El descubrimiento de Mayer y Price en 1976, de la inhibición en la percepción de dolor al estimular eléctricamente la sustancia gris periacueductal del
mesencéfalo, constituye la base de la neuromodulación. La modulación descendente originada en centros supraespinales puede ser de tipo facilitador o inhibidor. Desde áreas corticales, así como desde la amígdala y el hipotálamo, se envían estímulos a la sustancia gris periacueductal y a la médula ventromedial rostral, desde la que se emiten impulsos facilitadores o inhibidores al ADME. La sustancia gris periacueductal, puede discriminar entre distintos tipos de estímulos, realizando una supresión selectiva de estímulos altamente nocivos y preservando los estímulos de menor intensidad, lo que permite recibir información útil para la supervivencia.
Figura 10. Modulación nociceptiva descendente. Se produce desde la
sustancia gris periacueductal (SGP) a la médula ventromedial rostral (MVR) y hasta el asta dorsal de la médula. T = tálamo y H, hipotálamo. Modulación inhibitoria (verde), facilitadora (rojo) y serotoninérgica (amarillo). (Fields H 2004).
La proyección descendente mejor caracterizada es la que desde la sustancia gris periacueductal proyecta a la médula ventromedial rostral y al ADME (Figura 10, Fields H 2004), en las láminas I, II y V, modulando la integración de la nocicepción a este nivel (D’Mello y Dickenson 2008).
1.3.1. Grupos celulares
Tal como se ha comentado, la sustancia gris periacueductal (SGP) proyecta a la médula indirectamente a través de la médula ventromedial rostral y de allí directamente al ADME, donde puede facilitar o inhibir la transmisión nociceptiva. La neuronas de conexión entre la MVR y el ADME, son de tres tipos: células neutras (que podrían sintentizar serotonina), células “on” que permiten la transmisión nociceptiva y el reflejo nociceptor de retirada, y células “off” que al activarse inhiben la transmisión del dolor (Fields HL 2004; Heinricher y Neubert 2004; Selden NR y cols. 2007).
Durante la activación de las células “on” las células “off” permanecen inactivas y viceversa, de tal forma que la células “on” y las “off” nunca actúan simultáneamente (Figura 11). En la médula espinal las neuronas “on” y “off” actúan a nivel presináptico sobre los nociceptores Aδ y C y a nivel postsináptico sobre las neuronas de proyección. En presencia de una lesión inflamatoria o nerviosa, las neuronas “on” se encuentran activadas de forma continuada. En consecuencia, desciende el umbral de los estímulos nociceptivos.
Figura 11. Registro electrofisiológico de neuronas “on” y“off”. (Fields H
2004).
Los opioides, al actuar sobre las neuronas de la médula rostro ventro medial, inhiben la transmisión del dolor por activación de las células “off” e inhibición de las células “on” (Figura 12, Fields y cols. 2004).
Figura 12. Acción de los opioides sobre las células “on” y “off”. Receptor opioide
mu en verde (Fields H 2004).
1.3.2. Las vías serotoninérgicas
Con origen en los núcleos caudales del rafe medio, forman parte de las vías bulboespinales descendentes que proyectan al ADME. El papel de la serotonina (5HT) en la modulación del dolor es complejo por el número y tipo de receptores sobre los que puede actuar, y por su amplia distribución anatómica; su papel en la transmisión / modulación nociceptiva no está completamente establecido. Por lo general se acepta que las fibras descendentes serotoninérgicas liberan 5-HT que al unirse a los receptores 5-
HT1 y 5-HT2, ejercen una modulación inhibitoria de la nocicepción, mientras
que al unirse a los receptores 5-HT3 facilitarían la nocicepción. Se ha postulado
que el bloqueo selectivo de los receptores 5-HT3 por el ondansetrón podría
tener un efecto analgésico en modelos animales y en el hombre (McCleane GJ y cols. 2003). Los receptores 5-HT3 (que podrían favorecer la nocicepción)
están situados en las neuronas de menor diámetro en las láminas más superficiales del asta dorsal. La activación de las vías serotoninérgicas descendentes pronociceptivas, tiene escasa relevancia en la transmisión del dolor agudo (“primer dolor”), pero podrían ser relevantes en el dolor persistente y en la cronificación del dolor agudo(Green GM y cols. 2000). En términos generales, la analgesia debida a la activación del sistema serotoninérgico es poco potente, aunque podría tener relevancia en el dolor neuropático crónico.
1.3.3. Sistema noradrenérgico
Constituido por un complejo sistema neuronal presente en el encéfalo (donde existen siete grupos neuronales A1-A7), medula, y en el sistema nervioso simpático periférico (Pertovaara A 2006). Las células noradrenérgicas de las áreas pontinas ventrolateral (tipo A5), lateral (tipo A7) y del locus cerúleo (tipo A6), son el origen del sistema noradrenérgico modulador descendente. Están interconectadas con otros núcleos, a destacar la conexión con la sustancia gris periacueductal.
En estas células, la dopamina por acción de la enzima dopamina beta- hidroxilasa, se transforma rápidamente en noradrenalina que es el principal transmisor del sistema noradrenérgico y participa en la modulación inhibitoria de la transmisión nociceptiva. La noradrenalina actúa uniéndose a los adreno- receptores, que son de tipo α y β; se han descrito subgrupos para los receptores α (α 1A, α 1B, α 1C, α 2A, α 2B, α 2C) y para los β (β1, β2 y β3).
La acción moduladora nociceptiva del sistema noradrenérgico se debe a la activación de los receptores α2-adrenérgicos, receptores que están acoplados a
proteínas G. La activación de estos receptores inhiben la apertura de los canales de calcio e inducen la hiperpolarización neuronal debido a la salida de K+ (Kawasaki Y y cols. 2003). En el ADME se expresan receptores α2A en las
terminaciones centrales de los nociceptores Aδ y C (presinápticos), y receptores α2C postsinápticos situados en la segunda neurona (Fairbanks CA y
cols. 2009).
La activación de los receptores α2A por agonistas tales, como la clonidina o la
dexmedetomidina inducen analgesia; mientras que la activación de los receptores adrenérgicos-α1 postsinápticos incrementan la transmisión
nociceptiva (Teasell RW y cols. 2004).
La modulación nociceptiva debida al sistema noradrenérgico, en el ADME, se produce por la inhibición de la liberación de trasmisores excitatorios en las terminaciones centrales de las neuronas aferentes primarias, disminuyendo los potenciales excitatorios postsinápticos, y estabilizando las neuronas por apertura de los canales de K+ (Kato G y cols. 2004).
Después de la lesión de los nervios periféricos, se ha observado una disminución de la modulación inhibitoria noradrenérgica espinal, ocasionando hiperalgesia térmica y mecánica (Rahman M y cols. 2008).