El proceso de calificación de los equipos de manufactura en la industria farmacéutica es un paso esencial en el proceso de manufactura de productos para que cumplan con los estándares de calidad y seguridad requeridos por las entidades reguladoras. Como todo proceso crítico en la industria farmacéutica, este debe ser debidamente validado y estarcalificado sus aéreas y equipos siguiendo un plan maestro, utilizando protocolos y procedimientos operacionales estándares debidamente aprobados. La razón principal de calificar los equipos es asegurar que el equipo es adecuado para la labor que realiza, que su operación ocurre de acuerdo a los requisitos entregados por el fabricante y que su desempeño es optimo; es decir que los parámetros de funcionamiento se mantiene durante el proceso de fabricación y que el producto final cumple con los estándares de calidad y a su vez nos permite controlar y manejar aquellos puntos críticos que se puedan ir presentando durante el proceso de fabricación.1
La inspección visual es un método de detección legítimo si se utiliza bajo las circunstancias correctas. Se trata de un método de detección inmediato y de bajo costo, tanto para las aplicaciones de rutina como el monitoreo, y las extraordinarias como puede ser la calificación de equipos en su etapa de instalación y operación. La detección visual sobre los componentes y/o elementos principales de cada equipo nos permite verificar y controlar que aquellos componentes del equipo cumplan con las especificaciones dadas por el fabricante, y que las partes que están en contacto con el producto cuentan con el material idóneo para poder evitar algún problema de contaminación cruzada durante el proceso de manufactura.4, 5
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En elCuadro 1, se evidenciala evaluación de la inspección visual de los componentes y/o elementos principales del equipo Micropulverizador FITZMILL para el proceso de fabricación de tabletas de amoxicilina 500mg, las cuales estuvieron conformes según las especificaciones establecidos por el fabricante según diseño, como el tipo de material de los componentes que están en contacto con el producto, dispositivos de seguridad, accesorios contra sobrecarga, controladores de operatividad, etc. En general no se observó que algún componente principal no cumpla con las especificaciones dadas por el fabricante.
La calificación de instalación es la etapa más importa dentro de la calificación de un equipo, debido a que se tiene que evaluar que los componentes principales cumplan con las especificaciones requeridas por el usuario y que el diseño este de acuerdo a la función para el cual ha sido elaborada; a la vez es una de las etapasmás difíciles de cumplir, sobre todo por la recopilación documental que involucra al equipo, como puede ser el caso para los equipos heredados.2, 13
Una especificación que recomienda las BPM en cuanto al material que está en contacto con el producto, es que sea de acero inoxidable 316 y de superficie lisa,para controlar de esta manera un punto crítico como es la contaminación cruzada y que durante un proceso de fabricación se obtenga un producto final que cumpla con los estándares de calidad establecidos por las entidades internacionales.13, 14, 20
Es muy importante que la superficie de contacto de la bandeja de alimentación sea lisa, ya que el riesgo que puede ocasionar es que al momento de suproceso de limpieza puedan
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quedar restos de trazas de algún proceso anterior en aquellos puntos muertos y contamine de esta manera un producto nuevo.1, 2, 25
En elCuadro 2, se observó la funcionalidad y operatividad del equipo MicropulverizadorFITZMILL, observándose que los pulsadores de encendido y apagado presentan correspondencia según lo especificado por el fabricante, se estableció además los parámetros de velocidad del equipo obteniéndose como resultado una velocidad baja, media y alta.
La velocidad del equipo es un parámetro importante para el proceso de molienda, ya que esto repercute directamente en la velocidad de las cuchillas y martillos para la reducción de gránulos tanto del principio activo y/o excipientes.
Al no establecer correctamente los parámetros de velocidad surge el riesgo de no controlar el proceso de molienda ocasionando que los gránulos tengan distinto tamaño, pesos diferentes y una distribución irregular del contenido del contenido del principio activo con los excipientes, provocando de esta manera que el producto final tenga una mayor variabilidad.10, 11, 17
La compresión del producto por medio de las cuchillas y martillos reduce los gránulos gruesos y duros a través del rozamiento de este con el tamiz obteniendo partículas de un tamaño definido, estas operaciones de molienda son llevadas a cabo con la finalidad de formar estructuras mayores con múltiples partículas conocidas como gránulos y obtener un distribución normal en el proceso molienda.25
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Una reducción óptima del tamaño de las partículas favorece la dispersión o disolución de un sólido en un liquido, facilita la reacción química entre dos productos, aumentando al mismo tiempo la velocidad de reacción, evita la segregación, ya que , cuando mezclamos dos sólidos en los que el tamaño de las partículas es diferente, se produce una importante tendencia a la separación de ambos y para conseguir una uniformidad de las partículas y ajustar mejor la dosificación de los preparados farmacéuticos.27
En elCuadro 3,se observó quelos resultados de la prueba de distribución de tamaño de partículas después de la operación de molienda por parte del equipo Micropulverizador FITZMILL redujo el tamaño de las partículas de la muestra de SACAROSA, siendo óptimo el desempeño del equipo en el proceso para el cual ha sido diseñado.
En laGrafica 3.2, se observa que después de la operación de molienda las dos primeras clases de tamiz no presentan retención alguna de la muestra en estudio, pues las partículas han sido reducida de tamaño obteniendo como resultado una mayor retención en el tamiz N° 80 de (>180µm a 250µm). Esto nos indica que los parámetros de velocidad establecida en la calificación de operación para el proceso de molienda es la adecuada, generando una mayor compresión de las cuchillas y martillos con el tamiz y obteniendo como resultado en la prueba de tamizado analítico partículas de tamaño fino.
Esta prueba nos permite controlar la segregación de la distribución del tamaño de partículas de los gránulos cuando es amplia, evitando que se produzcan variaciones en contenido del principio activo, dado que al momento del proceso de tableteado las maquinas se llenan por volumen y no por peso; por ejemplo si las diferentes regiones dela
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tolva contienen gránulos de distinto tamaño (y, por tanto de diferente densidad), un volumen dado de cada región contendrá gránulos de peso diferentes, lo que provocará una distribución inaceptable del contenido del fármaco dentro del lote del producto terminado.16, 27
La importancia de la reducción de tamaño o desintegración de las partículas o gránulos, no consiste solamente en obtener pedazos pequeños a partir de los grandes sino que también se persigue tener un producto que posea determinado tamaño granular comprendido entre limites pre-establecidos.25
La cantidad de material que se introduce en el equipo tiene gran importancia; si la cantidad es excesiva, se producirá un efecto de almohadillado y si es escaza causará una pérdida de eficiencia con aumento del desgaste abrasivo de los componentes del micropulverizador. El factor más importante para el funcionamiento del molino es la velocidad de rotación. Con velocidades bajas, la fuerza de fricción por parte de las cuchillas y martillos se ve superada por la fuerza derivada de la gravedad de las partículas, lo que permite un movimiento relativo muy escaso por las cuchillas y martillos, por lo que la reducción de tamaño es mínima. Sin embargo con una velocidad alta se produce un mejor fricción de las cuchillas y martillos con el granulo, obteniendo una reducción máxima del tamaño de partícula.25
En elCuadro 4, se evidencia la evaluación de la inspección visual de los componentes y/o elementos principales del equipo Mezclador en “V” para el proceso de fabricación de tabletas de amoxicilina 500mg, los cuales estuvieron conformes según las especificaciones establecidas por el fabricante según diseño, como el tipo de material de
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los componentes que están en contacto con el producto, dispositivos de seguridad, accesorios contra sobrecarga, controladores de operatividad, reguladores de velocidad, estructura, etc. En general no se observó que algún componente principal no cumpla con las especificaciones dadas por el fabricante.
Una especificación que recomienda las BPM en cuanto al material que está en contacto con el producto, es que sea de acero inoxidable 316 y de superficie lisa, para controlar de esta manera un punto crítico como es la contaminación cruzada y que durante un proceso de fabricación se obtenga un producto final que cumpla con los estándares de calidad establecidos por las entidades internacionales.13, 14, 20
De acuerdo a la estructura del equipo el ángulo de formación dada por la intersección de dos cilindros es una factor importante para el proceso de mezclado, ya que al ser mayor de 70° puede ocasionar como resultado un mala distribución entre el principio activo y los excipientes, debido que al estar cerca a un plano horizontal no permitirá el intercambio molecular entre las partículas, ocasionando de esta manera un aglomerado de los polvos.1, 2, 16
El regulador de velocidad es un componente principal del mezclador, ya que a través de su operatividad se podrá controlar y determinar la velocidad adecuada para cada proceso de mezclado, reduciendo de esta manera problemas en la distribución uniforme del principio activo con los excipientes.2
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La hermeticidad de las tapas del equipo es otro factor importante, ya que produce vacio y secado a demás de no contaminar ni de empolvar, altas capacidades, bajo consumo de energía y son de fácil limpieza.1, 3, 5
En elCuadro5, se observó la funcionalidad y operatividad del equipo Mezclador en “V”, evaluándose que los pulsadores de encendido y apagado presentan correspondencia según lo especificado por el fabricante, que el regulador de velocidad opera de manera adecuada y se estableció además los parámetros de velocidad del equipo obteniéndose como resultado 10 escalas de velocidad.
La velocidad de mezclado es un parámetro muy importante en la etapa de la calificación, ya quees un factor influyente para la homogeneidad del mezclado entre el principio activo y los excipientes. La finalidad de establecer los parámetros de velocidad es de obtener una velocidad ideal, conllevando a controlar la fase de mezclado de un determinado proceso en especifico, actuando directamente en el comportamiento del desplazamiento e interacción molecular entre los gránulos para obtener una agrupación ordenada de los componentes. Una buena distribución de la mezcla nos permite controlar puntos críticos que se puedan presentar en la etapa de compresión como variabilidad en el contenido del principio activo, dureza y variación de peso.21, 22, 24
Una velocidad de rotación demasiado alta hará que la fuerza centrifuga mantenga al material en las paredes del mezclador y una velocidad demasiado baja no generara la expansión suficiente del lecho y la mezcla será escasa.24
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El principal mecanismo de mezclado que produce el equipo es por convección, el cual produce un mezclado suave y por esta razón se utiliza para la adición de aglutinantes permitiendo la adición uniforme del lubricantea los gránulos en corto periodo de tiempo sin erosionarlos.22
En elCuadro 6.1, se observó quelos resultados de la prueba de la Mezcla de Principio Activo y Excipientes después de la operación de mezclado por parte del equipo Mezclador en “V”, obtuvo como resultado que el contenido de amoxicilina se encuentra dentro de las especificaciones establecidas y que la mezcla fue homogénea, evaluando que el desempeño del equipo fue optimo en el proceso para el cual ha sido diseñado.
En laetapa de calificación de desempeño se evaluó la mezcla del principio activo y excipientes, obteniendo que a los 45 minutos de mezcla la concentración de amoxicilina se encuentra dentro de lo especificado (90% a 110%) y la D.S.R es menor en comparación con los otros tiempos de mezcla. Esto nos permite evaluar que la velocidad y el tiempo de mezclado establecido fueron óptimos, dado que los excipientes y principio activo se mezclaron homogéneamente. Otro factor influyente está relacionado a las fuerza de cohesión, que mientras más pequeña es la partícula mayor es la fuerza de cohesión, permitiendo de esta manera la atracción entre las moléculas que mantiene unida las partículas de una mezcla. La densidad de la sustancias es otro factor influyente en el proceso de mezclado, cuando los componentes poseen una densidad diferente, por acción de la gravedadse producirá una movilidad diferencial de las partículas que puede provocar una segregación de los componentes de la mezcla, sin embargo la influencia de este factor es notablemente menor que la del tamaño de las partículas.26
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Cuando no están bien establecidos los parámetros de velocidad del mezclador puede darse la formación de cargas eléctricas en la mezcla, si aparecen, se dificulta la obtención de una mezcla homogénea debido a la tendencia de las partículas a agruparse.26
En elCuadro 7, se evidencia la evaluación de la inspección visual de los componentes y/u elementos principales del equipo Tableteadora Rotativa – 16 Punzones para el proceso de compresión de tabletas de amoxicilina 500 mg, los cuales estuvieron conformes según las especificaciones establecidas por el fabricante según diseño, como el tipo de material de los componentes que están en contacto con el producto, dispositivos de seguridad, accesorios contra sobrecarga, controladores de operatividad, accesorios, reguladores mecánicos de velocidad, dureza, peso, estructura, etc. En general no se observo que algún componente no cumpla con las especificaciones dadas por el fabricante.
Una especificación que recomienda las BPM en cuanto al material que está en contacto con el producto, es que sea de acero inoxidable 316 y de superficie lisa, para controlar de esta manera un punto crítico como es la contaminación cruzada y que durante un proceso de fabricación se obtenga un producto final que cumpla con los estándares de calidad establecidos por las entidades internacionales.13, 14, 20
La integridad de las matrices y punzones no debe presentar quiñaduras, este es un parámetro importante, porque si se suscitara este problema puede conllevar a tener errores en el peso individual de las tabletas. La conformidad de los reguladores mecánicos nos permite establecer un comportamiento idóneo con respecto a la dureza, friabilidad, peso promedio y fuerza de compresión emitida a la mezcla, en la etapa de compresión.1, 11, 21
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En elCuadro8, se observó la funcionalidad y operatividad del equipo Tableteadora Rotativa – 16 punzones, observándose que los pulsadores de encendido y apagado presentan correspondencia según lo especificado por el fabricante, que los reguladores mecánicos de velocidad, peso, dureza operan de manera adecuada y se estableció además los parámetros de velocidad del equipo obteniéndose como resultado una velocidad baja, media y alta.
En la etapa de operación se estableció los parámetros de velocidad del equipo como parte fundamental para el proceso de compresión, este parámetro nos permite evaluar la influencia sobre la dureza, peso promedio, friabilidad, etc., de las tabletas. La finalidad de obtener una velocidad ideal para fase de compresión, es obtener tabletas fuertes que puedan resistir los golpes y la abrasión que sufrirán durante la manufactura, empaque, envió y uso, las cuales son medidas por pruebas de dureza y friabilidad, para obtener uniformidad en el contenido del fármaco.13, 14
El objetivo de establecer las velocidades de trabajo del equipo para la fase de compresión es evitar un fenómeno denominado (CAPPING), el cual ocurre cuando en la eyección desde el punzón superior se arranca la parte superior de la tableta. Este defecto se produce cuando se genera un mayor presión de compresión del punzón superior debido a una alta velocidad del equipo, otro fenómeno que puede su citarse es el (STICKING), se produce cuando parte del comprimido se pega a los punzones o a la matriz debido a la excesiva humedad del granulado o de los punzones, baja presión de compactación y por punzones rayados.16, 18
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Los punzones rayados pueden producir ruidos en la tableteadora como problemas en la uniformidad de contenido y pesos promedio debido al rozamiento de la matriz con la cabeza del punzón inferior.21, 23
En la calificación de desempeño, se observó quelos resultados de la pruebas de peso promedio, dureza, friabilidad y tiempo de desintegración en la fase de compresión por parte del equipo Tableteadora Rotativa – 16 punzones, los comprimidos de amoxicilina de 500 mg estaban dentro de las especificaciones establecidas, siendo óptimo el desempeño del equipo en el proceso para el cual ha sido diseñado.
En elGrafico 9.1, el histograma de frecuencia de peso promedio de las tabletas de amoxicilina 500 mg se obtiene como resultado que no se observa presencia de valores atípicos, debido a que se han controlado los puntos críticos en el proceso como la velocidad de compresión y peso de las tabletas.
En el Grafico 9.1.1, de control de probabilidad da un valor para la prueba de Anderson – Darling igual a 0.387 y un valor P de 0.382, se acepta el Ho dado que el valor obtenido es mayor de 0.05 la cual nos indica que los datos recopilados provienen de una población normal. Así mismo en el Grafico 9.1.2, de graficas de control para el peso promedio los núcleos se encuentran dentro de los límites especificados, la cual nos refleja que el peso de las tabletas se encuentra bajo control. Esto nos permite mantener la calidad del proceso.23, 26
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En el Cuadro 9.2, el histograma de frecuencia de dureza de las tabletas de amoxicilina 500mg se obtiene como resultado que no se observa presencia de valores atípicos, debido a que se han controlados los puntos críticos en el proceso como la velocidad de compresión.
En el Gráfico 9.2.1, de control de probabilidad dan un valor para la prueba de Anderson – Darling igual a 0.599 y un P valor de 0.117,se acepta el Ho dado que el valor obtenido es mayor de 0.05, la cual nos indica que los datos recopilados provienen de una población normal. Así mismo en elGrafico 9.2.2,las graficas de control para la dureza de los núcleos se encuentran dentro de los límites especificados, la cual nos refleja que la dureza del núcleo de la tableta se encuentra bajo control.23, 26
En elCuadro 9.3,la prueba de friabilidad de las tabletas de amoxicilina 500mg, se obtuvo como resultado un valor menor del 1%, esto demuestra que durante todo el proceso de compresión se controlo de manera correcta los diferentes parámetros del equipo como velocidad, peso, dureza y rozamiento de los punzones con las matrices.19, 21
La friabilidad es un parámetro que nos permite evaluar el comportamiento de las tabletas durante la manipulación, colisiones o deslizamientos entres si durante el proceso mismo de fabricación, lo que puede provocar el desprendimiento de pequeños fragmentos