1. INTRODUCCIÓN
1.3 Receptores de dopamina
1.3.3 Los ganglios basales y circuitos dopaminérgicos en el SNC
A pesar de que las neuronas que utilizan la dopamina como neurotransmisor en el cerebro son muy pocas, este sistema de neurotransmisión juega un papel esencial en la regulación del movimiento, la conducta y liberación de hormonas (Dale 2000). Los circuitos dopaminérgicos del SNC se pueden dividir en: nigroestriado, mesolímbico-mesocortical y tuberohipofisario (Figura 26). Las alteraciones de estas tres vías detransmisión se han asociado con diversas enfermedades. Así, la enfermedad deParkinson se ha asociado con alteraciones en la vía nigroestriada, la esquizofreniacon alteraciones en la vía mesolímbica-mesocortical y una gran variedad de alteraciones hormonales con anomalías en la vía tuberoinfundibular (Dale 2000).
Figura 26. Representación de los circuitos dopaminérgicos (Extraído de Salazar et al. 2006).
El sistema nigroestriado se origina en la sustancia nigra, que es un núcleo de neuronas localizado en el mesencéfalo. La sustancia nigra se puede dividir en dos partes: la compacta, formada por neuronas dopaminérgicas, y la reticulata, formada principalmente por neuronas GABAérgicas. Las neuronas dopaminérgicas con origen en la sustancia nigra constituyen el principal tracto dopaminérgico en el cerebro, y proyectan axones que proporcionan una densa inervación al núcleo caudado y al putamen del estriado; aproximadamente un 80% de toda la dopamina que se encuentra en el cerebro se halla en el estriado. Este sistema es el implicado en la regulación motora y la ejecución de tareas, permitiendo que el movimiento se realice de forma armoniosa y obedezca a las órdenes voluntarias del individuo de acuerdo con patrones motores bien establecidos (Flórez and Pazos 2003). Un ejemplo es lo que ocurre en los pacientes con Parkinson en los que se produce una pérdida de neuronas dopaminérgicas de la vía nigroestriada, dando lugar a claras anomalías motoras. La inervación dopaminérgica hacia regiones límbicas y corticales también está alterada, aunque en menor medida y, al parecer, la enfermedad no se manifiesta hasta que la pérdida neuronal en el estriado representa el 80% (Elsworth and Roth 1997).
El sistema mesolímbico-mesocortical tiene su origen en el área tegmental ventral, también localizada en el mesencéfalo. Dicho núcleo contiene células dopaminérgicas que envían proyecciones a la corteza frontal y el lóbulo límbico, conformando los circuitos mesocortical y mesolímbico respectivamente. El sistema mesolímbico se distribuye por el sistema límbico con excepción del hipocampo; principalmente se proyecta hacia el núcleo accumbens, tubérculo olfatorio, núcleo central de la amígdala, septum lateral y núcleo intersticial de la estría terminal (Flórez and Pazos 2003).El sistema mesocortical se proyecta desde la sustancia nigra y el área tegmental ventral hacia las cortezas motoras, promotoras y suplementarias y a las cortezas parietal, temporal y cingular posterior, es decir, hasta las principales áreas sensorimotoras y de
asociación. Ambos sistemas contribuyen a mantener la atención, la ideación, la evaluación correcta de la realidad, la motivación y el control del pensamiento (Flórez and Pazos 2003), es decir, están implicados en todos aquellos procesos en los que la motivación forma parte esencial de la conducta, ya sea fisiológica para atender necesidades elementales del individuo, o patológica, creada por hiperestimulación del sistema, que es lo que ocurre en procesos de adicción a sustancias de abuso. Los mecanismos implicados en estos últimos procesos se denominan sistemas de premio o recompensa, ya que son circuitos que al activarse producen un efecto placentero (Wise 1996).La mayoría de sustancias que provocan adicción, interaccionan directa o indirectamente con proteínas presentes en las neuronas dopaminérgicas a nivel de la vía mesolímbica-mesocortical, provocando un incremento de la liberación de dopamina por la neurona presináptica hacia el espacio extracelular. La continua administración de estas sustancias produce una activación continua de la liberación de dopamina, consiguiéndose sensaciones positivas, perdiéndose la sensibilidad a estímulos habituales. Cuando se interrumpe administración aparecen sensaciones desagradables, depresión o falta de motivación (Noble, et al., 1994) (Figura 27).
Figura 27. El circuito mesolímbico (cerebro de roedor), (Extraído de Hyman 2007).
El sistema mesolímbico-mesocortical parece jugar un papel importante en el desarrollo de la esquizofrenia. Las conexiones con el núcleo accumbens tienen una especial relevancia, ya que la falta de regulación de las vías dopaminérgicas mesolímbicas provocarían una descoordinación en el núcleo accumbens que, a su vez, sobre-estimularía ciertas regiones implicadas en el procesamiento de la información de los sentidos, contribuyendo a los síntomas positivos de la esquizofrenia (alucinaciones, delirios, pensamientos incoherentes,..). Por otro lado, dado que las vías dopaminérgicas mesocorticales juegan un papel fundamental en el buen funcionamiento cognitivo de la corteza prefrontal, alteraciones en este sistema estarían
relacionadas con los síntomas negativos de la esquizofrenia (aislamiento social, retraimiento social, falta de iniciativa) (Pani 2002; Abi-Dargham 2004).
En las situaciones patológicas que se acaban de comentar se han observado diferencias cuantitativas en cuanto a la expresión de los receptores de dopamina o bien en su señalización. Por ejemplo, los receptores D1 se ven incrementados en la esquizofrenia y su señalización varia
en la enfermedad de Parkinson. La densidad de los receptores D2 localizados post-
sinápticamente incrementa en la esquizofrenia y también en los enfermos de Parkinson no tratados con L-DOPA (profármaco que, a diferencia de la dopamina, puede traspasar la barrera hematoencefálica, y es un precursor biológico de la dopamina) (Missale et al. 1998; Vallone et al. 2000; Carlsson et al. 2001; Fuentes et al. 2010; Beaulieu and Gainetdinov 2011).Es por ello que el estudio de los receptores de dopamina es altamente importante, tanto para poder entender una gran cantidad de anomalías funcionales tales como Parkinson, Alzheimer, esquizofrenia e hiperactividad, como para crear nuevas dianas terapéuticas para dichas anomalías (Missale et al.
1998; Segawa 2003; Sokoloff et al. 2006; Santini et al. 2008; Dalley and Everitt 2009; Zack and Poulos 2009; Rankin et al. 2010; Rondou et al. 2010).
Por último, el sistema tuberohipofisario se origina en el hipotálamo y se proyecta hacia la hipófisis. Las neuronas del sistema tuberohipofisario desempeñan un papel importante en la regulación de la liberación de las hormonas pituitarias, como por ejemplo la prolactina, en la que la dopamina juega un papel inhibitorio en la liberación de esta hormona (Dale 2000).
Los ganglios basales están constituidos por cinco núcleos principales en roedores: el estriado, la sustancia nigra, el globus pallidus, el núcleo subtalámico y el núcleo entopeduncular. El estriado es la principal estructura de entrada de los ganglios basales y está funcionalmente subdividido en estriado dorsal y ventral (Figura 28).
Figura 28. Localización del estriado dorsal y ventral en el cerebro de rata. Bregma 2.16mm (Extraído de Paxinos and Watson 2005). CPu: caudado-putamen; AcbC: nucleus accumbens core.
El estriado dorsal (núcleo caudado y putamen) está implicado en la ejecución y aprendizaje de actos motores complejos. El estriado ventral (núcleo accumbens) forma parte de los circuitos cerebrales implicados en la conversión de la motivación en acción. En el estriado más del 90% de las neuronas son GABAérgicas de proyección o mediumsize spiny neurons y reciben dos vías de entrada que convergen en sus espinas dendríticas: por un lado las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo, localizadas en la sustancia nigra pars compacta y el área ventral tegmental y por otro lado las neuronas glutamatérgicas procedentes de áreas corticales, límbicas y talámicas (hipocampo y amígdala) (Gerfen 2004) (Figura 29).
Figura 29. Funcionamiento de los ganglios basales en rata. Existen dos vías de salida del estriado: la vía directa, que conecta el estriado al núcleo entopeduncular/sustancia nigra pars reticulata (EPN/SNr) y la vía indirecta, que conecta el estriado con el globus pallidus (GP) – el núcleo subtalámico (STN) - sustancia nigra pars reticulata/núcleo entopeduncular (EPN/SNr). a) estado “normal” y b) Degeneración de la sustancia nigra pars compacta en la enfermedad de Parkinson que hace disminuir la liberación de dopamina en el estriado, (Cedido por el Dr. Sergi Ferré).Hay dos subtipos de neuronas GABAérgicas eferentes en el estriado, que proyectan al tálamo a través de dos vías: las neuronas estriatopalidales (vía indirecta) y las neuronas estriatonigroentopedunculares (vía directa). Los dos tipos de neuronas GABAérgicas estriatales se pueden distinguir neuroanatómicamente. Las neuronas estriatopalidales contienen el péptido encefalina, receptores de dopamina (predominantemente del subtipo D2) y receptores A1 y A2A
de adenosina, entre otros. Las neuronas estriatonigroentopedunculares contienen dinorfina, sustancia P, receptores de dopamina (predominantemente del subtipo D1) (Alexander and
Crutcher 1990) y receptores A1 de adenosina, pero no receptores A2A (Ferré et al. 2007;
Schiffmann et al. 2007). La estimulación de la vía directa produce activación motora, mientras que la de la vía indirecta produce inactivación motora. La vía directa tiende a activar los movimientos voluntarios, y la vía indirecta a inhibir la aparición de componentes involuntarios en el movimiento. Un adecuado equilibrio entre las dos produce los movimientos normales. La dopamina provoca la activación de la actividad motora por activación de los receptores D1 de
las neuronas estriatonigroentopedunculares, mientras que deprimen la actividad de las neuronas estriatopalidales actuando sobre los receptores D2 produciendo también, indirectamente, una
activación motora (Alexander and Crutcher 1990). La dopamina por tanto, estimula el movimiento a través de las dos vías, porque estimula la vía estimuladora e inhibe a la vía inhibidora (Figura 29a).
La enfermedad de Parkinson está producida por la degeneración progresiva de las neuronas dopaminérgicas nigroestriatales que proyectan de la sustancia nigra al caudado- putamen. Esto da lugar a una disminución de la liberación de dopamina en el estriado, lo que provoca una hipoactividad de las neuronas GABAérgicas estriatonigroentopedunculares (vía directa) y una hiperactividad de las neuronas GABAérgicas estriatopalidales (vía indirecta) debido a la liberación de los efectos inhibitorios de la dopamina endógena (Obeso et al. 2008), con el consiguiente descontrol de la actividad de los ganglios basales (Figura 29b). Los síntomas clínicos más relevantes incluyen bradiquinesia (lentitud en los movimientos), rigidez, temblor en reposo y alteraciones en el equilibrio. El tratamiento paliativo de esta enfermedad es suministrar un precursor de dopamina, la L-DOPA, que aunque efectivo en los primeros estadios de la enfermedad, acaba por perder la efectividad y provoca la aparición de complicaciones motoras como la disquinesia (movimientos anormales e involuntarios) (Nutt 1990). Actualmente, existen avances importantes en el desarrollo de nuevos fármacos dopaminérgicos y no dopaminérgicos para la enfermedad de Parkinson, así como para las complicaciones motoras de las terapias en uso (Schapira et al. 2006).