Efectos iatrogénicos (neurotoxicidad de la radioterapia)

La limitación más importante en la irradiación de los gliomas es la neurotoxicidad que, dependiendo del área cerebral afecta, puede dar lugar a la aparición de déficits importantes. La comunidad científica (Sheline, William & Smith, 1980) ha identificado los efectos neurotóxicos de la radioterapia en pacientes con tumores cerebrales, dividiéndolos en tres tipos de acuerdo a su momento de aparición y a los mecanismos fisiopatológicos implicados:

- Efectos agudos: aparecen inmediatamente después de la primera sesión de tratamiento, presentan un carácter transitorio y se asocian al edema vasogénico, secundario a los cambios inducidos por la radiación en la barrera hematoencefálica. Las manifestaciones clínicas más comunes son la letargia, cefalea, vómitos y fiebre.

- Efectos inmediatos-diferidos: pueden presentarse entre las seis semanas y los seis meses posteriores a la finalización del tratamiento. Aunque se desconocen los mecanismos fisiopatológicos, se cree que pueden estar relacionados con el edema

Ana Sanz Cortés

82 cerebral y la desmielinización de la sustancia blanca. Se caracterizan por un empeoramiento de los déficits neurológicos previos y síntomas similares a los efectos agudos. A nivel cognitivo, se puede producir un deterioro transitorio que consiste en déficit atencionales y de memoria a corto plazo. Suelen presentarse de forma transitoria y su mejoría sucede de forma espontánea entre la primera y sexta semana posteriores a su aparición.

- Efectos retardados: pueden aparecer desde los seis meses hasta años después de la finalización del tratamiento. Estos presentan un carácter permanente y más severo que los anteriormente citados, pudiendo tomar forma de radionecrosis focal, leuco- encefalopatía y atrofia cerebral. Los pacientes pueden presentar un deterioro insidioso y progresivo en atención y memoria, junto con signos neurológicos como por ejemplo demencia e incluso la muerte. En algunos estudios (Surma-aho et al., 2001; Armstrong et al., 2002; Postma et al., 2002) se pone de manifiesto una relación entre las puntuaciones en las pruebas neuropsicológicas y la presencia de alteraciones estructurales visualizadas, en las pruebas de neuroimagen (atrofia cerebral y leuco- encefalopatía).

4. Quimioterapia

Actualmente, es reconocido el valor de la quimioterapia en el abordaje multidisciplinar de los gliomas, principalmente en los de alto grado (III y IV), llegándose a establecer diferentes tratamientos según los diversos subtipos histológicos. El tratamiento sistémico ofrece la ventaja teórica de alcanzar las células tumorales, independientemente de la localización microanatómica, sin focalizar sobre la toxicidad neurológica y pudiendo actuar de forma sinérgica a la irradiación (Roussos & Bañala, 2010). Según las guías clínicas de la NCCN (2011), la temozolamida (TMZ) es una de las armas terapéuticas más relevantes en el manejo de determinados gliomas, aplicada de

Calidad de vida en pacientes con tumores cerebrales

83 forma conjunta a la radioterapia, tanto en primera línea de tratamiento como en la recidiva (Stupp et al., 2005).

Hasta la aparición de la temozolamida, en adultos se había obtenido un beneficio discreto en cuanto a la a supervivencia en todos los gliomas, con la adición de nitrosoureas (Carmusina) y/o el régimen PCV (Procarbazina, Ciclofosfamida y Vincristina); con resultados dispares en ensayos fase III cuando se utilizaba sin radioterapia (Stupp, Hegi, Gilbert & Chakravarti, 2007; Roussos & Bañala, 2010). En este sentido, Roussos & Bañala (2010) señalan que diversas consideraciones biológicas han dificultado el desarrollo de la quimioterapia en este tipo de tumores y han provocado estos resultados poco concluyentes sobre la eficacia de la misma (Stupp et al., 2007). Entre estos factores se incluyen la dificultad para atravesar la barrera hematoencefálica, las interacciones con otros medicamentos, la dificultad de evaluación de la respuesta tumoral y la toxicidad potencial de los fármacos.

En la Tabla 19 se recogen los agentes y esquemas que se utilizan actualmente en el tratamiento sistémico de los gliomas, desarrollándose a continuación los más utilizados en estos pacientes. Todos estos fármacos tienen en común la toxicidad hematológica y la emesis, que varía en diversos grados y duración.

Las formas de administración de la quimioterapia se resumen en (Roussos & Balaña, 2010):

– La aplicación neoadyuvante, que en estos tumores no se utiliza al no observarse un aumento de la supervivencia en estos pacientes. En la actualidad, se están realizando ensayos clínicos en fase II para valorar el impacto de la Temozolamida administrada de esta forma, en pacientes con gliomas de bajo grado con resultados favorables (Blonski et al., 2012).

– La aplicación adyuvante de la quimioterapia en los gliomas es confusa, ya que se parte de la prácticamente segura existencia de tumor residual. De esta forma, en

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84 astrocitomas de grado II, III y IV se aplica de forma concomitante a la irradiación para producir un efecto sinérgico y/o aditivo a la radioterapia.

– La aplicación de quimioterapia tras la aparición de recidiva o progresión de la enfermedad, suele presentar un objetivo paliativo en pacientes con gliomas, llegando a mejorar la supervivencia en pacientes con oligodendrogliomas (II y III).

Tabla 19. Agentes quimioterápicos utilizados comúnmente en gliomas

Fármaco Descripción del agente quimioterápico

Nitrosoureas (Carmustina) Este fármaco es utilizado en gliomas de alto grado y oligodendrogliomas y en otros gliomas de bajo grado.

La toxicidad incluye náuseas y vómitos, mielosupresión acumulativa y prolongada y fibrosis pulmonar después de dosis prolongadas

Procarbacina Esta sustancia se aplica en gliomas de alto grado

La toxicidad de este fármaco supone principalmente erupciones, nauseas, vómitos y mielosupresión. Además se ha descrito efectos secundarios vasculares y neurológicos. Platinos (Carboplatino) La principal toxicidad es la neurológica e incluye neuropatías, déficits auditivos

neurosensoriales, mielosupresión, náuseas y emesis.

Temozolamida Es el fármaco más utilizado en gliomas de alto grado. Aprobado como primera línea de quimioterapia y en casos de recidiva.

La toxicidad asociada es considerada como moderada e incluye nauseas, vómitos y mielosupresión no acumulativa

Vincristina Esta sustancia forma parte del régimen farmacológico PCV utilizado en gliomas de bajo y alto grado.

La toxicidad incluye efectos neurotóxicos importantes y limitados a la dosis, que incluyen neuropatías sensoriomotoras y autonómicas

Irinotecan Es un inhibidor de la acetilcolinesterasa, con capacidad de inhibir la multiplicación de las células tumorales

En algunos pacientes produce síntomas neurológicos autolimitados (disartria y ataxia) durante la infusión o un síndrome colinérgico agudo (calambres abdominales, hipersalivación, diarrea y visión borrosa).

4.1. Temozolamida

Este fármaco es un agente citotóxico alquilante derivado de segunda generación de la imidozotetrazina que se administra por vía oral, de rápida absorción (1 ó 2,5 horas), con una

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85 toxicidad no acumulable. La TMZ atraviesa la barrera hematoencefálica, alcanzando en el líquido cefalorraquídeo concentraciones próximas al 20-40% de las plasmáticas y no se ve afectada por la medicación actual necesaria en este tipo de pacientes (dexametasona, fenitoina, carbamazepina) (Stupp et al., 2002). Su eliminación no requiere activación hepática y este fármaco es degradado de forma espontánea a pH fisiológico a diferentes metabolitos activos (Almendras, Hernández & Berrocal, 2009).

La aparición de la temozolamida ha sido determinante para modificar el estándar de tratamiento en gliomas, ya que la combinación de este fármaco junto con la irradiación local se asoció con un aumento de la supervivencia en pacientes con glioblastoma multiforme (Stupp et al., 2005). Estos resultados han modificado radicalmente las conductas terapéuticas, no sólo de los glioblastomas multiformes, sino también de otros gliomas (Almendras, Hernández & Berrocal, 2009), afianzándose en el tratamiento de los gliomas de bajo grado (Roussos & Bañala, 2010). En este sentido, la temozolamida se plantea como un tratamiento alternativo a la irradiación, sin empeorar el pronóstico y reduciendo el riesgo de toxicidad neurológica asociada a la radioterapia (García-López, 2010).

La forma de administración de este agente quimioterápico puede variar en función del grado histológico del tumor, de tal forma que en gliomas de alto grado (III y IV) su aplicación consta de dos fases (concomitante y mantenimiento), mientras que en gliomas de bajo grado (II) se puede administrar sólo en fase de mantenimiento si existe tumor residual (Almendras, Hernández & Berrocal, 2009; Roussos & Balaña, 2010).

En la primera fase, la temozolamida se aplica de forma concomitante con la radioterapia, por vía oral con una dosis de 75mg/m2/día, todos los días de la semana hasta un total máximo de

49 días. En la segunda fase o de mantenimiento, la dosis administrada del fármaco es de 200mg/m2/día, durante los primeros cinco días seguido por una interrupción del tratamiento de

23 días, de tal forma que el ciclo completo tiene una duración de 28 días (Stupp et al., 2005). En este estudio se informó que la tasa de supervivencia en los glioblastomas multiformes a los dos

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86 años pasaba del 10% al 26% al añadir la temozolamida al tratamiento de radioterapia convencional.

De los estudios actuales se derivan resultados muy favorables de correlación entre uso de temozolamida y aumento de la supervivencia en glioblastomas multiformes, lo que ha conducido a diferentes enfoques de tratamiento con el objetivo de aumentar la eficacia de este agente junto con otros fármacos, destacando: a) combinación de la temozolamida con 06 benzilguanina; b) combinación de temozolamida con otros agentes alquilantes, y c) administración prolongada de temozolamida.