6.1 Tipo de estudio y periodo de realización
Estudio de corte transversal, analítico en el cual se comparan las diferencias en la información de medicamentos publicada en las agencias reguladoras de medicamentos. Inicialmente se hizo un análisis descriptivo de elementos institucionales (base legal de creación, misión/visión, funciones, productos regulados), algunos elementos determinantes de la calidad de sitios web sanitarios (actualización en cuanto a fechas y RSS2, información de acuerdo a audiencia, políticas de transparencia, mapa del sitio, certificación del sitio web) y de buscadores/listados de medicamentos. Posteriormente se comparan los resultados. La recogida de datos se efectuó entre el periodo de agosto a diciembre de 2015.
6.2 Selección de las agencias sanitarias
Criterios de inclusión: Se seleccionaron las agencias sanitarias de los países considerados por el Ministerio de Salud y Protección Social en la referenciación internacional de precios. Dicha selección tuvo en cuenta criterios como integración comercial, proximidad geográfica con Colombia, similitud en el grado de intervención económica general, pertenencia a la OECD y disponibilidad de información. Además de la agencia reguladora de Colombia se revisaron las de los siguientes países: Alemania Argentina, Australia, Brasil. Canadá, Chile, Ecuador, España, Estados Unidos, Francia, México, Noruega, Panamá, Perú, Portugal, Reino Unido y Uruguay. (66) Criterios de exclusión: se excluyen las agencias de Alemania y Francia por barrera idiomática dado que no todos los contenidos se encontraban disponibles en inglés.
6.3 Definición de variables a comparar
Para la definición de los criterios de comparación, es decir las variables a identificar de cada medicamento en las diferentes agencias reguladoras nacionales se utilizó la técnica Delphi (67) como metodología de consenso. Los participantes fueron encuestados por medios electrónicos con dos cuestionarios sucesivos.
2 RSS: Siglas para Really Simple Syndication. Se utiliza para difundir información actualizada de un sitio web a usuarios
64
Para la selección de expertos se consideraron los siguientes grupos de interés: docencia, investigación y centro de información de medicamentos, industria farmacéutica, Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud, Colegio Nacional de Químicos Farmacéuticos y sociedades científicas. Se seleccionó un profesional dentro de cada grupo teniendo en cuenta criterios como: experiencia profesional, conocimientos técnicos sobre medicamentos, independencia de la agencia reguladora de medicamentos nacional. Se envió la carta de invitación formal junto con el primer cuestionario en la que se explicaba el propósito de la investigación y el método para el desarrollo del panel de expertos. El plazo aproximado concedido para el envío de las respuestas fue de 8 días, sin embargo, se dispuso de un tiempo adicional para reunir todos los cuestionarios. De ocho expertos convocados seis aceptaron participar en el estudio; de éstos seis sólo cinco participaron en las dos rondas.
El primer cuestionario (Anexo 1.1) fue definido por el grupo investigador teniendo en cuenta los principales elementos de información para el registro sanitario de los medicamentos de acuerdo con los siguientes documentos: “Requisitos para el registro de medicamentos en las Américas” de la OPS (58), “Decreto 677 de 1995” (59) y “Decreto 1782 de 2014” (3). En total se evaluaron 43 variables, y se incluyó un componente abierto para que el panel de expertos pudiera incluir otros elementos que considerara necesarios. Una vez recolectados los cuestionarios de la primera ronda se analizaron las respuestas y se resumieron los resultados en tablas fácilmente comprensibles, que se enviaron a los expertos junto con el segundo cuestionario y un recordatorio del propósito de la investigación.
El segundo cuestionario (Anexo 1.2) se formuló a partir del análisis de las respuestas de la ronda precedente y los nuevos ítems propuestos por el panel. Se evaluaron 32 variables y nuevamente se dejó un componente abierto para que los expertos pudieran realizar sus comentarios y sugerencias.
La valoración de la importancia relativa de cada variable se realizó, por cada miembro del panel Delphi, aplicando la escala GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation: Clasificación de la evaluación, desarrollo y valoración de las recomendaciones). (68,69)
La escala es de nueve puntos que se definen del siguiente modo: 1-3. Variable de resultado no importante
65
7-9. Variable de resultado clave para la toma de decisiones.
6.4 Criterios de consenso y estabilidad
Para la selección de las variables se aplicaron criterios de consenso y estabilidad. El consenso definido como el grado de convergencia de las estimaciones individuales alcanzado cuando las opiniones tuvieran un grado aceptable de proximidad, se definió usando el rango intercuartílico relativo (RIR). El RIR evalúa la proximidad de las valoraciones de los expertos, cuanto más bajos los valores más proximidad y por tanto mayor consenso. Teniendo en cuenta los valores predeterminados en otras investigaciones se consideró consenso si los coeficientes alcanzaban un valor ≤ 0,5. Para la elaboración del cuestionario de segunda ronda se tuvieron en cuenta las variables en las que no se obtuvo consenso, las propuestas por los expertos y aquellas en las que a pesar de obtener acuerdo según la referencia establecida al menos dos valoraciones se encontraban fuera del rango al que pertenece la mediana.
La estabilidad es un criterio de utilidad para definir la finalización del proceso e implica que no hay una variación significativa de los expertos en las rondas sucesivas independientemente del grado de convergencia. Los indicadores empleados fueron el rango intercuartílico (RIR) y el coeficiente de variación (CV). Para definir la finalización del proceso se tuvo en cuenta la estabilidad grupal y no la individual. De acuerdo con otras investigaciones que emplearon método Delphi, se prefijo que los coeficientes alcanzaran un valor ≤ 0,5 para definir estabilidad.
6.5 Selección de los medicamentos a evaluar
Se seleccionaron los medicamentos de acuerdo al número de reportes de farmacovigilancia relacionados con reacciones adversas y fallos terapéuticos, y el volumen de consumo en términos de unidades.
En total se eligieron 7 principios activos:
Un medicamento biológico y uno de síntesis química incluidos en el grupo con mayor número de reportes de reacciones adversas (biológico: rituximab. Síntesis: micofenolato de mofetilo).
Un medicamento biológico y uno de síntesis química incluidos en el grupo con mayor número de reportes de fallos terapéuticos que no hayan sido marcados en el listado de reacciones adversas (biológicos: ranibizumab Síntesis: midazolam). La fuente de consulta fueron los reportes de reacciones adversas nacionales y fallos terapéuticos publicados por el Invima como datos abiertos.
66
Un medicamento biológico y uno de síntesis química incluidos en el grupo con mayor consumo teniendo en cuenta el número de unidades reportadas al Sismed, por laboratorios en canal comercial e institucional durante el 2014 (biológicos: enoxaparina. Síntesis: ácido valproico)
Se seleccionó además a conveniencia un medicamento que se comercializara en mezcla racémica, que para el caso fue Omeprazol, dado que el contenido de esteroisómeros fue una de las variables consultadas al panel.
Para los medicamentos biológicos se evaluó el medicamento registrado por el innovador y al menos un biocompetidor. Para los medicamentos de síntesis química se evaluó un medicamento comercial y un genérico. Es decir que en total se revisaron 14 medicamentos en las 16 agencias reguladoras seleccionadas.
6.6 Desarrollo de las visualizaciones de datos
Todas las variables consultadas al panel de expertos fueron revisadas para cada medicamento en las 15 agencias recolectando la información cruda, por ejemplo, en indicación no solo se escribía si estaba presente o no, sino que se diligenciaba la indicación a fin de facilitar los procesos de análisis y revisión. Una vez recolectados los datos se recodificó la información para construir una matriz de unos y ceros, en la que 1 indicaba la disponibilidad de información y 0 la ausencia de dicha variable específica. En su mayoría las variables correspondían a un atributo de la unidad de análisis (el medicamento), sin embargo, unas pocas eran atributos de información generales, como por ejemplo las alertas sanitarias, ya que era posible que los medicamentos seleccionados no tuvieran una alerta asociada pero ello no significaba que la agencia sanitaria no dispusiera de dicha información, por lo que dichas variables se analizaron de manera general por país y no para un medicamento en particular. Es decir que las variables consultadas y propuestas por el panel se dividieron en cuatro: administrativas, de prescripción y uso y generales, estas últimas se evaluaron considerando la página web de la ARN como unidad de análisis. Las visualizaciones fueron desarrolladas en Roassal, en el entorno de programación de Grafoscopio/Pharo (70,71). Roassal permitió desarrollar un “lenguaje de dominio específico” (SDL, por sus siglas en inglés) (72) para el objeto de la investigación que era visualizar la disponibilidad y las ausencias de información de los medicamentos seleccionados en diferentes agencias sanitarias. Para cada medicamento se desarrollaron 3 visualizaciones:
67
La primera relacionaba las variables administrativas por país comparando la información del medicamento innovador contra el genérico o biocompetidor.
La segunda relacionaba las variables de prescripción y uso por país comparando la información del medicamento innovador contra el genérico o biocompetidor
La tercera relacionaba la presencia de los atributos para el medicamento original en las diferentes ARN.
Los atributos generales fueron tabulados y se incluyó una descriptiva general. Finalmente se desarrollaron 2 visualizaciones que resumían la presencia o ausencia de información en cada una de las ARN para las variables en las que se obtuvo acuerdo y otra para las que no.
Mayor información acerca del desarrollo de la visualización puede ser consultada en el siguiente enlace: http://mutabit.com/offray/blog/en/entry/sdv-infomed
6.7 Consideraciones éticas
De acuerdo con la resolución 8430 de 1993, artículo 11 esta es una investigación sin riesgo, pues indaga la información pública de medicamentos disponible en diferentes agencias sanitarias para un grupo de medicamentos y atributos definidos.
“Investigación sin riesgo: Son estudios que emplean técnicas y métodos de investigación documental retrospectivos y aquellos en los que no se realiza ninguna intervención o modificación intencionada de las variables biológicas, fisiológicas, sicológicas o sociales de los individuos que participan en el estudio, entre los que se consideran: revisión de historias clínicas, entrevistas, cuestionarios y otros en los que no se le identifique ni se traten aspectos sensitivos de su conducta”
68