M ODELOS PREDICTIVOS DE COMORBILIDADES E ÍNDICES PRONÓSTICO PRE -

Varios investigadores en los últimos años han tratado de desarrollar modelos predictivos de mortalidad y/o supervivencia, en base a las condiciones clínicas y funcionales del paciente, previo al trasplante [Charlson ME et al. 1987; Sorror ML et al. 2005; Parimon et al. 2006;

Gratwhol A et al. 1998]. El valor predictivo de dichos modelos, validados en diversas cohor-tes de paciencohor-tes en variados escenarios, ha conducido a su incorporación en la práctica clínica diaria para la toma de decisiones en la mayoría de centros de trasplante. La aplicación de di-chos modelos podría conllevar modificaciones en la práctica clínica consistentes principal-mente en la elección de la intensidad del acondicionamiento, la fuente de progenitores, así como la exclusión de pacientes considerados de muy alto riesgo (índice de comorbilidad alto) por la alta probabilidad de MRT. La mayoría de estos modelos incluyen entre su variables la función pulmonar basal (mediante evaluación de síntomas clínicos y/o utilizando alguno de los parámetros de las PFR, fundamentalmente la FEV1 y la DLCO) y la función renal (basada en la cifra de creatinina y/o haber recibido un trasplante renal previo), con un peso específico relevante en dichos modelos [Charlson ME et al.1987; Sorror ML et al. 2005; Parimon et al.

2006].

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A continuación se detallarán los más utilizados, con mayor reproducibilidad en el contex-to del Alo-TPH.

3.3.1 El Índice de comorbilidad de Charlson

Este modelo se desarrolló en los años 1980 en pacientes que ingresaban en el hospital para predecir la mortalidad en el primer año tras el ingreso [Charlson ME et al.1987]. Este modelo incluye 19 comorbilidades y su aplicabilidad en pacientes candidatos a un Alo-TPH presentó numerosas limitaciones, ya que muchas de las variables incluidas son criterio de exclusión de trasplante (por ejemplo: la insuficiencia hepática severa, se define como cirrosis con hiperten-sión portal y/o varices esofágicas). Otra limitación, es la falta de concreción, objetividad y precisión en algunos de los parámetros (por ej. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica) o la utilización de variables con puntos de corte aleatorios para establecer el grado de disfun-ción orgánica (por ej. creatinina > 2 mmol/l: insuficiencia renal leve, creatinina entre 2- y 3 mmol/l: insuficiencia renal moderada, trasplante renal o uremia; insuficiencia renal severa).

A pesar de las limitaciones, el índice de Charlson se ha validado en diferentes cohortes de pacientes receptores de Alo-TPH y demostrando cierta capacidad predictiva, sobre todo tras acondicionamiento mieloablativo [Sorror ML et al. 2004; Diaconescu R et al, 2004].

3.3.2 El índice de comorbilidad específico del trasplante hematopoyético (HCT-CI)

Debido a las limitaciones del índice de Charlson pero a partir de éste, investigadores del Fred Hutchinson Cancer Research Center de Seattle (EEUU) desarrollaron un nuevo modelo predictivo en el contexto del Alo-TPH; las principales modificaciones introducidas fueron:

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1. La introducción de valores analíticos y/o parámetros de medición de la función de los diversos órganos, entre ellos los de función pulmonar y renal, para valorar de forma más reproducible, precisa y objetiva cada órgano.

2. La inclusión de otras comorbilidades con un impacto previo conocido en el Alo-TPH, lo que permite adaptarse más a la realidad y características de los pacientes que reci-ben este tratamiento.

El resultado fue la creación de un índice de comorbilidad con 17 variables que, en relación con el modelo de Charlson, contó con 3 nuevas comorbilidades y 9 vieron modificado su pe-so. Entre las variables de mayor peso se incluyeron la alteración de la función pulmonar y renal. Este modelo permitió estratificar tanto el riesgo de MRT como la supervivencia global en el Alo-TPH (tabla 2).

Dicho modelo pasó a llamarse Índice de Comorbilidad específico de Trasplante Hemato-poyético y es más conocido por sus siglas en inglés: HCT-CI [Sorror ML et al, 2005]. Poste-riormente, el HCT-CI se ha validado en diferentes cohortes de pacientes: en pacientes con leucemia aguda [Sorror ML et al, 2007], linfomas [Farina L et al, 2009], Alo-TPH a partir de cordón umbilical [Wildes TM et al, 2008], en trasplantes autólogos [Labonté L et al, 2008] y en Alo-TPH-AIR [Barba P et al, 2010].

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Tabla 2. El índice de comorbilidad específico del trasplante hematopoyético (HCT-CI)

3.3.3 PAM score

El modelo predictivo para la determinación del riesgo de mortalidad postrasplante (PAM, en sus siglas en inglés) está basado en una combinación de comorbilidades como la función pulmonar (FEV1 y DLCO), la función renal (basado en la crifra de creatinina), la función hepática y otras variables clásicas pre-TPH como la edad, el tipo de donante y la intensidad del acondicionamiento [Parimon T et al, 2006] (Tabla 3). Este modelo ha mostrado parcial-mente su capacidad predictiva ya que su validación externa en otras cohortes de pacientes ha

Comorbilidad Puntuación Definición

Arritmia 1 Fibrilación auricular, flutter, síndrome de nodo sinusal enfermo o arritmias ventriculares

Cardiaco 1 Enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, IAM, FEVE<50%

Intestinal 1 Crohn o Colitis ulcerosa

Diabetes 1 DM que requiere tratamiento con insulina o antidiabéticos orales

Cerebrovascular 1 AVC o AIT

Psiquiátrico 1 Depresión o ansiedad u otra que requiera seguimiento o tratamiento Hepático leve 1 Hepatitis crónica, Bilirrubina <26 umol/L, AST o ALT<78U/L

Obesidad 1 IMC>35kg/m2

Infección previa 1 Infección antes del día 0 que requiera continuación de antibiótico más allá del día 0

Pulmonar moderado 2 DLCO y/o FEV1 66-80% o disnea de mínimos esfuerzos

Reumatológico 2 Lupus sistémico, Artritis reumatoide, Polimiositis, Polimialgia reu-mática, enfermedad del tejido conectivo

Úlcera péptica 2 Que requiera tratamiento

Renal 2 Creatinina>176umol/l, diálisis, o trasplante renal previo

Tumor previo 3 Tratamiento para neoplasia en algún momento (excluye tumor cutá-neo no melanoma)

Valvular cardiaca 3 Diagnosticada (excepto prolapso mitral)

Pulmonar severo 3 DLCO y/o FEV1 ≤65%, disnea en reposo o oxigeno domiciliario Hepático severo 3 Bilirubina 26 umol/L, AST o ALT78U/L

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arrojado resultados dispares [Xhaard A et al, 2008; Barba P et al, 2010]. Por ello, su uso en los centros de trasplante resulta menos habitual.

Debido a los cambios en los tipos de trasplante, donantes y acondicionamientos, investi-gadores del Fred Hutchinson research de Seattle (USA) han reevaluado la capacidad predicti-va del PAM score en una cohorte de 1549 pacientes y obserpredicti-vado una limitada capacidad pre-dictiva, por lo que se han visto obligados a actualizar el modelo. En este último, han elimina-do la creatinina, la DLCO y la ALT e incluielimina-do nuevas variables como la serología CMV en donante y receptor, así como el “Disease Risk Index” [Au BK et al, 2015].

Tabla 3. Variables incluidas en el Modelo predictivo PAM-score

3.3.4 Sistema de puntuación de la función pulmonar (“Lung function score”)

La escala de riesgo de la función pulmonar (LFS) se basa en un sistema de puntuación se-gún los valores de DLCO y FEV1 y fue desarrollada por Parimon y cols con el objetivo de predecir de los resultados postrasplante [Parimon T et al, 2005]. El LFS utilizó una gradación de los valores del FEV1 y DLCO y evaluó cada parámetro como normal = 1 punto; alteración leve = 2 puntos; moderada = 3 puntos; y severa = 4 puntos (ver tabla 4). Los pacientes se cla-sificaron según la puntuación obtenida por la suma de ambos parámetros: normal = 2 puntos;

PAM Score Edad

Tipo de donante

Riesgo de la enfermedad de base

Tipo e intensidad de acondicionamiento DLCO

FEV1

Cifra de creatinina Niveles de ALT

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alteración leve = 3 a 4 puntos; alteración moderada = 5 a 6 puntos; y alteración grave = 7 a 8 puntos. Este modelo predijo de forma significativa el desarrollo de insuficiencia respiratoria precoz, la mortalidad y la probabilidad de supervivencia global en una población de 2852 pa-cientes sometidos a Alo-TPH con acondicionamiento mieloablativo y Alo-TPH-AIR. Hasta la fecha este modelo no se ha validado.

Tabla 4. Gradación de la afectación de las PFR. (Adaptado de Parimon T et al, 2005)

3.4 Crítica a la evaluación de la función pulmonar y renal en los modelos predictivos