Fases de la monitorización terapéutica

La monitorización terapéutica es una actividad multidisciplinar y se compone de tres fases: pre-analítica, analítica y post-analítica. En la fase pre-analítica, es necesario adquirir muestras biológicas válidas, esto es, recogidas en momentos específicos en las que se prevea una buena determinación del fármaco que se quiere estudiar. La fase analítica consta del desarrollo y validación del método analítico, evaluando también posibles sustancias interferentes. Finalmente, el objetivo de la fase post-analítica es la elaboración de un informe farmacoterapéutico que deberá incluir una interpretación correcta de los resultados obtenidos en la fase analítica, así como todo el asesoramiento posible con respecto al tratamiento. Llegados a este punto, una interpretación farmacocinética adecuada evitará costes innecesarios y conducirá a la obtención de beneficios clínicos [82].

8.1.1. Fase pre-analítica

Recogida de muestras

Las concentraciones de fármaco en sangre varían a lo largo del intervalo de dosificación, por lo que, para permitir una interpretación apropiada de los resultados, deben conocerse tanto el tiempo de toma de muestras como el tiempo de administración del fármaco [82].

Generalmente, la monitorización terapéutica se lleva a cabo en muestras de plasma o suero. Pese a que no hay consenso sobre si es preferible utilizar unas u otras, las pocas comparaciones disponibles indican que los valores obtenidos a partir de suero o plasma se pueden utilizar indistintamente.

Las muestras de sangre deben recogerse una vez que la concentración de fármaco ha alcanzado el estado de equilibrio estacionario, por lo menos después de, al menos, 5 semividas de eliminación tras el inicio del tratamiento o un cambio de dosis, y especialmente para fármacos con una semivida de eliminación larga, como metadona. Además, para reducir el número de pruebas inapropiadas y redundantes, existe un

intervalo de tiempo óptimo para la toma de muestras de sangre, el cual depende de la semivida del fármaco.

La monitorización suele depender habitualmente de las concentraciones plasmáticas basales en estado estacionario, también llamadas concentraciones “valle”. Este tipo de muestras son las utilizadas cuando se sospecha de una falta de eficacia en el tratamiento. Para obtener unos niveles basales representativos, la muestra sanguínea debe extraerse durante la fase de eliminación terminal (fase ȕ), en general inmediatamente antes de la administración de la siguiente dosis. Sin embargo, la determinación de una única concentración plasmática es a menudo insuficiente para la resolución de problemas, por lo que se puede requerir la realización de una serie de determinaciones a intervalos apropiados para aclarar, por ejemplo, si una concentración plasmática baja se debe a una falta de cumplimiento, a una reducción en la biodisponibilidad del fármaco o a una eliminación anormalmente rápida.

En el caso de observar efectos adversos inesperados (sospecha de toxicidad), es preferible realizar la monitorización a partir de muestras extraídas en el momento en el que se prevee que la concentración de fármaco es máxima, también denominadas muestras “pico” [82].

Otra alternativa es recoger una muestra plasmática al azar durante el intervalo de dosificación y estimar la concentración basal o “valle” o la disposición total del fármaco usando un modelo farmacocinético poblacional [82].

Conservación y transporte de muestras

En general, las muestras para monitorización de fármacos deben ser analizadas lo más rápidamente posible. De lo contrario, deben conservarse refrigeradas o congeladas, a la espera de su transporte y/o procesamiento. En este sentido, es necesario manipular el suero o plasma antes de proceder a la congelación, ya que no es posible obtener suero o plasma a partir de sangre congelada porque los eritrocitos se hemolizan [38].

8.1.2. Fase analítica

Análisis en laboratorio

Para el buen desarrollo de la monitorización terapéutica de un fármaco, es esencial disponer de métodos analíticos selectivos y sensibles para la evaluación cuantitativa, los cuales deben ser convenientemente validados. La validación establece pruebas documentales que demuestran que un método analítico utilizado para la determinación cuantitativa de un analito en una matriz biológica dada es fiable y reproducible para su uso previsto. Los parámetros fundamentales para esta validación están establecidos en las guías de validación de métodos bioanalíticos [83-85] e incluyen: (1) selectividad; (2) linealidad y rango de calibración; (3) efecto de la dilución; (4) exactitud y precisión; (5) recuperación, y (6) estabilidad. La aceptabilidad de los resultados obtenidos en los análisis se corresponde directamente con los criterios utilizados para validar el método. Para fármacos psicoactivos, es preferible la utilización de técnicas cromatográficas como la cromatografía de gases (GC) o la cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC), en combinación con métodos de detección adecuados. Estas técnicas son suficientemente precisas, exactas y robustas y se pueden adaptar al análisis de un gran número de fármacos. La principal desventaja de la GC, sin embargo, es la necesidad de derivatización del analito para asegurar su volatilidad antes de proceder a la separación cromatográfica. En cambio, los métodos HPLC ofrecen una gran versatilidad, sensibilidad y especificidad en la monitorización terapéutica de fármacos, y además suelen requerir de una mínima preparación de la muestra previa al análisis, por lo que se consideran una alternativa práctica a la GC [38,82].

8.1.3. Fase post-analítica

Interpretación de resultados

Los informes farmacoterapéuticos elaborados deben incluir una correcta interpretación de los resultados y proporcionar asesoramiento basado en la mejor evidencia científica disponible. Para la interpretación de los resultados, es necesario disponer del diagnóstico/s del paciente y de la dosis de toda la medicación que toma. Además, no sólo debe considerarse si la concentración plasmática del fármaco se

encuentra dentro la franja terapéutica, sino también si ésta se corresponde con la dosis y si la dosis diaria de fármaco se administra en una o varias tomas. Para dilucidar si un resultado es o no plausible, a menudo es necesario tener en cuenta las propiedades farmacocinéticas de todos los medicamentos que toma el paciente, incluyendo las rutas metabólicas, enzimas implicadas y propiedades inductoras o inhibidoras, para así valorar las posibles interacciones entre medicamentos. Por otra parte, se debe controlar si la recogida de muestras se ha realizado en las condiciones establecidas, especialmente cuando las concentraciones plasmáticas obtenidas son inesperadamente altas en un paciente ambulatorio [38].

Cualquier concentración de analito fuera de su rango de referencia relacionado con la dosis debe alertar de una posible disposición farmacocinética distinta a la de la media poblacional, provocada a su vez por interacciones farmacoterapéuticas, polimorfismos en genes que dan lugar a un metabolismo lento o ultrarrápido, alteraciones en órganos eliminadores (hígado, riñones), cambios asociados a la edad o a comorbilidades, problemas de adherencia al tratamiento, un estado no estacionario e incluso interferencias de productos naturales o alimentos que el paciente puede no haber comunicado al médico (por ejemplo, Hypericum perforatum o zumo de pomelo). En ocasiones, puede ser necesaria la toma de muestras adicionales transcurrido cierto tiempo, ya que en caso de concentraciones plasmáticas inusuales, la repetición de los análisis puede ayudar a determinar si el paciente es inconstante en cuanto a la adherencia (toma el fármaco de forma irregular), o si su estatus metabolizador está alterado [38].

Comunicación de resultados

La comunicación de las concentraciones de fármaco, así como las de los metabolitos activos que contribuyen al efecto terapéutico, debe ir acompañada de los límites de la franja terapéutica. Cuando las concentraciones de fármaco son inferiores al límite de cuantificación (concentración más baja de la curva de calibrado que se puede determinar con un valor máximo de inexactitud e imprecisión del 20%) no tienen la fiabilidad analítica necesaria para poderlos considerar. Para un servicio de monitorización efectivo, los resultados deben estar disponibles para la toma de decisiones en un plazo razonable de 48 h [38].

8.2. Utilización de las concentraciones plasmáticas de metadona para su