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Procedimiento general para la síntesis del alcohol deuterado 2a´

In document POR ACETATO DE COBRE O DE PALADIO (página 135-0)

CAPITULO II: Reacciones catalizadas por sales de paladio

7. Procedimiento general para la síntesis del alcohol deuterado 2a´

Procedimiento general: Sobre una disolución de deuteruro de lito y aluminio (26 mmol, 1g) en THF anhidro (50 ml) se adicionó gota a gota una disolución de cloruro de benzoilo (42 mmol, 5 ml) en THF (25 ml), a 0 ºC bajo atmosfera inerte de argón. Se mantuvo la agitación durante 18 horas calentando a reflujo (66 ºC). Transcurrido el tiempo de reacción, se enfrió y se hidrolizó con una mezcla 1:1 de agua/THF (10 mL). A continuación se acidificó con 100 ml de HCl 1M. La mezcla se extrajo con AcOEt (3 × 10 mL) y La reunión de las fases orgánicas se lavó con una disolución de carbonato potásico al 10% (10 mL). Se lavó nuevamente con una disolución saturada de NaCl (10 mL) y se secó sobre MgSO4 anhidro. Se filtró sobre celite y se eliminaron los disolventes a presión reducida. Obteniéndose el correspondiente producto 2a´.

Parte Experimental 135

Alcohol bencílico deuterado (2a´).113 Líquido incoloro; tr: 6.3; Rf: 0.71 (hexano/acetato de etilo, 1:1); IR (líquido): 3305, 3021, 2910, 2863, 1603, 1371, 1210, 726; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.76 (s, 1H, OH), 7.30-7.39 (m, 5H, CCHCHCH); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 76.91, 77.17, 77.42 (C-D), 127.24, 127.89 (2C), 128.77 (2C), 140.96; MS (EI) m/z (%): 111 (M++1, 7 . 5 %), 110 (M+, 100), 109 (54), 108 (14), 93 (21), 81 (68), 80 (47), 79 (20), 78 (35), 77 (18), 51 (18).

8. PROCEDIMIENTO GENERAL PARA LA SÍNTESIS DE AMINAS 3´ Y SULFONAMIDAS 17´

Procedimiento general: Sobre una disolución de Cu(OAc)2 (0.025 mmoles, 0.0046 g) y terc-butóxido de potasio (0. 175g, 2.5 mmoles) en dioxano o tolueno anhidro (3 mL) se adicionó la amina 1k o la sulfonamida 16a (2.5 mmoles) y los correspondientes alcoholes 2a´ (1.85 mmoles) y 2b ó 2h (1.85 mmoles) bajo una atmósfera inerte de argón. Tras 2 días de reacción a 150 ºC en un tubo de presión con agitación magnética, la mezcla se hidrolizó con una disolución saturada de cloruro de amonio (10 mL) y se extrajo con AcOEt (3 × 10 mL). La reunión de las fases orgánicas se lavó con una disolución saturada de NaCl (10 mL) y se secó sobre MgSO4 anhidro. Se filtró sobre celite y se eliminaron los disolventes a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) obteniéndose los correspondientes productos 3´ y 17´.

113 R. C. Russell, T. D: P. Stack, Inor. Chem., 2005, 44, 2367-2375.

Parte Experimental 136

N-Bencil-2-piridilamina. (3k´). Sólido incoloro; tr: 17.8; Pf: 99-101 ºC (acetato de etilo); Rf: 0.64 (hexano/acetato de etilo 1:1); IR (KBr ): 3223, 3055, 1597, 1574, 1529; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 4.49 (d, 1.7H, J= 5.7 Hz, CH2), 4.96 (s, 1H, NH), 6.36 (d, 1H, J= 8.4 Hz, NCCH), 6.56-6.59 (m, 1H, NCCHCH), 7.25-7.30 (m, 1H, NCNCHCH), 7.30–7.40 (m, 5H, CH2CCHCHCH), 8.08-8.10 (m, 1H, NCNCH); 13C RMN (75 MHz, CDCl3): δ 45.30, 45.50, 45.70 (C-D), 55.30, 106.80, 113.10, 114.00, 128.70, 131.10 (2C), 137.45, 148.15 (2C), 158.60;

MS (EI) m/z (%) :186 (M++1, 11%), 185 (49), 184 (100), 183 (43), 182 (26), 181 (29), 154 (11), 108 (13), 107 (53), 79 (86), 78 (59), 77 (23), 66 (12), 65 (25), 63 (12), 52 (26), 51 (39). M+ encontrado 185.1061, M+ calculado para C12H11DN2

185.1063.

N-(4-Metoxibencil)-2-piridilamina. (3l´). Sólido incoloro; tr: 18.4; Pf:

126-128 ºC (acetato de etilo); Rf: 0.51 (hexano/acetato de etilo 1:1); IR (KBr):

3235, 3012, 1603, 1572, 1507; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 3.79 (s, 3H, CH3), 4.40-4.43 (m, 1.4H, CH2), 4.80 (s, 1H, NH), 6.37 (d, 1H, J= 8.4 Hz, CH2CCH), 6.57–6.59(m, 1H, NCCHCH), 6.85-6.89 (m, 2H, NCCH), 7.26-7.31 (m, 2H, CH2CCHCH), 7.37-7.42 (m, 1H, NCNCHCH); 8.09 (d, 1H, J= 5.1 Hz, NCNCH);

13C RMN (75 MHz, CDCl3): δ 45.30, 45.50, 45.75 (C-D), 45.85, 55.25, 106.80, 113.10, 114.05 (2C), 128.70 (2C), 131.05, 137.45, 148.15, 158.60, 158.90; MS (EI) m/z (%): 216 (M+ +1, 20%), 215 (57), 214 (50), 213 (13), 137 (20), 136 (18), 123 (30), 122 (100),121 (81), 80 (22), 79 (42), 78 (51), 77 (16), 52 (52), 51 (17).

M+ encontrado 215.1168, M+ calculado para C13H13DN2O 215.1169.

Parte Experimental 137

N-Bencil-4-metilbencenosulfonamida (17a´).114 Sólido blanco; tr: 21.9 Pf:

116-119 ºC (acetato de etilo); Rf: 0.58 (hexano/acetato de etilo 1:1); IR (KBr):

3315, 3015, 1602, 1310, 1110; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.41 (s, 3H, CH3), 4.00 (m, 1.2H, CH2), 4.83 (m 1H, NH), 7.13-7.25 (m, 5H, CH2CCHCHCH), 7.13 (d, 2H, J= 8.2 Hz, SCCHCH), 7.64 (d, 2H, J= 8.2 Hz, SCCH); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 21.40, 46.55, 46.80, 47.00 (C-D), 47.05, 127.00 (2C), 127.70 (2C), 128.50 (2C), 129.60 (2C), 136.35, 136.65, 143.35; MS (EI) m/z (%): 261 (M+, 1%), 106 (100), 92 (13), 91 (44), 79(10), 77 (13), 65 (13).

N-(1-Naftil)metil-4-metilbencenosulfonamida (17e´). Sólido blanco; tr:

21.9; Pf: 158-159 ºC (acetato de etilo); Rf: 0.65 ( Hexano/acetato de etilo 1:1);

IR (KBr): 3324, 3291, 1596, 1317, 1157; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.42 (s, 3H, CH3), 4.50 (d, 2H, J= 7.1 Hz, CH2), 4.84 (t, 1H, J= 7.1 Hz, NH), 7.25-7.30 (m, 4H, CH2CCHCH y SCCHCH), 7.45-7.48 (m, 2H, CCCCHCHCH), 7.70-7.74 (m, 3H, SCCH y CH2CCHCHCH), 7.78-7.82 (m, 1H, CH2CCCHCHCHCH), 7.86- 7.89 (m, 1H, CH2CCCH); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 21.50, 44.75, 44.95, 45.25 (C-D), 45.30, 123.25, 125.15, 1 2 5 . 9 5 , 1 2 6 . 6 0 , 1 2 6 . 9 0 , 1 2 7 . 2 0 (2C), 128.65, 128.95, 129.65 (2C), 131.11, 131.30, 133.70, 136.45, 143.50; MS (EI) m/z (%): 311 (M+, 11%), 156 (49), 155 (55), 154 (100), 153 (19), 141 (15), 129 (15). 128 (24), 127 (28), 126 (13), 115 (11), 91 (30). M+ encontrado 312.1045, M+ calculado para C13H13DN2O 312.1043.

114 X. Cui, F. Shi, Y. Zhang, Y. Deng, Tetrahedron Lett., 51, 2010, 2048–2051.

Parte Experimental 138

9. PROCEDIMIENTO GENERAL PARA LA SÍNTESIS DE IMINAS 20 Y 21

Procedimiento general: En un tubo a presión se adicionó una mezcla de la amina 1a o la sulfonamida 16a (2.5 mmoles) y benzaldehido 19a (3.25 mmoles) en dioxano, bajo atmósfera inerte de argón. Tras 2 días de reacción a 150 ºC, la mezcla se hidrolizó con una disolución saturada de cloruro de amonio (10 mL) y se extrajo con AcOEt (3 × 10 mL). La reunión de las fases orgánicas se lavó con una disolución saturada de NaCl (10 mL) y se secó sobre MgSO4

anhidro. Se filtró sobre celite y se eliminaron los disolventes a presión reducida.

El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) obteniéndose los correspondientes productos 20 y 21.

N-Bencilidenanilina (20).115 Líquido amarillo; tr: 13.3; Rf: 0.37

N-Benciliden-4-metilbencenosulfonamida (21).116 Sólido blanco; tr: 21.3;

Pf: 111–1128 ºC; IR (KBr): 1650, 1570, 1380, 1326, 1160; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):  9.04 (s, 1H), 7.92–7.87 (m, 4H), 7.61 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.2 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 

115 H. Neuvonen, K. Neuvonen, F. Fueloep, J. Org. Chem., 71, 2006, 3141-3148.

116 L. Cheng, L. Liu, H. Jia, D. Wang, Y.-J. Chen, J. Org. Chem., 2009, 74, 4650-4653.

Parte Experimental 139

23.30, 127.40, 129.15, 130.25, 131.10, 131.90, 133.25, 139.80, 145.75, 171.15;

MS (EI): m/z=259 (M+).

10. PROCEDIMIENTO GENERAL PARA LA SÍNTESIS DE AMINAS 23 A TRAVÉS DE LA REACCIÓN AZA-WITTIG INDIRECTA CATALIZADA POR Cu(OAc)2

Procedimiento general: Sobre una disolución de Cu(OAc)2 (0.025 mmoles, 0.0046 g) y terc-butóxido de potasio (2.5 mmoles, 0.175g) en dioxano anhidro (3 mL) se adicionó la N-(trifenilfosforaniliden)anilina 22 (2.5 mmoles) y el correspondiente alcohol 2 (3.25 mmoles) bajo atmósfera inerte de argón. Tras 2 días de reacción a 130 ºC en un tubo de presión con agitación magnética, la mezcla se hidrolizó con una disolución saturada de cloruro de amonio (10 mL) y se extrajo con AcOEt (3 × 10 mL). La reunión de las fases orgánicas se lavó con una disolución saturada de NaCl (10 mL) y se secó sobre MgSO4 anhidro. Se filtró sobre celite y se eliminaron los disolventes a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) obteniéndose los correspondientes productos 23.

Veanse las fichas correspondientes en el apartado 2: 23a = 3a, 23b = 3b, 23c = 3c, 23d = 3d, 23e = 3e, 23f = 3f y 23g = 3g.

11. PROCEDIMIENTO GENERAL PARA LA SÍNTESIS DE AMIDAS 28 CATALIZADAS POR Cu(OAc)2

Procedimiento general: Sobre una disolución de Cu(OAc)2 (0.05 mmoles, 0.0092 g) en agua (3 mL) se adicionó el correspondiente aldehído 19 (2.5 mmoles) y una disolución acuosa de hidroxilamina 26 (2.5 mmoles). Tras 2

Parte Experimental 140

días de reacción a 110 ºC en un tubo de presión con agitación magnética, la mezcla se hidrolizó con una disolución saturada de cloruro de amonio (10 mL) y se extrajo con AcOEt (3 × 10 mL). La reunión de las fases orgánicas se lavó con una disolución saturada de NaCl (10 mL) y se secó sobre MgSO4 anhidro. Se filtró sobre celite y se eliminaron los disolventes a presión reducida (15-18 Torr).

El residuo resultante se purificó por recristalización en mezclas cloroformo/hexano o DMSO/hexano, obteniéndose los correspondientes productos 25.

2-Clorobenzamida (25b).118 Sólido blanco; tr: 11.5; Rf: 0.44 (acetato de etilo); Pf: 160-162 ºC (hexano); IR (ATR): 3357, 3175, 1649, 107; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):  6.20 (s, 1H, NH2), 6.37 (s, 1H, NH2), 7.35-7.43 (m, 3H,

118 G. Van Baelen, B. U. Maes, Tetrahedron, 2008, 5604-5619.

Parte Experimental 141

4-Nitrobenzamida (25f).120 Sólido amarillo; tr: 13.9; Rf: 0.37 (acetato de etilo); Pf:197-199 ºC (hexano); IR (ATR): 3347, 3162, 1672, 1521, 1343; 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3):  5.81 (s, 1H, NH2), 6.14 (s, 1H, NH2), 7.99 (d, 2H, J=

8.9 Hz, NCCHCH), 8.32 (d, 2H, J= 8.9 Hz, NCCH); 13C-NMR (75 MHz,

119 Y.-T.Li, B.-S. Liao, H.-P., Chen, S. -T. Liu, Synthesis, 2011, 2639–2643.

120 L. Cao, J. Ding, M. Gao, Z. Wang, J. Li, A. Wu, Org. Lett., 2009, 11, 3810-3813.

Parte Experimental

4-Metoxibenzamida (25h).82 Sólido blanco; tr: 12.9; Rf: 0.17 (acetato de etilo); Pf: 166-168 ºC (hexano); IR (ATR): 3388, 3160, 2841, 1615; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 3.86 (s, 3H, CH3), 5.99 (s, 2H, NH2), 6.94 (d, 2H, J=8.8 Hz, OCCH), 7.79 [d, 2H, J=8.8 Hz, C(O)CCH] ; 13C-NMR (75 MHz, CDCl3):  55.45, 113.80, 126.30, 129.30, 162.65, 169.15; MS (EI) m/z (%):151 (M+, 163%), 135 (100), 107 (13), 92 (17), 77 (25).

Piperonamida (25i).120 Solido amarillo; tr: 13.7; Rf: 0.28 (hexano/acetato de etilo 7:3); Pf: 164-166 ºC; IR (ATR): 3362, 3163, 2891, 1655; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):  6.07 (s, 2H, OCH2), 6.95 (d, 1H, J=8.1 Hz, OCCHCH), 7.28 (s, 1H, OCCHC), 7.48 [d, 1H, J=8.1 Hz, C(O)CCH], 7.85 (s, 1H, NH); 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6):  101.70, 107.65, 107.80, 122.60, 128.30, 147.35, 149.80, 167.20; MS (EI) m/z (%):165 (M+, 75%), 149 (100), 121 (25).

Parte Experimental 143

2-Naftamida (25j).121 Sólido blanco; tr: 15.1; Rf: 0.41 (acetato de etilo);

Pf: 190-192 ºC; IR (ATR): 3369, 31983, 1653; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):  5.85 (s, 1H, NH2), 6.23 (s, 1H, NH2), 7.54-7.62 (m, 2H, CHCCHCH), 7.85-7.96 [m, 4H, C(O)CC(CH)2C(CH)4], 8.36 (s, 1H, C(O)CCHC) ; 13C-NMR (75 MHz, CDCl3):  124.40,127.30, 128.20, 128.40, 128.55, 129.00, 129.45, 130.90, 133.05, 135.40, 169.80; MS (EI) m/z (%):172 (M++1, 10%), 171 (87), 156 (11), 155 (100), 128 (13), 127 (97), 126 (20), 77 (10).

2-Furilcarboxamida (25k).82 Sólido blanco; tr: 8.2; Rf: 0.37 (acetato de etilo); Pf: 141-143 ºC; IR (ATR): 3344, 3172, 1664; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):  5.76 (s, 1H, NH2), 6.29 (s, 1H, NH2), 6.53 (dd, 1H, J=3.5, 1.8 Hz, OCHCH), 7.17 (dd, 1H, J=3.5, 0.8 Hz, OCCH), 7.48 (dd, 1H, J=1.8, 0.8 Hz, OCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3):  112.30, 115.20, 144.35, 147.75, 159.95;

MS (EI) m/z (%):111 (M+, 100%), 95 (95).

2-Tienilcarboxamida (25l).121 Sólido amarillo; tr: 10.6; Rf: 0.37 (hexano/acetato de etilo 7:3); Pf: 178-180 ºC (hexano); IR (ATR): 3359, 3166, 1651, 1430; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):  7.12 (dd, 1H, J= 4.9, 3.8 Hz, SCHCH), 7.40 (s, 1H, NH2), 7.72-7.75 (m, 2H, SCHCHCH), 7.97 (s, 1H, NH2);

13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6):  127.95, 128.70, 131.05, 140.35, 162.90; MS (EI) m/z (%):127 (M+, 72%), 111 (100).

121 G. A. Hiegel, T. J. Hogenauer, J. C. Lewis, Synth. Commun., 2005, 35, 2099-2105.

Parte Experimental 127.90 (2C), 128.85 (2C), 130.00, 134.45, 142.55, 167.75; MS (EI) m/z (%):147 (M+, 44%), 146 (100), 131 (44), 130 (13), 103 (59), 102 (17), 77 (37), 51 (19).

122 M. A. Ali, T. Punniyamurthy, Adv. Synth. Catal., 2010, 352, 288-292.

123 C. Liu, C. He, W. Shi, M. Chen, A. Lei, Org. Lett., 2007, 9, 5601-5604.

Parte Experimental 145

12. PROCEDIMIENTO GENERAL PARA LA SÍNTESIS DE AMINAS 3 CATALIZADA POR Pd(OAc)2

Procedimiento general: Sobre una disolución de Pd(OAc)2 (0.0125 mmoles, 1 mL disolución 0.0125 M en tolueno anhidro) e hidróxido de cesio (0.437 g, 2.5 mmoles) se adicionó la amina 1 (2.5 mmoles) y el correspondiente alcohol 2 (5 mmoles) bajo atmósfera inerte de argón. Tras 12 horas de reacción a 150 ºC en un tubo de presión con agitación magnética, la mezcla se hidrolizó con una disolución saturada de cloruro de amonio (10 mL) y se extrajo con AcOEt (3

× 10 mL). La reunión de las fases orgánicas se lavó con una disolución saturada de NaCl (10 mL) y se secó sobre MgSO4 anhidro. Se filtró sobre celite y se eliminaron los disolventes a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo), cuando fue necesario, obteniéndose los correspondientes productos 3.

Veanse las fichas correspondientes en el apartado 2 para el conjunto de compuestos 3a, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3k, 3l, 3m, 3n, 3o, 3p, 3q, 3r, 3s y 3t.

N-(Bencil)benzo[d]tiazol-2-amina (3u)124 Sólido blanco; tr: 17.9; Pf:

164-166 ºC (acetato de etilo); Rf: 0.26 (hexanes-EtOAc, 4:1). IR (líquido): 3192, 3086, 1614, 1564, 752; 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 4.64 (s, 2H, CH2), 6.27 (s, 1H, NH), 7.06-7.10 (m, 1H, NCCHCH), 7.25-7.45 (m, 6H, SCCHCH y CH2CCHCHCH), 7.42-7.50 (m, 1H, NCCH), 7.54-7.60 (m, 1H, SCCH). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 49.30, 118.90, 120.75, 121.55, 125.90, 127,65 (2C),

124 K. Inamoto, C. Hasegawa, J. Kawasaki, K. Hiroya, T. Doi, Adv. Synth. Catal., 2010, 352, 2643-2655.

Parte Experimental 146

127.80, 128.75 (2C), 130.40, 137.45, 152.25, 167.40. MS (EI) m/z (%): 241 (M+1, 18%), 240 (100), 239 (39), 237 (15), 136 (12), 106 (21), 91 (76), 65(13).

N-(4-Metoxibencil)benzo[d]tiazol-2-amina (3v).124 Sólido blanco; tr:

20.6; Pf: 176-179 ºC (acetato de etilo); Rf= 0.21 (hexano/acetato de etilo, 4:1); IR (líquido): 3189, 3014, 1595, 1555, 728; 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ= 3.80 (s, 3H, CH3), 4.56 (s, 2H, CH2), 6.14 (s, 1H, NH), 6.88 (d, 2H, J=8.7 Hz, CH2CCH), 7.05-7.11 (m, 1H, NCCHCH), 7.25-7.30 (m, 1H, SCCHCH), 7.32 (d, 2H, J=8.7 Hz, OCCH), 7.45-7.48 (m, 1H, NCCH), 7.56-7.59 (m, 1H, SCCH). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 48.85, 55.25, 114.15 (2C), 118.90, 120.75, 121.55, 125.90, 129.05, 129.40, 130.40 (2C), 152.25, 159.25, 167.30. MS (EI) m/z (%): 270 (M+, 33%), 121 (100).

N-(4-Clorobencil)benzo[d]tiazol-2-amina (3w).93 Sólido blanco; tr:

20.19; Pf: 186-189 ºC (acetato de etilo); Rf= 0.23 (hexano/acetato de etilo), 4:1);

IR (líquido): 3195, 3043, 1624, 1523, 1090, 754. 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ

N-(Ciclohexilmetil)benzo[d]tiazol-2-amina (3x).125 Sólido blanco; tr:

17.8; Pf: 134-137 ºC (acetato de etilo); Rf= 0.27 (hexano/acetato de etilo). IR (líquido): 3290, 3089, 2920, 2850, 1600, 1561, 746. 1H NMR (300MHz, CDCl3):

125 M. P- Kaushik,. Org. Biomol. Chem., 2011, 9, 1324-1327.

Parte Experimental 147

δ= 0.95-1.03, 1.08-1.28, 1.35-1.45 y 1.63-1.74 (4m, 2, 3, 1 y 5H, NCH2CHCH2CH2CH2), 3.09-3.17 (m, 2H, NHCH2), 6.03 (s, 1H, NH), 7.04-7.10 (m, 1H, NCCHCH), 7.23-7.29 (m, 6H, SCCHCH y CH2CCHCHCH), 7.43-7.47 (m, 1H, NCCH), 7.56-7.59 (m, 1H, SCCH). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 25.65 (2C), 26.30, 30.60 (2C), 37.80, 50.60, 119.05, 120.70, 121.50, 130.05, 152.20, 167.30. MS (EI) m/z (%): 246 (M+, 36), 164 (15), 163 (48), 151 (12), 150 (100), 136 (31), 135 (11).

13. PROCEDIMIENTO GENERAL PARA LA SÍNTESIS

CARBOXAMIDAS 29 CATALIZADA POR Pd(OAc)2

Procedimiento general: Sobre una disolución de Pd(OAc)2 (0.0125 mmoles, 1 mL disolución 0.0125 M en tolueno anhidro) y carbonato de potasio (2.5 mmol, 0.349 g) se adicionó la amida 25 (2.5 mmol) y el correspondiente alcohol 2 (5 mmol) bajo atmósfera inerte de argón. Tras un día de reacción a 150 ºC en un tubo de presión con agitación magnética, la mezcla se hidrolizó con una disolución saturada de cloruro de amonio (10 mL) y se extrajo con AcOEt (3 × 10 mL). La reunión de las fases orgánicas se lavó con una disolución saturada de NaCl (10 mL) y se secó sobre MgSO4 anhidro. Se filtró sobre celite y se eliminaron los disolventes a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) cuando fue necesario, obteniéndose los correspondientes productos 29.

Veanse las fichas correspondientes en el apartado 5: 29a = 13a, 29d = 13c y 29f = 13b.

Parte Experimental 148

N-(4-Metilbencil)benzamida (29b).126 Sólido blanco; tr: 16.6 ; Pf: 137-139 ºC (acetato de etilo); Rf: 0.50 (hexano/acetato de etilo, 1:1). IR (KBr): 3305, 3020, 1639, 1552, 1321, 785, 695; 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 2.33 (s, 3H, 141-143 ºC (acetato de etilo); Rf: 0.37 (hexano/acetato de etilo, 1:1); IR (KBr): 3305, 3020, 1645, 1542, 1280, 1085, 786; 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ4.61 (d, 2H, J=5.9 Hz, CH2), 6.83 (s, 1H, NH), 7.25 -7.58 ( m, 7H, CH2CCHCH y

126 T. Maki, K. Ishihara, H. Yamamoto, Org. Lett., 2006, 8,1431-1434.

127 G. A. Molander, Org. Lett., 2010, 12, 4876-4879.

128 J. V. Braun, M. Kühn, J. Weismantel, Liebigs Ann. Chem., 1926, 449, 249-277.

Parte Experimental 149

CCCHCHCH), 7.76–7.81 (m, 2H, CCCH); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 44.10, 127.75 (2C), 128.55 (2C), 128.75 (2C), 129.15 (2C), 131.50, 133.15, 134.05, 136.85, 167.25; MS (EI) m/z (%): 247 (M++1, 20), 246 (15), 245 (57), 244 (18), 105 (100), 77 (56), 51 (15).

N-(Ciclohexilmetil)benzamida (29g).129 Sólido blanco; tr: 16.0 ; Pf: 113-115 ºC (acetato de etilo); Rf: 0.42 (hexano/acetato de etilo, 1:1); IR (KBr): 3372, 3040, 2920, 2853, 1636, 1548, 740; 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 0.85-1.02, (acetato de etilo); Rf: 0.16 (hexano/acetato de etilo, 1:1); IR (KBr): 3311, 3030, 1659, 1539, 736, 692; 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 2.10 (s, 3H, CH3), 4.51 (d, (acetato de etilo); Rf: 0.15 (hexano/acetato de etilo, 1:1); IR (KBr): 3347, 3010,

129 A. Scholte, Tetrahedron Lett., 1999, 40, 2295-2298.

130 N.-M. Bi, M.-G. Ren, Q.-H. Song, Synth. Commun., 2010, 40, 2617-2623.

Parte Experimental 150

2970, 2895, 1658, 1530, 1223, 978, 735, 690; 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.23 (s, 9H, CH3), 4.43 (d, 2H, J=5.6 Hz, CH2), 5.98 (s, 1H, NH), 7.25-7.35 (m, 5H, CCHCHCH); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 27.50 (3C), 38.60, 43.45, 127.30 (2C), 127.50 (2C), 128.60, 138.55, 178.30; MS (EI) m/z (%): 192 (M+, 10%), 91 (100), 77 (14), 65 (17), 57 (90).

14. PROCEDIMIENTO GENERAL PARA LA SÍNTESIS DE SULFONAMIDAS 17 CATALIZADA POR Pd(OAc)2

Procedimiento general: Sobre una disolución de Pd(OAc)2 (0.00125 mmoles, 0.1 mL disolución 0.0125 M en tolueno anhidro) y carbonato de potasio (2.5 mmol , 0.349 g) en tolueno (0.9 mL) se adicionó la sulfonamida 25 (2.5 mmol) y el correspondiente alcohol 2 (5 mmol). Tras 8 horas de reacción a 150 ºC en un tubo de presión con agitación magnética, la mezcla se hidrolizó con una disolución saturada de cloruro de amonio (10 mL) y se extrajo con AcOEt (3 × 10 mL). La reunión de las fases orgánicas se lavó con una disolución saturada de NaCl (10 mL) y se secó sobre MgSO4 anhidro. Se filtró sobre celite y se eliminaron los disolventes a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) cuando fue necesario, obteniéndose los correspondientes productos 17.

Veanse las fichas correspondientes en el apartado 5 para el conjunto de compuestos 17a, 17b, 17c, 17d, 17e, 17f, 17g, 17h y 17i.

Parte Experimental 151

15. SÍNTESIS DE AMINAS 23 A TRAVÉS DE LA REACCIÓN AZA-WITTIG INDIRECTA CATALIZADA POR Pd(OAc)2

Procedimiento general: Sobre una disolución de Pd(OAc)2 (0.025 mmoles, 0.25 mL disolución 0.01 M en tolueno anhidro) y hidróxido de cesio (2.5 mmoles, 0. 437g) en tolueno anhidro (0.75 mL) se adicionó la N-(trifenilfosforaniliden)anilina 22 (2.5 mmoles) y el correspondiente alcohol 2 (3.25 mmoles). Tras 2 días de reacción a 150 ºC en un tubo de presión con agitación magnética, la mezcla se hidrolizó con una disolución saturada de cloruro de amonio (10 mL) y se extrajo con AcOEt (3 × 10 mL). La reunión de las fases orgánicas se lavó con una disolución saturada de NaCl (10 mL) y se secó sobre MgSO4 anhidro. Se filtró sobre celite y se eliminaron los disolventes a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) cuando fue necesario, obteniéndose los correspondientes productos 23.

Veanse las fichas correspondientes en el apartado 2: 23a = 3a, 23b = 3b, 23c = 3c, 23d = 3d, 23e = 3e, 23f = 3f y 23g = 3g.

CONCLUSIONES

Conclusiones 155

En el estudio presentado en la presente memoria se ha descrito el proceso de autotransferencia de hidrógeno catalizado por acetato de cobre(II) en reacciones de formación de enlaces carbono-nitrógeno aplicando condiciones de reacción más suaves, más respetuosas con el medio ambiente y más sencillas que en la bibliografía anterior a este trabajo, obteniéndose rendimientos iguales o superiores con un menor coste económico, por lo que se puede concluir que la autotransferencia de hidrógeno catalizada por acetato de cobre(II) empleando alcoholes como agentes alquilantes es un buen protocolo para la alquilación de aminas y sulfonamidas.

A su vez, se ha demostrado que el acetato de cobre (II) es un excelente catalizador para las reacciones aza-Wittig indirecta y para la transposición de Beckmann.

El acetato de paladio(II) también es un buen catalizador para las reacciones de autotransferencia de hidrógeno, pese a no cumplir con las ventajas del cobre, consigue rendimientos excelentes en tiempos de reacción menores con una carga de catalizador inferior.

BIOGRAFÍA

Biografía 159

Nací en Alicante el día 23 de Marzo de 1984.

Realicé los estudios de E. G. B. en el colegio público “Cervantes” de Santa Pola, salvo el último curso, que junto con el primer ciclo de la E. S. O.

realicé en el colegio público “Miguel de Unamuno” de Elche. El segundo ciclo de la E. S. O. y el bachillerato los cursé en el instituto público “Cayetano Sempere” de Elche.

Entre los años 2002-2007 realicé los estudios correspondientes a la licenciatura de Química en la Facultad de Ciencias de la Universidad de Alicante, el último año lo cursé en la Universidad “Strathclyde” del Reino Unido.

En Septiembre de 2008 me incorporé al Departamento de Química Orgánica de la Facultad de Ciencias de la Universidad de Alicante, donde realicé mi tesis de Licenciatura titulada “N-Alquilación por autotransferencia de hidrógeno catalizada por cobre(II)” dirigida por el profesor Diego J. Ramón. El Diploma de Estudios Avanzados lo obtuve tras realizar el curso de doctorado interuniversitario “Química Orgánica en la Industria Químico-Farmacéutica” en las Universidades de Barcelona y Valencia.

Desde 2008 hasta la actualidad he estado preparando mi Tesis Doctoral, cuyos resultados se recogen en la presente memoria.

Desde Noviembre de 2009 disfruto de una Beca Predoctoral concedida por la Universidad de Alicante.

ÍNDICE

Índice 163

2.1. Cobre como catalizador del proceso de N-alquilación ... 35

CAPÍTULO I: Reacciones catalizadas por sales de cobre ... 45

1. N-Alquilación de aminas ... 47

1.1. Optimización de la reacción estándar ... 47

1.2. Síntesis de aminas N-alquilsustituidas... 50

2. N-Alquilación de otros derivados nitrogenados ... 57

3. Estudio del mecanismo de la reacción ... 64

4. Reacción aza-Wittig indirecta ... 71

4.1. Preparación de aminas secundarias a través de la reacción aza-Wittig indirecta ... 72

5. Síntesis de amidas primarias. Transposición de Beckmann ... 71

5.1. Preparación de amidas primarias ... 78

CAPITULO II: Reacciones catalizadas por sales de paladio ... 89

1. Paladio como catalizador del proceso de N-alquilación ... 91

2. N-Alquilación de aminas ... 91

3. N-Alquilación de otros derivados nitrogenados ... 99

4. Preparación de aminas secundarias a través de la reacción aza-Wittig indirecta ... 105

PARTE EXPERIMENTAL ... 109

1. General ... 111

1.1. Disolventes y reactivos ... 111

1.2. Instrumentación ... 111

Índice 164

2. Procedimiento general para la síntesis de aminas 3 catalizada por

Cu(OAc)2...114

3. Procedimiento general para la síntesis de aminas 5 catalizada por Cu(OAc)2.... ... 122

4. Procedimiento general para la síntesis de aminas 7, 8 y 10 catalizada por Cu(OAc)2 ... 124

5. Procedimiento general para las síntesis de amidas 13, 15 y 17 catalizadas por Cu(OAc)2 ... 126

6. Procedimiento general para las síntesis de aminas 18 por desprotección de sulfonamidas ... 133

7. Procedimiento general para la síntesis del alcohol deuterado 2a´... 134

8. Procedimiento general para las síntesis de aminas 3´y sulfonamidas 17´...135

9. Procedimiento general para las síntesis de iminas 20 y 21 ... 138

10. Procedimiento general para las síntesis de aminas 23 a través de la reacción aza-Wittig indirecta catalizada por Cu(OAc)2 ... 139

11. Procedimiento general para las síntesis de amidas 28 catalizada por Cu(OAc)2 ... 140

12. Procedimiento general para la síntesis de aminas 3 catalizada por Pd(OAc)2 ... 145

13. Procedimiento general para la síntesis de carboxamidas 29 catalizada por Pd(OAc)2 ... 147

14. Procedimiento general para la síntesis de sulfonamidas 17 catalizada por Pd(OAc)2 ... 150

15. Procedimiento general para las síntesis de aminas 23 a través de la reacción aza-Wittig indirecta catalizada por Pd(OAc)2 ... 151

CONCLUSIONES ... 155

BIOGRAFÍA ... 159

ÍNDICE ... 163

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