Marcadores tumorales

Clásicamente los marcadores tumorales se definen como “sustancias sintetizadas y segregadas por la célula tumoral, con o sin acción biológica conocida, que pasan a los líquidos biológicos donde pueden ser dosificadas, proporcionando información acerca de la existencia de un proceso neoformativo”. En este concepto se incluyen otras sustancias cuyo origen no es el tumor, sino el organismo en que asienta y que representan la respuesta del huésped a la presencia de la neoplasia.

Los marcadores tumorales surgieron como una gran esperanza para el diagnóstico del cáncer, pero el tiempo demostró que estas sustancias no se encuentran presentes sólo en los pacientes afectos de tumores, sino también en sujetos sanos, y no siempre son detectables en presencia de las neoplasias, siendo variable su aparición en función de diversos factores. Esta baja sensibilidad comporta un escaso valor de los marcadores en el cribado y diagnóstico de los tumores malignos.

Por tanto, ningún marcador tumoral disponible alcanza el calificativo de "marcador ideal", entendiéndose como tal, aquél que demuestre alta sensibilidad y especificidad, fuerte relación entre sus valores y la cantidad de tumor presente y cuya determinación resulte fácil y económica.

A pesar de todo, siguen desarrollando una labor fundamental, que es su empleo como herramientas de monitorización del curso de la enfermedad neoplásica. En general, hay presente una relación entre los valores del marcador y la extensión de la enfermedad, lo que confiere a algunos de ellos utilidad en el estadiaje y validez pronóstica (Bates, 1989; Bates and Longo, 1987).

Los marcadores tumorales pueden sugerir y apoyar la existencia de un cáncer, pero ninguno de ellos puede por sí mismo, en ausencia de una prueba histológica utilizarse como diagnóstico definitivo. La capacidad de los tumores para producir marcadores tumorales es variable, por tanto no puede excluirse la presencia de un cáncer porque los valores de un marcador determinado sean normales.

En el año 1996 la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) publicó por primera vez, una guía clínica sobre las recomendaciones del uso de marcadores tumorales en el cáncer gastrointestinal (1996). En los años 2000 y 2006 se han realizado posteriores revisiones y actualizaciones, estando ésta última vigente para el manejo de los marcadores en la actualidad (Locker et al., 2006).

Los marcadores tumorales se pueden clasificar en diferentes grupos atendiendo a diferentes criterios. Cabe destacar la que atiende a si son marcadores tumorales asociados al tejido o bien si son sustancias de secreción. Así, los marcadores tumorales tisulares son aquellos que se determinan en la propia célula tumoral, por diversas técnicas, desde la inmunohistoquímica a técnicas de biología molecular y que reflejan propiedades de la neoplasia relacionada con su propia génesis, capacidad proliferativa, potencial metastático y susceptibilidad a la terapia. En el caso del cáncer colorrectal cabe destacar la relevancia que está teniendo en los últimos años la determinación del oncogen K-Ras y su influencia en el empleo de determinados fármacos en su tratamiento, como es el caso de los anticuerpos anti EFGR cetuximab y panitumumab, cuya eficacia de tratamiento queda limitada a pacientes con tumores que tienen el oncogen K-Ras sin mutar (Amado et al., 2008).

Por otra parte, los marcadores tumorales de secreción son aquellas sustancias, que aún con características moleculares y orígenes diversos, presentan una común asociación con la malignidad. La dosificación de estos marcadores en los líquidos

pronóstico) como en el manejo (seguimiento y monitorización del tratamiento) de los pacientes con cáncer.

De entre los marcadores tumorales de secreción asociados a cáncer colorrectal cabe destacar el antígeno carcinoembrionario (CEA) y el antígeno Ca 19.9.

Antígeno carcinoembrionario (CEA)

Es una glicoproteína oncofetal descubierta por Gold y Freedman en 1965 (Gold and Freedman, 1965), en pacientes con cáncer de colon. Sin embargo, el CEA no es un marcador específico de tumor, sino más bien un marcador plasmático asociado a tumor. Aparece sobreexpresado particularmente en adenocarcinomas de colon y recto, especialmente en tumores bien diferenciados, pero pueden observarse incrementos de la cifra de CEA en otros tumores como el cáncer de mama, pulmón, páncreas, estómago, vejiga y tiroides, entre otros. Incluso pueden observarse niveles discretamente elevados en ausencia de enfermedades malignas, por ejemplo, en fumadores, pacientes con tuberculosis pulmonar, enfermedad inflamatoria intestinal y en hepatopatías, ya que el CEA plasmático se aclara normalmente a través del hígado.

Las mediciones de CEA se efectúan por radioinmunoanálisis y los niveles pueden variar según la técnica empleada. Los valores normales habitualmente se sitúan en torno a 5 ng/mL.

A pesar de las expectativas creadas inicialmente, su baja sensibilidad no le confiere valor como técnica de screening, en línea con las recomendaciones realizadas por el European Group on Tumor Markers (EGTM) (Duffy et al., 2003). Los estudios realizados en los años 70 evidenciaron que la tasa de detección de cáncer de colon en pacientes asintomáticos era inferior al 4%, con cifras de falsos positivos inaceptables (Macdonald, 1999).

Por otra parte, a través de diversos estudios se ha podido determinar como el valor preoperatorio del marcador es una importante variable con carácter pronostico con importante significancia, incluso después de incluir el estadio y el grado de la enfermedad en el modelo estadístico (Park et al., 1999a; Park et al., 1999b).

Aprovechando que el 85% de los pacientes con cáncer de colon y recto diseminado presentan elevaciones séricas de CEA, se ha estudiado su valor como monitor de la eficacia del tratamiento sistémico. Es frecuente observar elevaciones de CEA en pacientes con progresión de la enfermedad durante el tratamiento quimioterápico y descensos acompañando a la mejoría. Por lo que en general, niveles elevados de CEA durante el tratamiento hace necesario reevaluar la estrategia terapéutica abordada. No obstante, se debe tener mucha precaución a la hora de interpretar los niveles de CEA durante las primeras de 4 a 6 semanas de un nuevo tratamiento, especialmente en el caso de empleo de oxaliplatino (Sorbye and Dahl, 2003, 2004). Además, el aumento de CEA asociado a quimioterapia puede estar relacionado con alteraciones en las funciones hepáticas provocadas por los fármacos que componen el tratamiento. Otras causas que elevan valores de CEA incluyen gastritis, úlcera, diverticulitis, EPOC y otra serie de enfermedades de tipo inflamatorio.

El área que mayor interés ha despertado en los últimos años ha sido el uso de CEA en la monitorización de pacientes con cáncer de colon y recto tras resección potencialmente curativa de su tumor primario. La elevación del marcador en este contexto, en pacientes asintomáticos permite detectar la recidiva cinco meses antes de que aparezcan los síntomas (Graham et al., 1998; Pietra et al., 1998).

Es sabido que la resección quirúrgica de las metástasis hepáticas (o pulmonares), en pacientes bien seleccionados puede conseguir la curación en aproximadamente un 25% de ellos y que un porcentaje no despreciable pueden ser detectados a través de la monitorización del CEA (Nelson, 1995). Sin embargo, todavía no se ha demostrado claramente que este procedimiento conduzca a un aumento de la supervivencia con respecto a pacientes cuya recaída se detecta en base a la clínica, aunque el debate sobre este tema está completamente abierto.

Un nivel elevado de CEA constituye una indicación para investigar la recaída, pero nunca por sí solo para comenzar tratamiento sistémico. Por otra parte, un 30% de las recaídas ocurren con niveles normales de CEA, sobre todo en tumores indiferenciados.

Antígeno Ca 19.9

El Ca 19.9 es el marcador tumoral gastrointestinal más ampliamente estudiado después del CEA. El análisis de Ca 19.9 detecta una mucina (glicoproteína) que contiene el pentasacárido sialato de Lewis y que se encuentra sobreexpresada en numerosos tipos de células tumorales. Los valores normales habitualmente se sitúan en torno a 37 UI/mL.

Este marcador parece aportar poca información en la monitorización de pacientes con carcinoma colorrectal (Ial'chenko et al., 1991). El Ca 19.9 también puede estar elevado en otros adenocarcinomas como el gástrico, pulmonar, pancreático o hepatobiliar, y en patología no tumoral de la vía biliar intra y extrahepática o pancreática.