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Paladio como catalizador del proceso de N-alquilación

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CAPITULO II: Reacciones catalizadas por sales de paladio

1. Paladio como catalizador del proceso de N-alquilación

Un metal clásico en numerosos procesos catalíticos en Síntesis Orgánica es el paladio. Y al igual que en el caso del cobre, cuando se comenzó este estudio no existían ejemplos de sistemas homogéneos que catalizasen el proceso de alquilación de aminas por autotransferencia de hidrógeno.

Sin embargo, ciertos catalizadores heterogéneos sí habían sido utilizados. Así, por ejemplo, en 1931, el negro de paladio fue utilizado, por primera vez, en la auto-alquilación de bencilamina alcanzando buenos rendimientos (96 %), siendo la propia bencilamina la fuente de nucleófilo y electrófilo al mismo tiempo. Sin embargo, al emplear alcoholes como electrófilos los rendimientos fueron algo menores.88 Cuarenta años después, al modificar las condiciones de reacción, el mismo catalizador se mostró más eficaz siendo capaz de alquilar diferentes aminas con alcohol bencílico.89

Otros catalizadores, como paladio soportado en óxido de magnesio90 o de hierro,91 también han sido utilizados en este proceso ofreciendo buenos rendimientos, pero siendo en todos los casos las temperaturas empleadas superiores a 160 ºC.

2. N-alquilación de aminas

A parte de los ejemplos anteriormente citados, no hay estudios sobre las posibilidades de catálisis de otras sales de paladio más sencillas y baratas, para la reacción de aminas con alcoholes, por lo que, se procedió a estudiar el paladio en

88 K. Kindler Liebigs Ann. Chem., 1931, 485, 113-126.

89 S. Murahashi, T. Shimamura, I.; Moritani J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1974, 22, 931-932.

90 A. Corma, T. Ródenas, M. Sabater, J. Chem. Eur. J., 2010, 16, 254-260.

91 Y. Zhang, X. Qi, X. Cui, F. Shi, Y. Deng. Tetrahedron Lett., 2011, 52, 1334-1338.

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fase homogénea como metal catalizador del proceso de autotransferencia de hidrógeno.

Inicialmente, para la optimización de las condiciones se utilizó la reacción entre la anilina (1a) y dos equivalentes de alcohol bencílico (2a) catalizada por un 10 mol% de diferentes sales de paladio, en presencia de un equivalente de base, en dioxano a 130 ºC.

La reacción usando acetato de paladio dio un resultado excelente, en comparación con su sal de cloruro, permitiendo reducir la cantidad de

Tabla 23 Optimización del catalizador.

Ent. Catalizador (mol%) Rto (%)

1 PdCl2 (10) 61a

2 Pd(OAc)2 (10) >99

3 Pd(OAc)2 (1) 94

4 28a (10)b 60

5 28b (10)b 20

a 2 Días de reacción.

b

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catalizador hasta tan sólo un 1 mol% (Tabla 23, entradas 1-3). Otras fuentes de paladio, tales como los catalizadores Alonso-Nájera,92 ofrecieron peores resultados (Tabla 23, entradas 4 y 5).

A continuación, se analizó la posible influencia del disolvente (Tabla 24), obteniéndose los mejores resultados al emplear tolueno y dioxano.

El siguiente aspecto estudiado fue la naturaleza de la base (Tabla 25). La reacción, en dioxano, dio malos resultados en ausencia de base o utilizando una base débil, dando el hidróxido de cesio el mejor rendimiento químico en tan sólo 18 h.

92 D. A. Alonso, C. Nájera, Chem. Soc. Rev., 2010, 39, 2891-2902.

Tabla 24 Optimización del disolvente

Ent. Disolvente Rto (%)

1 Dioxano 94

2 DMF 5

3 H2O 67

4 - 45

5 PhMe 88

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Tabla 25 Optimización de la base

Ent. Base (100 mol%) Disolvente Rto (%)

1 KOH Dioxano 94

2 tBuOK Dioxano 72

3 K2CO3 Dioxano <5

4 - Dioxano 21

5 CsOH Dioxano 94a

6 tBuOK PhMe 84

7 K2CO3 PhMe 85

8 CsOH PhMe 96a

9 CsOHb PhMe 58

a 18 Horas de reacción.

b 50 mol%.

Utilizando las anteriores bases en tolueno (Tabla 25, entradas 6-9), también se encontró que la base que ofrecía mejores rendimientos en menos tiempo era el hidróxido de cesio, siendo el rendimiento incluso un poco más alto que en el caso de utilizar dioxano (Tabla 25, entrada 5). El rendimiento fue menor cuando la reacción se llevó a cabo utilizando sólo medio equivalente de esta base (Tabla 25, entrada 9).

Después de estos resultados, se estudió el efecto de la temperatura (Tabla 26, entradas 1-3), a temperaturas más bajas, como se esperaba, se necesitó un

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tiempo de reacción más largo. Mientras que a 150 ºC, la reacción dio excelentes resultados en tan sólo 12 horas, lo que nos permitió reducir la cantidad de catalizador hasta 0,5 mol% sin ningún efecto sobre el rendimiento (Tabla 26, entrada 4). Una disminución mayor hizo caer sustancialmente el rendimiento del producto 3a.

Tabla 26 Optimización de la temperatura y cantidad de catalizador

Ent. Temperatura Pd(OAc)2 (mol%) Rto (%)

1 90 1 80a

2 150 1 98

3 170 1 98

4 150 0.5 98

5 150 0.1 63

a 24 Horas de reacción.

Una vez optimizadas las condiciones de reacción, nos enfrentamos al problema de la aplicabilidad de la reacción usando otras aminas aromáticas (Tabla 27), empezando por la alquilación de la anilina con diferentes alcoholes bencílicos y cambiando la naturaleza electrónica de los sustituyentes en el anillo.

La reacción usando diferentes alcoholes bencílicos para-sustituidos dio prácticamente los mismos buenos resultados, independientemente del carácter

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electrón donor o electrón atrayente de los sustituyentes (Tabla 27, entradas 2-5), incluso utilizando un derivado polisustituido (Tabla 27, entrada 3).

Tabla 27 Alquilación de aminas aromáticas

Ent. Ar R Prod. Rto (%)

1 Ph Ph 3a 98

2 Ph 4-MeOC6H5 3b 97

3 Ph 3,4-(OCH2O)C6H3 3c 75

4 Ph 4-ClC6H5 3d 70a

5 Ph 4-IC6H5 3a 82

6 Ph 2-furilo 3e 47

7 Ph Me(CH2)5 3f 67

8 Ph (CH2)5CH 3g 23

9 4-MeOC6H5 Ph 3h 95

10 2-MeOC6H5

a Ph 3i 46

11 3-ClC6H5 Ph 3j 63b

a Se obtuvo el compuesto 3a (21%).

b Se obtuvo el compuesto 3a (32%).

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Sin embargo, cabe señalar que en el caso del alcohol 4-clorobencilíco (Tabla 27, entrada 4), el proceso paralelo de deshalogenación, ya detectado en el Capítulo I, disminuyó el rendimiento del compuesto 3d, y en el caso de utilizar el alcohol 4-yodobencílico (Tabla 27, entrada 5) el único producto aislado fue la amina alquilada deshalogenada 3a. En el caso de utilizar un compuesto sensible a las condiciones extremas de pH como 2-furilmetanol (Tabla 27, entrada 6) como electrófilo, el rendimiento fue algo menor. Los rendimientos obtenidos con alcoholes alifáticos fueron inferiores a los encontrados para los alcoholes bencílicos (Tabla 27, entradas 7 y 8), con el alcohol con impedimento estérico, debido a la β-sustitución, dando el rendimiento más bajo.

A continuación, se estudiaron otras anilinas sustituidas. La reacción con aminas electrónicamente enriquecidas dio un rendimiento satisfactorio en el caso de la amina para-sustituida (Tabla 27, entrada 9), mientras que la amina más impedida estéricamente dio un resultado modesto (Tabla 27, entrada 10), mostrando una vez más la importancia del impedimento estérico de los reactivos para obtener buenos resultados.

En la reacción con 3-cloroanilina, electrónicamente empobrecida, la conversión fue del 95%, no obstante, el rendimiento fue únicamente del 63%

debido al problema con el proceso de deshalogenación ya mencionado (Tabla 27, entrada 11).

La reacción pudo llevarse a cabo utilizando aminas heteroaromáticas tales como 2-piridilamina, 4-piridilamina, 2-pirimidilamina y 2-benzotiazolamina (Tabla 28), siguiendo en todos los casos las tendencias anteriormente encontradas para anilina.

Capítulo II. Reacciones catalizadas por sales de paladio 98

Tabla 28 Alquilación de aminas heteroaromáticas

Ent. Ar R Prod. Rto (%)

1 2-piridilo Ph 3k 87

2 2-piridilo 4-MeOC6H5 3l 91

3 2-piridilo 4-MeC6H5 3m 95

4 2-piridilo 4-ClC6H5 3n 74ª

5 2-piridilo 2-MeOC6H5 3o 91

6 2-piridilo Me(CH2)5 3p 48

7 4-piridilo Ph 3q 97

8 4-piridilo 3,4-(OCH2O)C6H3 3r >99

9 2-pirimidilo Ph 3s 80

10 2-pirimidilo 3,4-(OCH2O)C6H3 3t 55

11 benzotiazol-2-ilo Ph 3u 96

12 benzotiazol-2-ilo 4-MeOC6H5 3v 95 13 benzotiazol-2-ilo 4-ClC6H5 3w 98 14 benzotiazol-2-ilo (CH2)5CH 3x 58

a Se obtuvo el compuesto 3a (19 %).

Capítulo II. Reacciones catalizadas por sales de paladio 99

Es interesante señalar que al llevar a cabo la alquilación clásica de la 2-benzotiazolamina con haluros de alquilo, la alquilación tiene lugar sobre el nitrógeno menos básico, el endocíclico, proporcionando como productos 2-iminobenzotiazoles 3-sustituidos. Sin embargo, al utilizar la estrategia de la autotransferencia de hidrógeno sólo fueron obtenidos los sistemas N-sustituidos-2-aminobenzotiazoles (3u-x).93

3. N-alquilación de otros derivados nitrogenados

Una vez que se demostró la actividad catalítica y la aplicabilidad del acetato de paladio(II) como catalizador en la alquilación de aminas, se examinó el problema de su utilización con otros sistemas nitrogenados menos nucleófilos, tales como amidas, empezando por las carboxamidas. La reacción entre benzamida y alcohol bencílico, generando la correspondiente amida secundaria 13a, dio un rendimiento bastante pobre bajo las condiciones optimizadas para las aminas, por tanto, se llevó a cabo otro pequeño proceso de optimización (Tabla 29).

93 F. Li, H. Shan, Q. Kang, L. Chen, Chem. Commun., 2011, 47, 5058-5060.

Capítulo II. Reacciones catalizadas por sales de paladio 100

Tabla 29 Optimización N-alquilación de carboxamidas

Ent. Eq. 2a T (ºC) Base (100 mol%) Disolvente Rto (%)

1 2 150 KOH PhMe 16

2 2 150 K2CO3 PhMe 82

3 2 130 K2CO3 PhMe 10

4 3 150 K2CO3 PhMe >99

5 3 150 K2CO3 H2O 5

6 3 150 K2CO3 Dioxano >99

7 3 150 K2CO3 - 15

8a 3 150 K2CO3 PhMe 30

a Racción llevada a cabo con un 0,1 mol% de Pd(OAc)2.

El cambio de la base por una más débil y menos nucleofílica, como el carbonato de potasio, produjo un aumento importante en el rendimiento de la reacción (Tabla 29, entrada 2). Mientras que la disminución de la temperatura tuvo un impacto negativo en el rendimiento químico (Tabla 29, entrada 3). El aumento de la cantidad de alcohol bencílico, hasta 3 equivalentes, condujo a elevar el rendimiento a un nivel casi cuantitativo (Tabla 29, entrada 4). El uso de otros disolventes, o la ausencia del mismo, disminuyó el rendimiento de la reacción, excepto para el caso de dioxano que ofrecía el mismo resultado (Tabla 29, entradas 5-7). Por último, cabe señalar que al disminuir aún más la cantidad de catalizador sí se producía un drástico descenso del rendimiento.

Capítulo II. Reacciones catalizadas por sales de paladio 101

Bajo las condiciones optimizadas se pudo realizar la alquilación de la benzamida con diferentes alcoholes bencílicos dando lugar a resultados satisfactorios (Tabla 30, entradas 1-5). Aunque, como en los casos anteriores, la existencia del proceso de deshalogenación redujo el rendimiento para el alcohol 4-clorobencílico (Tabla 30, entrada 5).

La reacción dio resultados modestos utilizando compuestos alifáticos, tanto al actuar como electrófilos (Tabla 30, entrada 7), como para el caso de emplear amidas alifáticas (Tabla 30, entradas 8 y 9).

Tabla 30 N-alquilación de carboxamidas

Ent. R1 R2 Prod. Rto (%)

1 Ph Ph 29a >99

2 Ph 4-MeC6H5 29b 88

3 Ph 4-MeOC6H5 29c 80

4 Ph 3,4-(OCH2O)C6H3 29d 94

5 Ph 4-ClC6H5 29e 55a

6 Ph 1-C10H7 29f 53

7 Ph (CH2)5CH 29g 26

8 Me Ph 29h 30

9 tBu Ph 29i 11

a Se obtuvo el compuesto 29a (25%)

Capítulo II. Reacciones catalizadas por sales de paladio 102

A continuación, se examinó la posibilidad de la alquilación de sulfonamidas (Tabla 31).

Tabla 31 Optimización N-alquilación de sulfonamidas

Ent. Base (100 mol%) Disolvente Pd(OAc)2 (mol%) Rto (%)

1 tBuOK PhMea 10 82b

2 KOH PhMea 10 93b

3 K2CO3 PhMea 10 >99b

4 K2CO3 PhMea 0.05 81

5 K2CO3 PhMe 0.05 >99

6 K2CO3 PhMe 0.01 88

7 K2CO3 Dioxano 0.05 95

8 K2CO3 H2O 0.05 7

9 K2CO3 - 0.05 69

10 K2CO3 PhMec 0.05 <5

a Atmósfera de argón.

b 1 Día de reacción.

c Reacción llevada a cabo a 100 ºC.

Capítulo II. Reacciones catalizadas por sales de paladio 103

Se comenzó la optimización utilizando un 10 mol% de catalizador bajo atmósfera de argón para estudiar el efecto de la base, presentando el carbonato de potasio los mejores resultados (Tabla 31, entradas 1-3). Bajo estas condiciones, la cantidad de catalizador de paladio pudo ser reducida a un 0,05 mol%, disminuyendo ligeramente el rendimiento (Tabla 31, entrada 4).

Sin embargo, cuando la reacción se repitió bajo condiciones similares, pero utilizando aire como atmósfera de la reacción, el rendimiento de sulfonamida N-alquilada fue prácticamente cuantitativo (Tabla 31, entrada 5). La reducción de la cantidad de catalizador hasta un 0,01 mol% tuvo un efecto ligeramente negativo en el resultado (Tabla 31, entrada 6). Otros disolventes tales como dioxano o agua, o condiciones libres de disolvente presentaron peores resultados (Tabla 31, entradas 7-9), así como el uso de temperaturas más bajas.

Finalmente, este protocolo pudo ser utilizado con otros alcoholes bencílicos, obteniendo los compuestos esperados con rendimientos casi cuantitativos en todos los casos, incluyendo un alcohol bencílico clorado (Tabla 32, entradas 1-5). Sin embargo, la reacción utilizando alcoholes alifáticos dio un rendimiento modesto (Tabla 32, entrada 6).

Cabe señalar que otras sulfonamidas de partida pudieron ser utilizadas con excelentes resultados, incluyendo aquellas con otro grupo funcional o sulfonamidas alifáticas (Tabla 32, entradas 7-9).

Capítulo II. Reacciones catalizadas por sales de paladio 104

Tabla 32 N-alquilación de sulfonamidas

Ent. R1 R2 Prod. Rto (%).

1 4-MeC6H4 Ph 17a >99

2 4-MeC6H4 4-MeOC6H5 17b 98

3 4-MeC6H4 3,4-(OCH2O)C6H3 17c 97

4 4-MeC6H4 3-ClC6H5 17d >99

5 4-MeC6H4 1-Naftil 17e 95

6 4-MeC6H4 (CH2)5CH 17f 27

7 4-MeOC6H4 Ph 17g 89

8 4-MeOC6H4 3,4-(OCH2O)C6H3 17h 98

9 Me Ph 17i 93

Capítulo II. Reacciones catalizadas por sales de paladio 105

4. Preparación de aminas secundarias a través de la reacción aza-Wittig indirecta

Para terminar con este estudio sobre el uso de paladio como catalizador homogéneo en la alquilación de compuestos nitrogenados a través de un proceso de autotransferencia de hidrógeno, se estudió su utilización en la reacción aza-Wittig indirecta.

Para ello, se llevó a cabo la reacción de N-(trifenilfosforaniliden)anilina (22) con dos equivalentes de alcohol bencílico (2a), 10 mol% de acetato de paladio(II) y carbonato de potasio en tolueno a 150 º C, dando el compuesto esperado 3a con un rendimiento modesto después de dos días, siendo la imina correspondiente el producto mayoritario (Tabla 33, entrada 1). El cambio a una base más fuerte permitió acelerar el proceso de hidrogenación, aumentando el rendimiento de la bencilamina 3a hasta el 94% en el caso de utilizar hidróxido de cesio (Tabla 33, entrada 3).

El uso de otros disolventes tuvo poco impacto sobre los resultados (Tabla 33, entradas 4-6), así como el aumento de la temperatura (Tabla 33, entrada 7).

Sin embargo, la disminución de la temperatura tuvo un importante impacto negativo, no sólo en el rendimiento del producto 3a, sino también en la conversión de la reacción (Tabla 33, entrada 8).

Bajo las mejores condiciones encontradas, la cantidad de catalizador pudo ser reducida hasta 1 mol%, obteniendo el mismo resultado, pero una disminución mayor sí disminuía de manera considerable el rendimiento de la amina alquilada (Tabla 33, entrada 10).

Capítulo II. Reacciones catalizadas por sales de paladio 106

Tabla 33 Optimización de la reacción aza-Wittig indirecta

Ent. Pd(OAc)2 (mol%) Disolvente Base T (ºC) Rto (%)

1 10 PhMe K2CO3 150 25a

2 10 PhMe KOH 150 53b

3 10 PhMe CsOH 150 94

4 10 Dioxano CsOH 150 87

5 10 H2O CsOH 150 85

6 10 - CsOH 150 88

7 10 PhMe CsOH 170 90

8 10 PhMe CsOH 100 7

9 1 PhMe CsOH 150 97

10 0.5 PhMe CsOH 150 79

a Se obtuvo N-Bencilidenanilina (62%).

b Se obtuvo N-Bencilidenanilina (32%).

A continuación se examinó el uso de otros alcoholes, encontrando que los derivados bencílicos daban resultados excelentes, con la excepción del ejemplo clorado, debido al proceso de deshalogenación, como ya se ha mencionado en distintos apartados anteriores (Tabla 34, entradas 1-4). Por último, cabe señalar

Capítulo II. Reacciones catalizadas por sales de paladio 107

que la reacción funcionó bien en el caso de utilizar un alcohol alifático α-sustituido, pero no tanto con el lineal (Tabla 34, entradas 6 y 7).

Tabla 34 N-Alquilación a través de la reacción aza-Wittig indirecta

Ent. R Prod. Rto (%)

1 Ph 23a 97

2 4-MeOC6H5 23b 97

3 3,4-(OCH2O)C6H3 23c 95

4 4-ClC6H5 23d 65a

5 2-furilo 23e 99

6 Me(CH2)5 23f 46

7 (CH2)5CH 23g 93

a Se obtuvo el compuesto 23a (18%).

PARTE EXPERIMENTAL

Parte Experimental 111

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