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La ERT es un problema de salud con una prevalencia elevada y una incidencia creciente tanto en España, como a nivel Europeo y de EEUU. En año 2016, en España se observó una prevalencia de 1233,5 casos de ERT/pmp y una incidencia de 141,9 casos/pmp(2). Datos, que se confirmam en el último informe del Registro Español de Enfermos Renales (REER) de 2017(160). En Europa, de forma global, estas cifras fueron algo inferiores, con una prevalencia de 801 casos/pmp y una incidencia de 119 casos/pmp(5). En EEUU, sin embargo, las cifras fueron más alarmantes, con una prevalencia de 2106,7 casos/pmp y una incidencia de 373,4 casos/pmp(6).
La HD, es la modalidad de TRS predominante, correspondiendo al tratamiento del 52,4%, 58% y 63,1% de los casos prevalentes en España, Europa y EEUU, respectivamente. A continuación, le sigue el TR, con unas cifras de 42,2%, 36% y 29,6%, respectivamente. Finalmente, la DP representó el 5,5%, el 5,0% y el 7,0% de la TRS en los casos prevalentes en España, Europa y EEUU. Sin embargo, si observamos los casos incidentes, el TR solo representó el 4,8%, el 4% y el 2,8% de la TRS en España, Europa y EEUU (2,5,6). En España se observa una disminución creciente de la lista de espera para TR desde 2015, de 4.553 a 3.942 pacientes en 2017 debido a un aumento del número de TR realizados de manera anual. Lo que ocasiona un incremento progresivo de la tasa de TR/ lista de espera, que alcanzó el 83% en 2017(160). En nuestro centro, también se observó una disminución progresiva del número de pacientes en lista de espera durante nuestro periodo de estudio (2012-2017), que descendió de 102 pacientes en 2012 a 76 pacientes en 2017. No obstante, el número de TR anuales ha sido oscilante durante este tiempo, con un máximo de 80 en 2015 y un mínimo de 58 en 2016. Por lo tanto, la evolución de la tasa de TR/lista de espera también ha sido variable, observándose un mínimo en 2013, con un 62,7% y un máximo en 2015 del 106%.
A pesar de la disminución del número de pacientes en lista de espera en nuestro país, existe una necesidad creciente de generar órganos para TR por el incremento de la incidencia y prevalencia de la ERT, a lo que se suma la disminución del número de DE, especialmente por la disminución de las muertes por accidente de tráfico y por ACV. En este último caso por la mejora del tratamiento del paciente neurocrítico(14). Por otro lado, habría que añadir que la mortalidad el lista de espera puede variar entre el 5-10%, que los pacientes en HD presentan una peor calidad de vida, además, del menor coste del TR a partir del segundo año (161). Entre las medidas propuestas para incrementar este número de órganos disponibles en el Plan Estratégico en Donación y Trasplante de Órganos 2018-2022 de la ONT, se encuentran la implementación de los trasplantes procedentes de donante vivo, la aceptación de donantes cada vez más marginales (DCE y DA) y el incremento del número de órganos utilizables de cada donante por medio de la optimización de los cuidados del donante en la UCI y mediante la optimización de las técnicas de preservación abdominal y ex situ(13).
Esta necesidad de generar más órganos disponibles para TR ha llevado a un cambio en el perfil de donante que se ha visto reflejado en las memorias de donación y trasplante de la ONT. En 2017, la edad media de
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los donantes utilizados fue de 60,4 años, el 24,6% de los donantes presentaron una edad superior a 60 años, el 45,2% de los donantes eran hipertensos y el 16,8% eran diabéticos(14). Por otro lado, se observa un aumento en número de injertos procedentes de DA, sobre todo a expensas de DA tipo III. En 2017, la DA representó el 23,8% de los TR en España(3). En el HRyC desde enero de 2012 a diciembre de 2017, se realizaron un total de 417 TR, de los cuales 67,4% (270/417) fueron DCE y 6,7% fueron DA (28/417). En cuanto a la evolución temporal de los tipos de donación en nuestro centro, se observó un incremento importante de los donantes DCE en 2017, que representaron el 70,8% de los donantes. La actividad en DA es especialmente baja en nuestro centro. Tras la incorporación del programa de DA tipo III en 2016, se ha observado un incremento del número de donantes en DA. No obstante, la proporción con respecto al total de TR sigue siendo baja, representando tan solo el 13,8% de los TR en 2017 (Fig.70). En la muestra de pacientes incluida en el estudio, se observó que el 67,7% (145/214) eran hipertensos, el 29,4% (63/214) eran diabéticos y el 80,8% (162/214) tenían más de 60 años.
Fig.70. Evolución del número de TR realizados en el HRyC durante el periodo 2012-2017, según el tipo de
donante.
El cambio en el perfil de donante en nuestro centro, hizo que se considerara necesaria la implementación de medidas con el objetivo de mejorar los resultados funcionales de los injertos marginales. En 2009 se publicó el Ensayo Clínico Multicéntrico Europeo (“European Machine Perfusion Trial”, EMPT), donde se observó que la PHM disminuía de forma global el riesgo de FRR (OR:0,57; p=0,01) y mejoraba la supervivencia de los injertos renales a un año (HR: 0,52; p= 0,03)(89). En 2010 y 2011 se publicaron los resultados de los subanálisis realizados en esta población. De este modo, se observó que en DCE la PHM mejoraba la FRR (OR: 0,46; p=0,047), mejoraba la supervivencia del injerto a un año (HR: 0,35; p=0,02) y disminuía el riesgo de NFP (12 vs 3%; p=0,04)(82). Por otro lado, se observó que también mejoraba la FRR en DA (OR: 0,43; p=0,025)(83). Atendiendo a estos resultados y en base a publicaciones históricas donde se observaba beneficio de la PHM, fundamentalmente en FRR, con respecto a la PEF como método de
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Trasplantes Renales en HRyC (2012-2017)
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preservación, en febrero de 2012 se implantó la PHM con el dispositivo Life-Port® como método de preservación de DCE y DA en el HRyC(90,95,162,163).
Los peores resultados funcionales de los donantes marginales, suponen un impacto importante en la salud del paciente y un aumento del gasto sanitario(23). Este hecho ha obligado a que se busquen estrategias con el objetivo de optimizar los resultados funcionales en este tipo de injertos. Entre ellos se encuentran: la mejoría en las técnicas de preservación, el acortamiento del tiempo de isquemia fría, los programas de “old to old”, el desarrollo de índices de riesgo o “scores” y la validación de marcadores con el objetivo de realizar una mejor selección de los injertos. Con el objetivo de evaluar algunas de estas estrategias en nuestra población de donantes marginales, se puso en marcha este proyecto de tesis, cuyas líneas fundamentales han sido: evaluar la eficacia de la PHM y el efecto del tiempo de PHM en los resultados; la validación y creación de índices de riesgo que permitan seleccionar aquellos injertos marginales que obtendrán mejores resultados en supervivencia, incluyendo factores como la edad o las RR; y evaluar el impacto económico de la PHM desde la perspectiva del hospital.
La PHM ha demostrado en múltiples ensayos clínicos y metaanálisis que disminuye la incidencia de FRR y que aumenta la supervivencia del injerto a 1 y 3 años en DCE(81,82,86,92,164). En un metaanálisis realizado por nuestro grupo, se observó que también se observaban ventajas en cuanto la incidencia de NFP cuando se incluían en el análisis los ensayos clínicos de mayor calidad(81). Por otro lado, también parece que disminuye el riesgo de FRR en DA, si bien los resultados en este grupo han sido heterogéneos(83–85,163). Burgos et al, presentaron los resultados preliminares de nuestro grupo en los primeros 95 injertos DCE preservados con PHM. Se observó una disminución de la prevalencia de FRR con respecto a nuestros datos históricos con PEF (23,3% vs 38,0%)(120). A pesar de lo anterior, según datos de la ONT, durante el 2017 en España sólo el 28% de los injertos procedentes de DA tipo II y el 11% de los de tipo III se preservaron con PHM. No hay datos sobre el porcentaje de utilización de la PHM en DCE, aunque previsiblemente las cifras sean igual o inferiores que las observadas con la DA. Existe por tanto, una infrautilización de la PHM(38). Probablemente, la causa principal de una introducción limitada de esta tecnología sea su coste, que si bien es más costoso que la PEF se ha observado su ventaja en múltiples estudios económicos(99,164).
Por tanto, según lo expuesto en el párrafo anterior, aunque parece existir unanimidad respecto a la disminución de la FRR en los diversos estudios, los resultados obtenidos con respecto a NFP y supervivencia del injerto son controvertidos; así como los resultados obtenidos en DA(164). Esta controversia dio lugar al origen de nuestro estudio. Por otro lado, el análisis detallado de los estudios publicados puso de manifiesto una diferencia fundamental entre los resultados obtenidos en el EMPT(89) en el que la PHM se iniciaba en el momento de la extracción y revisión en banco y a continuación los injertos eran transportados en máquina y el resto de los estudios donde lo más común es que los injertos importados de otros centros extractores presentan un periodo inicial de PEF y solo inician la PHM una vez que llegan
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al centro trasplantador. La experiencia de nuestro grupo, como es común en la práctica clínica, inicia la PHM de los injertos importados una vez que llegan a nuestro centro tras un periodo previo de PEF; mientras que solo los injertos procedentes de donantes locales son sometidos a PHM continua hasta el momento del TR. El objetivo principal de este estudio fue, por tanto, determinar el impacto de la PHM continua frente a la PHM parcial o preimplantacional. La importancia de este trabajo es que, salvo los resultados preliminares publicados por nuestro grupo, no existen estudios clínicos en la literatura donde se realice una comparación directa entre la PHM continua y parcial(165,166). Hasta el momento en estudios clínicos el grupo de PHM parcial se ha incluido dentro del grupo de PHM siendo el comparador la PEF. Por tanto, no se ha evaluado si existen diferencias entre PHM continua y parcial. Un ejemplo de esto, es el estudio de Watson en al, donde no se observó beneficios de la PHM en DCD tipo III con respecto a la PEF y que en parte, podría estar explicado por estas diferencias en la preservación(85). Por otro lado, existen estudios que comparan la PHM parcial con respecto a la PEF, pero de nuevo no se establece una comparación directa con la PHM continua. De este modo, Matos et al, compararon los resultados de la PHM parcial tras un periodo de PEF previo largo (con una media de 20 horas) con un grupo de injertos preservados con PEF. Con un tiempo medio de PHM de 11 horas, observaron un beneficio en la FRR en el grupo de la PHM parcial con respecto a la PEF (OR: 1,54; p=0,05) y en la duración de la FRR (5 vs 11 días, p<0,05)(167). Gallinat et al, en otro estudio en humanos donde realizó la misma comparación, aunque con menores TIF (tiempo medio de PEF de 14 horas y tiempo medio de PHM de 6 horas aproximadamente), se observó que la PHM parcial resultó ser un factor protector para el desarrollo de FRR (OR: 0,28; p=0,041) (168). No obstante, existen estudios en animales donde sí se utiliza como uno de los comparadores la PHM continua. Gallinat et al, en un modelo porcino de autotrasplante renal, comparan la PHM continua con la PHM parcial (de 2 horas de duración) y con la PEF, observando que los efectos en la microcirculación renal y en la excreción fraccional de sodio son similares en ambos grupos de PHM y superiores a la PEF(169). Hosgood et al, en otro modelo porcino de DCD, también compararon la PHM continua (18 horas) con la PHM parcial (14 horas de PEF + 4 horas de PHM) y con la PEF (18 horas). Observaron que el grupo de la PHM parcial presentaba mayores RR al final de perfusión con respecto a los otros dos grupos (AUC:8,4 vs 3,4 y 3,7), un aclaramiento de creatinina inferior al grupo de la PHM continua y similar a la PEF (2,3 ml/min en el grupo de la PHM parcial, 2,2 ml/min en grupo de la PEF y 9,8 ml/min en el grupo de la PHM continua) y niveles superiores de endotelina 1 con respecto al grupo de las PHM continua y similar a la PEF (21,6 pg/ml en el grupo de la PHM parcial, 24,2 pg/ml en el grupo de la PEF y 11,4 pg/ml en el grupo de la PHM continua)(170).
Entre las limitaciones del estudio, como posibles confusores y/o modificadores hay que considerar factores del mantenimiento del donante y del mismo proceso de extracción que no pueden ser conocidos y/o controlados y que pueden “interaccionar” o “modificar” la variable PHM parcial.
La muestra de nuestro estudio estuvo constituida por un total de 214 TR procedentes de injertos obtenidos a partir de 90,2% (193/214) DCE y 9,8% (21/214) DA. La DA tipo III representó el 52,4% (11/21) de la
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actividad en DA y la DA tipo II el 47,6% (10/21). Esta muestra representó el 51,3% (214/417) de los TR realizados en el HRyC durante el periodo de 2012-2017. Estos datos difieren con los datos nacionales recogidos en el informe de la ONT de 2018, donde se observa un aumento de la DA desde 2012, coincidiendo con el marco regulatorio de la DA tipo III en España, representando la DA en 2018 el 25,9% de la actividad en TR. El 23,8% correspondió a DA tipo III y la DA tipo II representó el 2,1% (68/2164), observándose una disminución progresiva del número de TR de DA tipo II(161). Actualmente, España ha superado a países como Reino Unido, Países Bajos o Bélgica en número de injertos trasplantados de DA pmp y que habían ocupado los primeros lugares en los registros internacionales. No obstante, en 2017, Reino Unido continúo siendo el país con mayor número absoluto de injertos DA, con un total de 944 TR, seguido de nuestro país con un número de 799 TR de DA(171). Por tanto, la DA en nuestro centro sigue representando un porcentaje probablemente inferior al esperado y que podría estar justificado en parte por la tardía incorporación del HRyC al programa de DA, siendo éste aprobado en agosto de 2016.
El 62,6% (134/214) de los injertos fueros importados de otros centros extractores, de los cuales el 22,4% (30/134) procedieron de la Comunidad de Madrid. De ellos el 23,3% (7/30) procedieron de centros satélites del HRyC (Alcalá de Henares y Torrejón) y el 76,6% (23/30) de otros centros de la comunidad. El 77,6% (104/134) procedieron de otras CCAA.Estas cifras contrastan con los datos registrados en la ONT sobre la extracción e intercambio de injertos entre CCAA, donde se observa que el 85% (2543/3025) de los injertos que se extraen en una comunidad autónoma permanecen en la misma comunidad, mientras que solo el 15% (482/3025) se envían a otras CCAA para valorar su implante. Por tanto, podríamos decir, que gran parte de nuestra actividad en TR se nutre de injertos procedentes de otras CCAA a diferencia de lo que se observa a nivel nacional. La Comunidad de Madrid, es la segunda tras Cataluña, en recibir más injertos de otras CCAA, con un 26,2% de los casos (127/482). Finalmente, el 37,4% (80/214) de los injertos procedieron de donantes locales.
El 84,4% (162/193) de los donantes en ME tuvieron como causa de muerte el ACV, el 8,8% (17/193) el TCE y el 6,2% (12/193) la encefalopatía anóxica. La muerte por ACV, como se comentó en el concepto de DCE, constituye uno de los criterios de su definición y es un factor de riesgo que se relaciona con una peor supervivencia del injerto en comparación con otras causas de ME(172).
La mediana de edad de los donantes fue de 64,9 y 75,8 años en los grupos de donantes locales e importados respectivamente. Por tanto, la distribución de la edad entre grupos fue desigual, con diferencias estadísticamente significativas (p= 0,027). La edad es el principal factor que define la DCE y además, se ha demostrado que tiene impacto en los resultados funcionales de los injertos, tanto en FRR como supervivencia(24,173). De modo, que como puede observarse en los diferentes modelos de este estudio, tanto predictivos como estimativos se encuentra incluida. En el caso de los modelos estimativos, la inclusión de la edad del donante como variable de ajuste es fundamental porque se trata de una variable confusora.
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Se observó un ligero predominio de donantes de sexo masculino tanto en injertos locales como importados, 52,5% y 54,9%, respectivamente; de manera similar al porcentaje de donantes masculinos observados en el registro nacional de 2017, que fue del 60%(161). El sexo del donante no parece relacionarse con una peor supervivencia del injerto, aunque se ha observado que una discordancia entre el sexo del donante y del receptor, si parece relacionarse con una peor supervivencia en receptoras de sexo femenino(174,175). La prevalencia de HTA fue de 71,3% (57/80) y 66,2% (86/134) en el grupo de injertos locales e importados, respectivamente, aunque las diferencias no fueron significativas. La HTA también constituye otro criterio de definición de DCE y también se ha relacionado con una peor supervivencia del injerto(172).
En lo que respecta a la función renal del donante, las cifras medianas de creatinina terminal fueron bajas, de 0,7 mg/dl y 0,8 mg/dl, en donantes locales e importados, respectivamente. Solo un 5,0% (4/80) de los donantes locales y un 2,2% (3/134) de los importados presentaron una creatinina terminal > 1,5 mg/dl. Cifras similares a las observadas a nivel nacional. Según datos de la ONT un 5,4% de los donantes renales en 2018 presentó una creatinina terminal > 1,5 mg/dl(161). Las cifras de creatinina terminal son un criterio de selección del donante y es también un criterio de definición de DCE. Aunque un fracaso renal agudo premortem no es una causa de contraindicación per sé, existen datos contradictorios sobre el resultado funcional de los injertos procedentes de donantes con creatinina terminal elevada. La mayoría de los estudios parecen coincidir en que se observa una mayor incidencia de FRR cuando la creatinina terminal en > 1,5 mg/dl en todos los tipos de donantes, pero existe controversia sobre su influencia en la supervivencia del injerto. Heilman et al, observan que no hay diferencias en la supervivencia del injerto y en los hallazgos obtenidos en la biopsia por protocolo al año postrasplante. No obstante, se trata de una cohorte de DME con predominio de DE, donde solo el 14,2% de los donantes fueron DCE(176). Por el contrario, Kayler et al, observaron que la creatinina terminal elevada solo tenía influencia en la supervivencia del injerto en DCE y no en DE. En el grupo de DCE observaron un HR de 1,14 (IC 95%: 1,06- 1,23) cuando la creatinina terminal se encontraba entre 1,5-2 mg/dl y de 1,17 (IC 95%: 1,05-1,30) cuando la creatinina terminal era > 2 mg/dl(177). En DA, no se ha observado relación entre la creatinina terminal y la supervivencia del injerto a 1 y 10 años(178) e incluso se ha observado buenos resultados funcionales en injertos con una creatinina terminal > 10 mg/dl(179).
Por último, el 32,3% (29/30) de los donantes locales y el 26,2% (31/134) de los importados fueron diabéticos. La diabetes del donante, aunque no es criterio de definición de DCE, también se ha relacionado con una peor supervivencia del injerto(180).
Por lo tanto, nuestra muestra de donantes estuvo constituida por pacientes de edad avanzada, fallecidos por ACV y con una elevada prevalencia de HTA y DM. Si consideramos los datos del registro de la ONT de 2018, nuestros donantes fueron mayores (64,9 y 75,8 vs 58 años), hubo una mayor prevalencia de muerte por ACV (84,4 vs 62%), de HTA (71,3 y 66,2% vs 42,6%) y de DM (32,3 y 26,2 vs 14,4%)(161).
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En cuanto a las características del proceso de DA, en DA tipo II la mediana de tiempo entre PCR-inicio de RCP fue de 7,5 minutos y el TIC de 126 minutos. El tipo de preservación abdominal in situ que predominó fue la PAH, que representó el 80,0%, seguida de la PAN y la ESR con un 10,0% en ambos casos. Si lo comparamos con los datos de la ONT de 2017, los tiempos de donación fueron similares, con una media nacional de tiempo entre PCR-inicio de RCP de 10 minutos y un tiempo medio de TIC de 130 minutos. No obstante, predominó la PAN como técnica de preservación, representando el 50% de los casos (siendo el primer año en que la PAN superó a la PAH como técnica de preservación). A continuación, le siguió la PAH