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N-Alquilación de otros derivados nitrogenados

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CAPÍTULO I: Reacciones catalizadas por sales de cobre

2. N-Alquilación de otros derivados nitrogenados

Una vez quedó demostrada la actividad catalítica del acetato de cobre(II) en los procesos de N-alquilación de aminas, se llevó a cabo un proceso similar con otros derivados nitrogenados menos nucleofílicos.

El primer ensayo se llevó a cabo usando carboxamidas como nucleófilos.

Existen ejemplos en la bibliografía de la alquilación de carboxamidas a través de un proceso de autotransferencia de hidrógeno, empleando complejos de rutenio e iridio como catalizadores, que ofrecen resultados moderados.59

Bajo las condiciones mostradas en este estudio, la reacción empleando acetamida no condujo a ningún producto, recuperándose la amida inicial en cantidades prácticamente cuantitativas. Este resultado pudo ser debido a la presencia de protones ácidos en la posición α del grupo carbonilo, por lo que se optó por realizar el estudio con benzamida (Tabla 9). En el caso de benzamida (11a), los mejores resultados se obtuvieron a 150 ºC en tolueno como disolvente

Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre 58

(Tabla 9, entrada 2). Bajo estas condiciones, distintos alcoholes pudieron ser utilizados como electrófilos dando rendimientos muy modestos en todos los casos ensayados (Tabla 9, entradas 10 y 11).

Tabla 9 Alquilación de carboxamidas.

Ent. Ar Base (100 mol%) Disolvente Prod. Rto (%)

1 Ph tBuOK - 13a 40

2 Ph tBuOK PhMe 13a 85

3 Ph tBuOK Dioxano 13a 40

4 Ph tBuOKa PhMe 13a 80

5 Ph tBuOKb PhMe 13a 25

6 Ph K2CO3 PhMe 13a 60

7 Ph NaAcO PhMe 13a 35

8 Pha tBuOK PhMe 13a 45

9 Phc tBuOK PhMe 13a 25

10 1-Naftilo tBuOK PhMe 13b 40

11 3,4-(OCH2O)C6H3 tBuOK PhMe 13c 55

a 50 mol%.

b 150 mol%.

c 200 mol%.

Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre 59

Cuando se pasó a estudiar la N-alquilación de fosfinamidas (Esquema 11).60 Se probaron, sin éxito, numerosas condiciones y tan sólo pudo aislarse el correspondiente producto alquilado al llevar a cabo la reacción sin disolvente, obteniendo una gran cantidad de subproductos, entre ellos las aminas provenientes de la hidrólisis del producto final 15.

Esquema 11

Con el objetivo de aumentar estos rendimientos se repitió la reacción llevando a cabo la hidrólisis directa del crudo de reacción con ácido clorhídrico en metanol,61 lo que dio lugar a la amina correspondiente, pero sin mejorar considerablemente el rendimiento inicial.

Dado los malos resultados obtenidos con las amidas anteriores se pasó a estudiar la alquilación de sulfonamidas, ya que son compuestos difícilmente hidrolizables y que presentan un carácter electrofílico menor que las amidas

60 G. W. Lamb, A. J. A. Watson, K. E. Jolley, A. C. Maxwell, J. M. J. Williams, Tetrahedron Lett., 2009, 50, 3374-3377.

61 P. G. Andersson, D. Guijarro, D. Tanner, D., J. Org. Chem., 1997, 62, 7364-7375.

Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre 60

anteriormente testadas en el proceso de alquilación.62 Además, estos productos son de cierto interés como ligandos para distintos catalizadores metálicos.63

Para el caso de la alquilación de sulfonamidas usando alcoholes como fuente de electrófilos sí se lograron rendimientos satisfactorios. Se encontró que las mejores condiciones eran las mismas que en el caso de las carboxamidas, usando un equivalente de una base fuerte en tolueno (Tabla 10, entrada 2).64 Pese a que los rendimientos al utilizar una base débil sin disolvente también fueron buenos (Tabla 10, entrada 5), la baja reproducibilidad de los resultados en estas condiciones hizo que las mismas fueran descartadas. Al emplear una base aún más fuerte, como n-butil-litio, el rendimiento mejoró, pero no sustancialmente, y como su uso suponía una pérdida en la simplicidad del protocolo, también se descartó.

62 a) M. H. Hamid, C. L. Allen, G. W. Lamb, A. C. Maxwell, H. C. Maytum, A. J. A. Watson, J.

M. J. Williams, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 1766-1774. b) F. Shi, M. K. Tse, S. Zhou, M.-M.

Pohl, J. Radnik, S. Hübner, K. Jähnisch, A. Brückner, M. Beller, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 1775-1779. c) X. Cui, F. Shi, Y. Zhang, Y. Deng, Tetrahedron Lett., 2010, 51, 2048-2051. d) M. Zhu, K.-i. Fujita, R.Yamaguchi, Org. Lett., 2010, 12, 1336-1339.

63 a) V. J. Forrat, D. J. Ramón, M. Yus, Tetrahedron: Asymmetry, 2005, 16, 3341-3344; b) V. J.

Forrat, O. Prieto, D. J. Ramón, M. Yus, Chem. Eur. J., 2006, 12, 4431-4445; c) Forrat, V. J.;

Ramón, D. J.; Yus, M. Tetrahedron: Asymmetry, 2006, 17, 2054-2058; d) V. J. Forrat, D. J.

Ramón, M. Yus, Tetrahedron: Asymmetry, 2007, 18, 400-405; e) R. Martínez, L. Zoli, P. G.

Cozzi, D. J. Ramón, M. Yus, Tetrahedron: Asymmetry, 2008, 19, 2600-2607; f) V. J. Forrat, D.

J. Ramón, M. Yus, Tetrahedron: Asymmetry, 2009, 20, 65-67.

64 Durante la realización de este estudio apareció un protocolo similar de alquilación de sulfonamidas usando Cu(OAc)2: a) F. Shi, M. K. Tse, X. Cui, D. Gördes, D. Michaalik, K.

Thurow, Y. Deng, M. Beller, Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 5912-5915. b) X. Cui, F. Shi, M.

K. Tse, D. Gördes, K. Thurow, M. Beller, Y. Deng, Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 2949-2958.

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Las condiciones mostradas en la entrada 2 de la Tabla 10 fueron aplicadas en la N-alquilación de otras sulfonamidas con diferentes alcoholes (Tabla 11), obteniendo buenos rendimientos en todos los casos.

Tabla 10 Optimización de la N-Alquilación de sulfonamidas

Ent. Base (100 mol%) Disolvente Rto (%)

1 tBuOK Dioxano 40

2 tBuOK PhMe 92

3 K2CO3 PhMe 71

4 nBuLi PhMe 95

5 K2CO3 - 85

6 K2CO3

a - 50

7 AcONa - 65

8 AcONaa - 50

a 10 mol%.

Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre 62

La naturaleza de los sustituyentes en el anillo del alcohol bencílico no tuvo ninguna influencia en el resultado del proceso (Tabla 11, entradas 2-5).Hay que señalar que fue posible utilizar, como electrófilos, alcoholes alifáticos con buenos resultados (Tabla 11, entrada 6). Incluso el uso de sulfonamidas alifáticas también produjo rendimientos satisfactorios (Tabla 11, entrada 9).

Tabla 11 Ejemplos de alquilación de sulfonamidas

Ent. R1 R2 Prod. Rto (%)

1 4-MeC6H4 Ph 17a 92

2 4-MeC6H4 4-MeOC6H5 17b 85

3 4-MeC6H4 3,4-(OCH2O)C6H3 17c >99

4 4-MeC6H4 3-ClC6H5 17d >99

5 4-MeC6H4 1-Naftil 17e 94

6 4-MeC6H4 (CH2)5CH 17f 84

7 4-MeOC6H4 Ph 17g 78

8 4-MeOC6H4 3,4-(OCH2O)C6H3 17h 89

9 Me Ph 17i 93

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Algunos de estos productos 17 fueron desprotegidos, utilizando un protocolo reductivo,65 para dar lugar a las correspondientes aminas primarias con excelentes rendimientos (Esquema 12).66 Este proceso se inicia con la desprotonación de la sulfonamida seguida por la ruptura del enlace N-S a través de una litiación reductora catalizada por naftaleno que, tras la hidrólisis, da lugar a la amina primaria. El proceso global, N-alquilación de la sulfonamida y desprotección reductiva, es una alternativa interesante a la monoalquilación directa del amoniaco, que es un proceso difícil, empleando la autotransferencia de hidrógeno como estrategia.67

2002, 663, 21-31; e) M. Yus, D. J. Ramón, I. Gómez Tetrahedron 2003, 59, 3219-3225; f) M.

Yus, D. J. Ramón, O. Prieto, Eur. J. Org. Chem. 2003, 2745-2748.

66 E. Alonso, D. J. Ramón, M. Yus, Tetrahedron 1997, 42, 14355-14368.

67 a) J. T. Richardson, W.-C Lu, J. Chem., 1976, 42, 275-281; b) H. Hamada, Y. Kuwahara, T.

Sato, K. Wakabayashi, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1987, 60, 55-60; c) B. Ohtani, H. Osaki, S. –i.

Nishimoto, T. Kagiya, Tetrahedron Lett., 1986, 27, 2019-2022; d) R. Yamaguchi, S. Kawagoe, C. Asai, K.-i. Fujita, Org. Lett., 2008, 10, 181-184; e) C. Gunanathan, D. Milstein, Angew.

Chem. Int. Ed., 2008, 47, 8661-8664; f) K. Yamaguchi, J. He, T Oishi, N. Mizuno, Chem. Eur.

J., 2010, 16, 7199-7207; g) S. Imm, S. Bähn, L. Neubert, H. Neumann, M. Beller, Angew.

Chem. Int. Ed., 2010, 49, 8126-8129; h) D. Pingen, C. Müller, D. Vogt, Angew. Chem. Int. Ed., 2010, 49, 8130-8133; i) R. Kawahara, K. -i. Fujita, R. Yamamguchi, J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 15108-15111.

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