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El gen APC fue identificado hace 10 años en la zona 5q21 delimitada por deleciones presentes en pacientes con PAF. Se considera que la mayoría de las familias afectas de PAF lo están a causa de mutaciones (mayoritariamente mutaciones puntuales si bien también pueden presentarse grandes deleciones) en el gen APC. Las mutaciones germinales se localizan en toda la región codificante si bien predominan en la mitad 5' del exon 15 y en los exones 8 y 11, localizándose las más frecuentes en los codones 1309 (18%) y 1061 (12%). Estas mutaciones se detectan con técnicas convencionales entre el 50–80% de los casos. Si inicialmente se habían reportado grandes deleciones, sólo recientemente se han estudiado de forma sistemática y se han detectado hasta en un 10% de los casos.

El diagnóstico genético se basa en el estudio molecular del caso índice. Para ello se pueden utilizar diferentes métodos de cribado molecular según la experiencia del centro que incluyen la secuenciación directa, el SSCP (Single Strand Conformation Polymorphism), la DGGE (Denaturing Gradient Gel Electrophoresis), la DHPLC (Denaturing High Performance

Liquid Chromatography) o el PTT (test de la proteína truncada). Para estas técnicas se

puede utilizar ARN o ADN como material inicial. Si la técnica utilizada en un principio no ha sido la secuenciación directa, las posibles alteraciones que se detecten tendrán que ser confirmadas mediante esta técnica, que es considerada el gold standard para la caracterización de las mutaciones. Estas técnicas deberían cubrir la mayoría de la secuencia codificante del gen.

En caso de ser el estudio negativo, se debería estudiar la presencia de grandes deleciones en el gen. Para ello se pueden utilizar técnicas basadas en la PCR (Polymerase Chain

Reaction) cuantitativa cuyos resultados deberán ser confirmados mediante otras técnicas

antes de utilizarse en la clínica.

Cuando no se ha conseguido detectar la mutación implicada en PAF mediante las técnicas anteriores se puede ofrecer diagnóstico indirecto en familias grandes (si se dispone de sangre de tres miembros afectos, o de dos miembros afectos y de los dos progenitores del familiar a estudiar). Éste se lleva a cabo utilizando 6 marcadores polimórficos flanqueantes al gen APC (D5S299, D5S82, D5134, D5S122, D5S346 y D5S318), lo que permite confeccionar el haplotipo de riesgo para la familia.

Indicaciones y utilidad clínica del estudio genético

1. Confirmación diagnóstica de PAF habiéndose realizado previamente el diagnóstico clínico de PAF o en presencia de antecedentes familiares de PAF.

Consejo genético

Se recomienda ofrecer el diagnóstico molecular en la adolescencia ya que es el momento de inicio de las rectosigmoidoscopias en los familiares en situación de riesgo. [Nivel de

evidencia: IIb; Grado de recomendación: B] Si se detecta la mutación patogénica en una

familiar en riesgo, su riesgo de desarrollar la enfermedad está cerca del 100% a los 40 años. El diagnóstico genético puede ayudar a reforzar las recomendaciones de seguimiento basadas en rectosigmoidoscopias anuales o bianuales hasta evidenciar el desarrollo de pólipos. Si en una familia con mutación patogénica identificada no se detecta la mutación en un familiar en riesgo, se puede retirar del programa de cribado avisando de que este individuo tiene el riesgo de la población general de desarrollar cáncer colorrectal. Algunos grupos proponen, en estos casos, la práctica de sigmoidoscopias muy espaciadas sin que sea posible llegar a un consenso en este tema. [Nivel de evidencia: IV; Grado de

recomendación: C] En las familias sin mutación detectada el diagnóstico molecular no es

informativo y el programa de seguimiento debe basarse en el diagnóstico clínico personal y familiar.

Cribado

Se recomienda ofrecer a los familiares de riesgo (individuos portadores de mutaciones y familiares de primer grado de un afecto de PAF en el cual no ha sido posible identificar la mutación genética responsable de la enfermedad) un cribado de las manifestaciones colónicas y extracolónicas de la PAF. [Nivel de evidencia: III; Grado de recomendación: B]

Manifestaciones colónicas

Es importante el diagnóstico temprano de la PAF, antes de que se desarrolle un cáncer colorrectal, por lo que se recomienda un control endoscópico colónico regular que se inicie a los 10-12 años.24 [Nivel de evidencia: III; Grado de recomendación: B] Debido a que los adenomas aparecen difusamente en todo el colon, la realización de una rectosigmoidoscopia es suficiente para establecer si un individuo expresa la enfermedad.18,24 La periodicidad, siempre que no se evidencien pólipos, será:

- Anual desde los 10-12 años hasta los 25 años. - Bienal desde los 26 años hasta los 35 años. - Trienal desde los 36 hasta los 45 años.

- Cada 5-10 años a partir de los 46 años de edad.

Manifestaciones extracolónicas

Un 40% de los pacientes con PAF presentan manifestaciones extracolónicas asociadas. Entre las más frecuentes destacan las lesiones gastroduodenales (hipertrofia glandular fúndica, adenomas o pólipos hiperplásicos, adenocarcinoma), hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina, tumores de partes blandas (desmoides, fibromas), osteomas (en maxilares, cráneo y huesos largos) y quistes epidermoides. 25

Estudios recientes 21 han demostrado la eficacia del cribado endoscópico de la afectación duodenal en la PAF por lo que se recomienda iniciar la realización de endoscopias gastroduodenales no más tarde de los 30 años de edad. [Nivel de evidencia: III; Grado de

recomendación: B]. Los endoscopios de visión lateral ofrecen una mayor precisión en la

obtención de biopsias de la región periampular respecto a los de visión frontal.21 La periodicidad de las mismas dependerá de los hallazgos endoscópicos y anatomopatológicos (clasificación de Spigelman): 21,26

Clasificación de Spigelman modificada Puntuación

Variable 1 punto 2 puntos 3 puntos

Número de pólipos 1-4 5-20 >20 Tamaño de los pólipos, mm 1-4 5-10 >10 Histología Tubular Tubulovelloso Velloso Displasia Bajo grado - Alto grado Nota. Clasificación: Estadio 0, ausencia de pólipos; Estadio 1, 1 -4 puntos; Estadio II, 5 -6 puntos; Estadio III, 7-8 puntos; Estadio IV, 9-12 puntos

Estadio de Spigelman Cribado duodenal

Estadio 0 Gastroduodenoscopiaa a intervalos de 5 años Estadio I Gastroduodenoscopiab a intervalos de 5 años Estadio II Gastroduodenoscopiab a intervalos de 3 años Estadio III Gastroduodenoscopiab a intervalos de 1 -2 años Estadio IV Ecoendoscopiab cada 3 meses. Informar de la

posibilidad de cirugía profiláctica a Incluir múltiples biopsias al azar de los pliegues mucosos b Incluir polipectomía o múltiples biopsias de los pólipos

En los pacientes con PAF en los que se ha realizado la colectomía, los tumores desmoides constituyen la segunda causa de muerte tras el carcinoma periampular.21,27,28 Se desconoce la fisiopatología de estos tumores, aunque es habitual hallar el antecedente de cirugía abdominal previa e historia familiar de éstos, y se asocian a determinadas mutaciones en el gen APC.27,28 Ante la sospecha de tumor desmoide se recomienda un cribado mediante TC abdominal y/o ecografía abdominal. [Nivel de evidencia: IV; Grado de recomendación: C]

Otras neoplasias que pueden acontecer en el contexto de la PAF, aunque con menor frecuencia, son: carcinoma papilar de tiroides (2%), carcinoma pancreático (2%), hepatoblastoma (1,6%) y meduloblastomas del ángulo pontocerebeloso (< 1%).18 Dada su baja incidencia y el reducido rendimiento del cribado específico, éste no está justificado.10 Se recomienda la exploración clínica anual incluyendo la palpación cervical. [Nivel de

evidencia: IV; Grado de recomendación: C] Por otra parte, teniendo en cuenta que la cirugía

precoz del hepatoblastoma es potencialmente curativa, se ha sugerido la utilidad de la determinación periódica de las concentraciones séricas de α-fetoproteína y de la realización de una ultrasonografía abdominal en los hijos de pacientes afectos de PAF, desde el nacimiento hasta los 5 años de edad.29

Tratamiento

En estos momentos no existe un tratamiento de la PAF como tal. Lo que se lleva a cabo es un tratamiento de sus manifestaciones. El tratamiento de la PAF puede dividirse en el tratamiento de la afectación colorrectal y el tratamiento de la afectación extracolorrectal.

Afectación colónica

Los pacientes con PAF deben ser tratados quirúrgicamente para evitar el desarrollo precoz de cáncer colorrectal.18 Se ha sugerido que esta cirugía debe llevarse a cabo cuando no puede garantizarse el control endoscópico de la afectación colorrectal,18,30 intentando retrasar la cirugía hasta la finalización de la pubertad si es posible.31 [Nivel de evidencia: IV; Grado de recomendación: C]

Existen tres técnicas quirúrgicas para tratar a estos enfermos: 1) la colectomía subtotal con anastomosis ileorectal; 2) la proctocolectomía con reservorio ileoanal; y 3) la proctocolectomía con ileostomía definitiva. Las dos primeras técnicas son las de elección, reservando la última a situaciones extremas en las que es imposible conservar los esfínteres debido a la afectación rectal, asegurar un control endoscópico posterior, o bien es una decisión informada del paciente. La elección de la técnica quirúrgica dependerá de la edad de diagnóstico de la PAF, del fenotipo de ésta y de la historia familiar, de la afectación rectal, del seguimiento estricto posterior, así como del propio paciente tras recibir una información exhaustiva de los beneficios y riesgos de cada una de ellas. 30

En los pacientes con PAF, se recomienda realizar un seguimiento endoscópico después de la colectomía mediante rectoscopia o reservorioscopia. [Nivel de evidencia: IIb; Grado de

recomendación: B] Se recomienda rectoscopia cada 6-12 meses cuando se haya realizado

una conservación del recto, pudiendo espaciar más los controles (12-24 meses) en los casos en los que se ha realizado un reservorio ileal. [Nivel de evidencia: IV; Grado de recomendación: C]

Afectaciones extracolónicas

El tratamiento de los pólipos gastroduodenales varía según su localización. Los fúndicos, una vez confirmado su carácter hiperplásico, no necesitan tratamiento. En el duodeno, las características histológicas de los pólipos y las anatómicas de la víscera en que asientan, dificultan cualquier terapia, ya que puede dar lugar a complicaciones (perforación, hemorragia, colangitis y pancreatitis, entre otras). La incorporación de la ecoendoscopia ha permitido un mejor diagnóstico de la extensión de la enfermedad. Para los pólipos aislados la polipectomía endoscópica se recomienda como la mejor opción. Cuando la afectación duodenal es grave (pólipos múltiples, grandes, vellosos o con displasia grave -estadio IV de la clasificación de Spigelman-) el tratamiento recomendado es la duodenopancreatectomía cefálica con preservación de píloro y anastomosis pancreatogástrica.21,26 [Nivel de

evidencia: IV; Grado de recomendación: C] El tratamiento de los pólipos ampulares es difícil

ya que la polipectomía está dificultada por la existencia del orificio de la papila que hay que evitar dañar para prevenir complicaciones graves.

El tratamiento de los tumores desmoides es principalmente empírico. Se recomienda como tratamiento de primera línea de los tumores desmoides asociados a PAF los AINE (antiinflamatorios no esteroídicos) en combinación con tamoxifeno. El tratamiento quirúrgico debería limitarse a aquellos tumores desmoides que pueden causar complicaciones graves (obstrucción intestinal, isquemia intestinal, etc).27 [Nivel de evidencia: IV: Grado de recomendación: C]

Quimioprevención

Diversos estudios han evaluado la utilidad de la quimioprevención en la PAF.

La administración de AINE (sulindac, celecoxib y probablemente otros) en la PAF únicamente está aceptada como terapia adyuvante a la cirugía en pacientes con pólipos residuales y nunca como alternativa a ésta.18,27 [Nivel de evidencia: IIb; Grado de

recomendación: B] La desaparición de los pólipos después de la administración de AINE no

excluye la vigilancia endoscópica. La administración de AINE no está justificada en la prevención primaria de la PAF en pacientes portadores de mutaciones en el gen APC.32

[Nivel de evidencia: I; Grado de recomendación: A]

Principales recomendaciones Grado Cribado

• Ofrecer a los familiares de riesgo un cribado de las manifestaciones colónicas y extracolónicas

• El control endoscópico colónico debería ser regular e iniciarse a los 10-12 años

• El control endoscópico de la afectación dudodenal debería iniciarse no más tarde de los 30 años B B B

Tratamiento

Afectación colónica

• Los pacientes con PAF deben ser tratados quirúrgicamente para evitar el desarrollo de cáncer colorrectal

• Hay que realizar un seguimiento endoscópico tras la colectomía mediante rectoscopia o reservorioscopia

Afectaciones extracolónicas

• Cuando la afectación duodenal es grave se recomienda duodoneopancreatectomía cefálica con preservación de píloro y anastomosis pancreatogástrica

• El tratamiento quirúrgico de los tumores desmoides debería limitarse a aquellos casos de complicaciones graves para el paciente

C B

C C

Quimioprevención