El presente trabajo de validación se llevó a cabo en un Laboratorio Farmacéutico que
cuenta con la acreditación de Buenas Prácticas de Manufactura, por lo tanto sus
productos deben cumplir con las exigencias gubernamentales.
En todo el proceso de fabricación se respetaron las condiciones ambientales de trabajo,
es decir, temperatura y humedad; así como también los diferenciales de presión tanto de
las áreas de trabajo como de las esclusas.
Al revisar los informes de calificación operacional de la maquinaria utilizada en éste
proceso de manufactura, nos encontramos que todos estuvieron conformes, es decir,
toda la maquinaria funcionaba adecuadamente (tabla Nº 1).
En cuanto a los instrumentos analíticos que se utilizaron en los ensayos físico-químicos
para el análisis de la especialidad se encontraron todos calibrados (tabla Nº 2). La
calibración de los instrumentos utilizados es importante ya que nos permite determinar
con suficiente exactitud cuál es el valor de los errores de los instrumentos de medición,
y es de vital importancia que dichos errores sean lo suficientemente pequeños y que
hayan sido determinados con la mayor exactitud posible (9).
El análisis del agua en la fase granulado (después de secado) fue realizada según la
técnica Karl Fisher descrita en la USP 29, pero para esta etapa de fabricación tomamos
en cuenta la especificación interna establecida por el área de Control de Calidad de la
empresa que nos dice que no debe ser mas del 3%. En los resultados obtenidos en los
tres lotes (tabla Nº 3) se observó que el porcentaje del contenido agua es menor del 3%
y por lo tanto cumple con las especificaciones internas .
Aplicando el análisis estadístico ANOVA (tabla Nº 4) se observa que no existe una
diferencia significativa en el contenido de agua después del secado entre los tres lotes
analizados, ya que el F observado (8.5679) es menor que el Valor Crítico (9.5521).
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El aspecto del polvo fue granuloso y de color rosado intenso en los tres lotes
observados, por lo tanto el aspecto es conforme según las técnicas internas de la
empresa (tabla Nº 5). Esta prueba se realizó mediante observación directa de la mezcla.
El análisis del agua en la fase granulado (mezcla final) también fue realizado según la
técnica Karl Fisher descrita en la USP 29. En los resultados obtenidos para los tres lotes
se observó que el porcentaje del contenido agua es menor del 2% y por lo tanto cumple
con las especificaciones descritas en dicha farmacopea (tabla Nº 20).
Aplicando el análisis estadístico ANOVA (tabla Nº 21) se observa que no existe una
diferencia significativa en el contenido de agua después del secado entre los tres lotes
analizados, ya que el F observado (0.2580) es menor que el Valor Crítico (5.1433).
El análisis del porcentaje de agua es importante ya que sino cumple con las
especificaciones establecidas puede afectar a las características tecnológicas y de
estabilidad del producto acabado (18).
Para constatar si algunos de los resultados de las variables tendrían influencia en la
homogeneidad del polvo lote a lote, fue necesario realizar la prueba del tamizado del
granulado de los tres lotes por las mallas Nº 20, 40, 60 y 100, (tablas Nº 8, 10, 12, 14 y
16 respectivamente); así como también la prueba de densidad aparente mediante el
método de la probeta (tabla Nº 6); observándose mediante el análisis estadístico
ANOVA, que no existió una diferencia significativa en el porcentaje de distribución
granulométrica para las mallas mencionadas (tablas Nº 9, 11, 13, 15 y 17 para cada
malla respectiva), ni tampoco una diferencia significativa en la densidad de la mezcla
(tabla Nº 7). Los resultados obtenidos en estas pruebas solo son datos referenciales, pero
nos ayudó a demostrar que estas variables no afectan la homogeneidad del polvo lote a
lote (10).
Los valores del contenido de Cefalexina de los tres lotes, tanto en la etapa del granulado
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valor esta fuera del rango 90% - 120%, por lo tanto cumple con las especificaciones
establecidas en la USP 29 (tablas Nº 18 y 36 para las etapas de granulado y envasado
respectivamente).
En el análisis estadístico ANOVA se evidenció que no existe una diferencia
significativa entre los tres lotes para ésta variable (tablas Nº 19 y 37 para las etapas de
granulado y envasado respectivamente).
Los valores del dosaje (uniformidad de dosis) en la mezcla de los tres lotes estuvieron
alrededor del 105% y la desviación no fue mayor del 3%, por lo tanto cumple con las
especificaciones establecidas por la USP 29, la cual nos indica que el dosaje debe estar
en un rango de 85% - 115%, y la desviación no mayor del 6% (tablas Nº 33 y 34).
Para evaluar la variabilidad de la uniformidad de dosis entre los tres lotes, se aplicó el
análisis estadístico ANOVA (tabla Nº 35) que evidenció que no existe una diferencia
significativa entre los tres lotes para ésta variable, ya que el F observado (3.0221) es
menor que el Valor Crítico (3.1013).
Los valores de la prueba de pH en la suspensión reconstituida de los tres lotes, se
encuentraron alrededor de 5 y ningún valor esta fuera del rango de 3.0 – 6.0, tal como
indica en la USP 29 (tabla Nº 28).
En el análisis estadístico ANOVA (tabla Nº 29) se evidenció que no existe una
diferencia significativa entre los tres lotes para ésta variable ya que el F observado
(0.0127) es menor que el Valor Crítico (5.1433).
En el volumen extractable en la fase de envasado se observó que los valores fluctúan
entre 60 mL – 62 mL para los tres lotes, lo cual cumple con la especificación interna
establecida por la empresa, la cual nos indica que no debe ser menor de 60 mL (tablas
Nº 30 y 31).
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En el análisis estadístico ANOVA (tabla Nº 32) se evidenció que no existe una
diferencia significativa entre los tres lotes para ésta variable ya que el F observado
(0.1728) es menor que el Valor Crítico (3.2199).
En cuanto a la variación de peso en la fase de envasado, se observó que ningún valor
individual de peso en los tres lotes se encuentran fuera de las especificaciones, es decir
que todos están los valores fluctuaron entre 37.1 g – 41 g (tablas Nº 22 y 23).
En el análisis estadístico ANOVA (tabla Nº 24) se evidenció que no existe una
diferencia significativa entre los tres lotes para ésta variable ya que el F observado
(0.1501) es menor que el Valor Crítico (3.0576).
Para la prueba de variación de pesos se aplicó las gráficas de control (tabla Nº 25). En
las gráficas de promedios todas señalaron un comportamiento normal del proceso
(gráficas Nº 1, 3 y 5). En las gráficas de rangos para los lotes 2 y 3 señalaron un
comportamiento normal del proceso (gráficas Nº 4 y 6); sin embargo en la gráfica para
el lote 1 (gráfica Nº 2) se observó un cambio brusco del nivel, lo cual pudo deberse a
problemas propios de la máquina envasadora.
Una gráfica de control consiste en una línea central, un par de límites de control, uno de
ellos colocado por encima de la línea central, y otro por debajo, y en unos valores
característicos registrados en la gráfica que representa el estado del proceso. Si todos los
valores ocurren dentro de los límites de control, sin ninguna tendencia especial, se dice
que el proceso está en estado controlado (12).
Después de determinar las gráficas de control se procedió a determinar el índice de
capacidad de proceso (Cp) y el índice Cpk (tablas Nº 26 y 27). El índice de capacidad
de proceso (Cp) se utilizó para evaluar cuantitativamente si la variación del proceso se
produce dentro de las especificaciones. El índice Cpk se utilizó para evaluar el centro
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obtenidos nos indicaron que el resultado fue bueno para el primer y tercer lote, y
aceptable para el segundo lote (4).
Todas estas pruebas anteriormente mencionadas son variables que pueden ser
definitivas no solo en la validación de un proceso de fabricación de suspensiones
extemporáneas (polvo), sino que también lo son para las validaciones de procesos de
comprimidos, cápsulas y grageas; ya que todos estos procesos antes de pasar a la etapa
de compresión o llenado, según sea el caso, deben pasar por las etapas de tamizado,
molienda, mezcla, granulación y secado (1,2).
Entre las pruebas que se hacen en la etapa de mezcla de una validación de procesos de
comprimidos están el aspecto del granulado, la pérdida por secado, la densidad aparente
y el tamaño del granulado; dejando las pruebas de dosaje, uniformidad de peso, y otras
pruebas propias de los comprimidos como la dureza, friabilidad, desintegración y
disolución para la etapa del producto acabado, es decir para la tableta.
La prueba del contenido de agua para la etapa de mezcla en proceso de manufactura
para comprimidos es solo un valor refencial que se toma en cuenta para asegurarse que
no hayan problemas en el momento del tableteado. Sin embargo, en el caso de un
proceso de manufactura de una suspensión extemporánea tiene una especificación
establecida por la USP, por ser el polvo su forma farmacéutica definitiva .
Las pruebas de densidad aparente y tamaño granulométrico en el caso de un proceso de
manufactura de comprimidos, son también datos referenciales al igual que para el
proceso de manufactura de una suspensión extemporánea. El tamaño granulométrico, en
ambos casos, será un indicativo de la forma como se llevó el proceso del tamizado en la
etapa de la mezcla (4,10).
Las pruebas estadísticas son herramientas necesarias para evaluar con alto grado de
confiabilidad el comportamiento real de los resultados obtenidos. Por lo anterior es
necesario utilizar en los lotes de validación pruebas estadísticas para determinar las
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diferencias significativas entre las variables, como el análisis de varianza, comparando a
los tres lotes de la suspensión extemporánea de Cefalexina 250 mg/ 5mL con el fin de
evaluar el comportamiento real en cada parte del proceso. El análisis de varianza
ANOVA sirve para comparar si los valores de un conjunto de datos numéricos son
significativamente distintos a los valores de otro o más conjuntos de datos. El
procedimiento para comparar estos valores está basado en la varianza global observada
en los grupos de datos numéricos a comparar. Típicamente, el análisis de varianza se
utiliza para asociar una probabilidad a la conclusión de que la media de un grupo de