entre 5’4-20 ng / mL per a les dones i entre 2’8-15 ng / mL per als homes. Els quoeficients intra- i inter-assaig de variació es situen per sota del 5%.

Les mostres per a determinar l’ACTH foren recollides en tubs prèviament refrigerats que contenien EDTA, centrifugats en centrífuga refrigerada i guardats a –80ºC fins el dia de l’assaig. Es varen analitzar mitjançant el mètode immunoradiomètric -IRMA- (Nichols Instittute, San Juan Capistrano, CA). El rang normal es situa entre 10-60 pg / mL. El quoeficient de variació intra- i inter-assaig és del 7’2 % i el 10 % respectivament.

3.3.5.3 DETERMINACIÓ D’ HORMONA DE CREIXEMENT (GH)

Es va realitzar mitjançant el mètode d’enzimommunoanàlisi heterogeni amb separació sòlida i lectura per quimioluminiscència amplificada enzimàticament (Immulite, DPC. Los Angeles, CA). Calibrat contra el primer estàndard internacional de la OMS, IRP 66/217. El rang normal es situa entre 2’8-3’3 ng/mL. El quoeficient de variació inter-assaig és del 6’2% i l’intra-assaig és del 4’1%.

3.3.6 AVALUACIONS CLÍNIQUES

L’avaluació clínica i diagnòstic fou realitzat pel doctorand, de forma paral·lela a l’avaluació rutinària per part del metge d’urgències i l’especialista en psiquiatria corresponent de la planta d’hospitalització. • Història clínica complerta

• Exploració física, neurològica i psicopatològica

• Bioquímica, hemograma i ECG basals de rutina en tot pacient

ingressat

• Prova d’embaràs en les dones en edat fèrtil

• Alcoholèmia i drogues d’abús en orina a l’ingrés i els dies de la prova si el pacient estava en règim ambulatori

ESCALES DE VALORACIÓ CLINICA

3.3.6.1 PANSS

La Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) per a l'esquizofrènia (Kay 1987), fou desenvolupada a partir de la BPRS amb l’objectiu de millorar-ne les seves propietats psicomètriques i ampliar notablement l’avaluació dels símptomes negatius. Existeix una traducció i validació a

l’espanyol (Peralta 1994). Consta de tres subescales: positiva, negativa i psicopatologia general. Aquesta darrera subescala permet l’avaluació de nombrosos símptomes a més dels positius i negatius. Entre les escales d’esquizofrènia és la que conté un major nombre de tipus de símptomes (que no de ítems). A diferencia de les altres escales d’esquizofrènia –que es puntuen atenent a una entrevista clínica no estructurada-, la PANSS requereix una entrevista semiestructurada però que s’integra perfectament en l’entrevista clínica habitual. Per a assolir una fiabilitat òptima es recomana que, si és possible, dos o més avaluadors experimentats realitzin les exploracions amb la PANSS de forma simultània i independent en la mateixa entrevista amb el malalt. En tal cas, les puntuacions dels ítems i de les escales s’obtenen de la mitjana aritmètica de tots els avaluadors o bé mitjançant consens després de discutir les puntuacions individuals. Els símptomes positius i negatius estan perfectament equilibrats, el que permet fer un diagnòstic del subtipus positiu i negatiu en funció de la valència de la puntuació diferencial d’ambdues subescales. Les versions americana i espanyola disposen de valors normatius, el que permet calibrar les definicions de les síndromes en funció de la sensibilitat/especificitat desitjades (Consenso Español 1998).

• Aquesta escala es tal vegada la que ha estat millor estudiada des del punt de vista psicomètric. El fet de que contengui una gran diversitat

de símptomes permet una avaluació multidimensional de l’esquizofrènia. Actualment hi ha consens (Lindenmayer 1994) de que la majoria de símptomes de l’escala s’agrupen en torn a 5 síndromes: psicosis, desorganització (o cognitiu), negatiu, excitació i afectiu (depressiu).

• Valora signes i símptomes. Ha estat validada amb cura en front

d’altres instruments i té una excel·lent fiabilitat test-retest i entre diferents examinadors. Els resultats es poden presentar en forma de PANSS-Total, que és la resultant del sumatori de les puntuacions obtingudes en cada un dels 30 ítems en que es composa l’escala. Tanmateix, des del punt de vista clínic, és major l’interès per la informació que s’obté a partir de les tres subescales que es constitueixen (veure ANNEX II): set ítems constitueixen l’escala positiva, set la negativa i setze l’escala de psicopatologia general (cada un dels items es puntua entre 0 i 7, essent 0 l’absència del símptoma i 7 la seva presència en un nivell extrem de gravetat):

- Símptomes positius (PANSS-P): (1) Deliris, (2) Desorganització conceptual, (3) Comportament al·lucinatori, (4) Excitació, (5) Grandiositat, (6) Suspicàcia/perjudici i (7) Hostilitat

- Símptomes negatius (PANSS-N): (1) Embotiment afectiu, (2)

(5) Dificultat en el pensament abstracte (6) Espontaneïtat i fluïdesa en la conversació i (7) Pensament estereotipat.

- Escala de psicopatologia general (PANSS-G)

- Addicionalment a aquestes escales, n’hi ha una anomenada escala

composta (PANSS-C), que resulta de restar la puntuació de l’escala negativa a la puntuació de l’escala positiva: (PANSS-P) – (PANSS-N) = (PANSS-C). Aquesta escala reflexa el grau de predomini dels símptomes positius o dels negatius i els seus valors es situen entre - 42 i +42 punts.

3.3.6.2 CGI

La Clinical Global lmpression Scale –CGI- (Guy 1976) és una escala descriptiva, molt senzilla d’utilitzar, que proporciona informació qualitativa sobre la gravetat del quadre i el canvi que ha experimentat el pacient respecte de l’estat basal (Veure ANNEX III). És d’ús generalitzat en la valoració del curs natural de la malaltia psiquiàtrica sota una mateixa prescripció de tractament i existeix una versió heteroaplicada, en la qual el clínic atorga las puntuacions basant-se en la seva experiència, i una versió autoaplicada en la que és el propi malalt el que valora la seva situació. Consta de dues subescales:

• la primera de les quals avalua la gravetat del quadre clínic (CGI-SI): consta d’un únic ítem que valora la gravetat utilitzant una escala Likert de 8 valors que van del 0 (no avaluat) al 7 (per als pacients extremadament malalts)

• la segona subescala avalua la milloria del quadre respecte de l’estat basal, independentment que aquesta milloria sigui deguda per complet a la intervenció terapèutica. Per a la puntuació s’usa la mateixa escala Likert de 8 valors que van des del 0 (no avaluat) al 7 (per als pacients que es troben molt pitjor)

3.3.6.3 SIMPSON-ANGUS

La versió modificada de la Símpson-Angus Scale (Simpson 1970) s’usa per a valorar la presència i gravetat dels efectes adversos extrapiramidals. Aquesta escala fou desenvolupada per a monitoritzar els efectes dels APG i ha estat la més utilitzada per avaluar el parkinsonisme en els assaigs clínics del darrer quart de segle. Es composa de 10 ítems, cada un dels quals s’ha d’avaluar en funció de la gravetat entre el 0 al 4, en funció d’una descripció específica que s’hi adjunta per a cada puntuació. Les puntuacions es presenten com la mitjana dels 10 ítems, considerant 0’3

el límit superior de la normalitat. L’escala està molt centrada en símptomes parkinsonians, especialment la rigidesa, però també inclou un ítem d’acatíssia. Està dissenyada per a l’ús del clínic, però pot ésser administrada per a avaluadors entrenats i es requereixen uns 10 minuts per a administrar-la. Té una bona fiabilitat i la validesa es sustenta per la correlació de les puntuacions amb la dosis dels fàrmacs antipsicòtics. Aquesta escala és útil en gran varietat de dispositius clínics per a monitoritzar els efectes adversos parkinsonians i l’impacte de les intervencions per a tractar aquests efectes (Veure ANNEX IV).

3.3.6.4 BARS

L’ Escala de Barnes per a avaluar acatíssia -BARS- (Barnes 1989) és una escala de 4 ítems, administrada pel clínic, que avalua la presència i gravetat de l’acatíssia induïda per fàrmacs (Veure ANNEX V). És l’escala més usada en els estudis per a valorar l’acatíssia induïda per fàrmacs i inclou ítems objectius i subjectius (que es puntuen entre 0 –absent- i 3 - acatíssia greu- en funció d’unes definicions específiques), juntament a una valoració global de la gravetat de l’acatíssia. Permet avaluar no tan

sols el símptoma en sí mateix, sinó també l’estrès que aquest li causa al pacient. Es pot donar el resultat en una única puntuació global.

3.3.6.5 CDS

L’ Escala de Calgary per a la depressió –CDS- (Addington 1990) és una escala per mesurar el nivell de depressió dels pacients diagnosticats d’esquizofrènia, tant en la fase aguda com en els estadis deficitaris (Veure ANNEX VI). Malgrat els símptomes depressius són avaluats en diferent grau d’amplitud per les escales d’esquizofrènia (BPRS, PANSS) i que amb relativa freqüència, en l’esquizofrènia, s’ha utilitzat també l’escala de Hamilton per a la depressió i en menor mesura la de Montgomery-Asberg, totes aquestes escales tenen l’inconvenient de què contenen símptomes com la inhibició motora, l’apatia, l’anhedonia i la disminució de les relacions socials, els quals es solapen amb els símptomes negatius. Per aquest motiu Addington i cols. (1990, 1992) varen desenvolupar l’escala de Calgary, essent fins l’actualitat l’única escala de depressió específicament dissenyada per al seu ús en pacients amb esquizofrènia. Està composada fonamentalment per símptomes cognitius de la depressió, i ha demostrat l’absència de solapament amb els símtomes negatius. Hi ha diverses traduccions d’aquesta escala a l’espanyol. Probablement aquesta escala és la més apropiada per a l’avaluació de símptomes depressius en l’esquizofrènia (Consenso Español 1998). Requereix que sigui administrada per un clínic, usant la tècnica de l’entrevista estructurada, i el marc de referència temporal són les 2

setmanes prèvies al moment de l’avaluació. Consta de 9 ítems: per a l’exploració dels 8 primers, se’n faciliten preguntes específiques, mentre que el darrer ítem és observacional i no va acompanyat de cap pregunta associada. Cada ítem es puntua segons una escala de Likert de 4 valors d’intensitat, que corresponen a: 0 (absent), 1 (lleu), 2(moderat) i 3 (greu). La puntuació obtinguda oscil·la entre 0 i 27 punts, recomanant els autors un punt de tall per a la depressió de 6 punts (valors entre 0 i 5 corresponen a un pacient sense depressió associada)

3.4

PROCESSAMENTS DE DADES

3.4.1 TRANSFORMACIÓ DE LES VARIABLES

3.4.1.1 CORBA HORMONAL

Per a realitzar l’anàlisi estadística de les dades s’han transformat les corbes d’alliberament hormonal (PRL, GH, ACTH) induïdes per el mCPP en dues variables:

• l’increment hormonal (∆PRL, ∆GH i ∆ACTH) calculat a partir de la sustracció del valor de la concentració de la respectiva hormona en el temps 0 de la corba, del valor màxim assolit en qualsevol de les extraccions que es feien entre els 60 i els 240 minuts.

• l’Àrea sota la corba de l’hormona corresponent (AUC-PRL, AUC-GH i AUC-ACTH), que és el resultat del càlcul de l’àrea que determina la tabulació de les concentracions de cada hormona en front del temps (0, 60, 90, 120, 150, 180 i 240 minuts), respecte d’una línia de base imaginaria obtinguda mitjançant l’extrapolació del nivell hormonal que s’obtingué en el temps 0 de la corba. Per a aquest

càlcul s’ha usat un programa informàtic que usa la regla del trapezoide amb sustracció de la línia de base extrapolada a partir del temps “0”.

Tot i què les dues variables són semblants i es correlacionen entre elles, no corresponen exactament a la mateixa mesura, ja que el valor ∆ fa referència al valor hormonal màxim assolit i el valor AUC correspon a la grandària de l’àrea que s’obté durant la prova d’estimulació neuroendocrina. Donat que en els estudis publicats sobre el tema s’han usat els dos paràmetres, vàrem decidir fer l’anàlisi usant els dos mètodes i oferint ambdós valors per a cada variable.

3.4.1.2 RESPOSTA CLÍNICA

Per a cada subescala de la PANSS (positiva, negativa, general) s’ha calculat el percentatge de reducció fent la sustracció al 100% (resultant de l’equiparació del valor en la setmana 0) del percentatge (calculat per una simple regla de tres), que li correspon al valor en la setmana 6.

3.5 MÈTODES ESTADÍSTICS

3.5.1 DESCRIPCIÓ DE LA MOSTRA

De les variables contínues o numèriques principals s’ha realitzat una anàlisi exploratòria de dades (Palmer 1999), usant en funció del cas, aquells índexs que millor descriuen la mostra i adjuntant un gràfic de capsa (Box plot) per tal d’il·lustrar-ho millor.

Per a les variables qualitatives, s’ha descrit la freqüència relativa de cada categoria, il·lustrant-les amb un gràfic de barres.

3.5.2 COMPARACIÓ DE VARIABLES

Per a fer comparacions entre les variables, tenint en compte que la mostra és petita i es tracta d’un disseny de mesures repetides, s’ha usat una prova no paramètrica: la T de Wilcoxon. La probabilitat que s’hi adjunta correspon a una significació exacta (P) calculada pel procediment de Montecarlo (Palmer 2004).

3.5.3 CORRELACIONS

Per al càlcul de les correlacions entre les escales clíniques i les variables hormonals s’ha usat el test del quoeficient de correlació no-paramètric Rho de Spearman. El quoeficient de correlació pren valors entre -1 i +1 (extrems que indiquen una màxima correlació, negativa o positiva entre les dues variables).

El nivell de rang α acceptat ha estat de 0’05 en tots els tests aplicats. Per a indicar tendències i correlacions estadísticament significatives s’han utilitzat els següents símbols:

* 0’1 > p ≥ 0’05 ** 0’05 > p ≥ 0’005 *** p < 0’005

3.6 RECURSOS HUMANS I MATERIALS

3.6.1 PARTS DEL PROJECTE REALITZATS DIRECTAMENT PEL

DOCTORAND

• Reclutament dels pacients i obtenció del consentiment informat.

• Confirmació del diagnòstic d'esquizofrènia (ja realitzat

prèviament pels clínics que havien atès al pacient en la rutina habitual de l’hospital: psiquiatre de consultes externes, urgències i hospitalització) i avaluació clínica seriada mitjançant les eines abans esmentades.

• Prova d’estimulació neuroendocrina.

• Processament inicial de les mostres abans de la determinació hormonal pròpiament dita, la qual és un mètode estandarditzat de rutina en el laboratori d’hormonologia.

• Recollida i anàlisi de les dades. Realització de la memòria i publicació dels resultats.

3.6.2 PARTS DEL PROJECTE QUE S’HAN DELEGAT EN TERCERS

• Infermeria de psiquiatria: col·locació del catèter endovenós, extracció de les mostres i control de constants vitals.

• Laboratori d'hormonologia: Anàlisi rutinària de laboratori: determinació de la prolactina, ACTH i GH.

• Laboratori de Farmàcia: Preparació de les càpsules de mCPP

4.1

VALORS BASALS

4.1.1 COMPARACIÓ ENTRE ELS NIVELLS PLASMÀTICS BASALS

D’HORMONES A LES 0 I 6 SETMANES

En la taula 9. es resumeixen els valors hormonals basals de PRL, GH i ACTH (analítica feta a primera hora del matí en dejú i abans de prendre la medicació), tant en l’avaluació inicial (setmana 0) com al final de l’estudi (havent completat les 6 setmanes de tractament amb risperidona).

Taula 9. Nivells plasmàtics hormonals basals abans i després del tractament

Documento similar