Reacción inflamatoria local inducida por una lesión tisular periférica:

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La lesión tisular (en el presente proyecto la cirugía) induce una reacción inflamatoria local, que clínicamente se manifiesta por calor, dolor y rubor. Las

células lesionadas liberan sustancias químicas, se reclutan células del sistema inmune (residentes y procedentes de la sangre) que a su vez liberan otras sustancias que desencadenan cascadas de reacciones locales y vasodilatación (Costigan y Woolf 2000, Figura 17). Entre las células reclutadas encontramos principalmente plaquetas, mastocitos, macrófagos, células endoteliales, queratocitos y fibroblastos, que participan en la reparación de la lesión tisular. Las células lesionadas liberan H+, lípidos, adenosina, ATP y óxido nítrico (NO). Las plaquetas liberan histamina y también ATP. Los mastocitos liberan histamina, bradicininas, prostaglandina E2 (PGE2) y serotonina. Los

macrófagos liberan interleucinas (IL-6, IL-1β), el NGF y el factor de necrosis tumoral α (TNF-α, del ingles tumor necrosis factor). Al conjunto de sustancias químicas liberadas localmente después de una lesión tisular, se le denomina “sopa inflamatoria”.

Figura 17. Sustancia químicas liberadas después de una lesión tisular inflamatoria.

(Costigan y Woolf 2000).

Los nociceptores liberan a su vez sustancia P y CGRP, que participan en los fenómenos de vasodilatación periférica.

Los distintos mediadores de la inflamación actúan sobre receptores específicos situados en la membrana neuronal, se pueden agrupar en diversos tipos o categorías. Se mencionan los más relevantes:

• Receptores acoplados a la proteína G como son los receptores de la bradicinina (B1 y B2) y de la histamina, así como las endorfinas.

• Receptores tirosina-cinasa donde actúa el NGF (Trk A y Trk B)

• Receptores vaniloides de potencial transitorio (TRPV) sensibles a los H+, entre otros estímulos. (Linley JE y cols. 2010).

• Receptores de las prostaglandinas PGE2, denominados EP

La activación de los receptores estimula las proteincinasas intracelulares (A y C) y cinasas reguladas por señales extracelulares (ERK, del ingles extracellular signal-regulated kinases) que modifican las características de la membrana neuronal.

Si el estímulo inflamatorio persiste, se modifica la transcripción génica y la síntesis proteica en el núcleo del nociceptor, incrementando la síntesis y liberación de sustancia P, CGRP y factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF del inglés brain-derived neurotrophic factor) a nivel del ADME y en la periferia (inflamación neurogénica). Además de neuropétidos, la lesión inflamatoria induce la síntesis de canales iónicos (como el TRPV1) y receptores (ROM) que se expresan tanto en las terminaciones centrales como periféricas de los nociceptores (Ji RR y cols. 2004). En la periferia, la sobre-expresión de canales y receptores de la membrana neuronal reduce el umbral de excitación, ocasionando sensibilización periférica.

1.5.1. Sensibilización central

Estímulos nociceptivos intensos, repetidos y duraderos, inducen modificaciones (plasticidad) en las neuronas de la médula espinal que ocasionan un descenso en el umbral de activación, facilitando la transmisión nociceptiva. Estos cambios morfológicos y funcionales del SNC tienen como consecuencia la sensibilización central, clínicamente se manifiesta por los síntomas de hiperalgesia y alodinia. Los mecanismos implicados no están completamente establecidos, son significativos el incremento de la excitabilidad de la membrana neuronal, el aumento de la eficacia sináptica junto a la disminución de los mecanismos moduladores inhibitorios.

En la sensibilización central, tiene especial relevancia que el nociceptor incrementa sostenidamente la liberación de glutamato que actúa sobre receptores postsinápticos NMDA, AMPA y metabotrópicos. En la médula espinal, la activación de estos receptores junto a la acción de la sustancia P (receptores NK1), el CGRP, la bradicinina (receptor B2) y la serotonina entre

otros, origina la despolarización de la membrana post-sináptica; se favorece la entrada masiva de Ca++ a la neurona y la movilización de Ca++ intracelular, iniciándose los procesos de sensibilización central. El incremento de Ca++ intracelular activa la COX-2, la óxido nítrico sintetasa, las cinasas del calcio y calmodulina (CaMKII), las proteincinasas A y C, y las ERK. Se inician respuestas intracelulares complejas que provocan cambios translacionales y transcripcionales, induciendo la expresión de genes tempranos (c-Fos, COX- 2), y de respuesta tardía (prodinorfina, NK1, TrkB). La COX-2 induce la síntesis de prostaglandina E2 que al actuar sobre el receptor EP2 favorece la

transmisión por los canales AMPA y NMDA y reduce la inhibición glicinérgica (Vardeh D y cols. 2009), incrementando la excitabilidad. Durante la sensibilización central, en particular después de una lesión nerviosa (modelos animales de dolor neuropático), se ha observado que disminuye el número de interneuronas inhibitorias GABAérgicas y glicinérgicas, lo que provoca la desinhibición de las neuronas del ADME, incrementando también su excitabilidad.

Se desconoce, de momento, el papel preciso que desempeñan las células de glía en la sensibilización nociceptiva central. Sin embargo, el aumento de la óxido nítrico sintetasa espinal, induce la síntesis de NO que difunde a neuronas adyacentes (Hervera A y cols. 2010) y también a células gliales que podrían participar en el mantenimiento de la sensibilización nociceptiva (Freeman SE y cols. 2008).

Debido a estos cambios neuroplásticos del SNC, se reduce el umbral de activación frente a estímulos periféricos, incluso se activan las neuronas espontáneamente, favoreciendo el síntoma de dolor.

1.5.2. Hiperalgesia y alodinia

La hiperalgesia y la alodinia reflejan los cambios plásticos del SNC. La alodinia es la aparición de dolor frente a un estímulo inocuo, mientras que la hiperalgesia es la respuesta exagerada frente a estímulos dolorosos (Figura 18).

Figura 18. Sensibilización al dolor, (Cerveró y Laird 1996).

La hiperalgesia primaria, aparece en el área inmediata a la lesión tisular, es la consecuencia de la sensibilización periférica y se explora principalmente mediante estímulos térmicos. La hiperalgesia primaria siempre está asociada a una lesión real, ya que desaparece al curarse la lesión.

Figura 19. Sensibilización al dolor por una lesión periférica. (Rygh LJ 2005).

La hiperalgesia secundaria es consecuencia de la sensibilización central, se observa al aplicar estímulos mecánicos (pero no térmicos) de baja intensidad en un área más periférica y extensa que rodea la lesión tisular (Figura 19, Rygh LJ y cols 2005). Su aparición es más lenta y tarda más en resolverse. La

hiperalgesia secundaria puede persistir después de la desaparición de la lesión que la originó.

La disminución de los umbrales nociceptivos, a consecuencia de una lesión periférica, pueden ponerse en evidencia utilizando estímulos mecánicos (filamentos de Von Frey) o térmicos (frío y calor) entre otros, y ha sido demostrada en modelos animales (Brennan TJ y cols. 2005)y en elhombre.

Así, en voluntarios sanos, al practicar una incisión cutánea en la piel del antebrazo, previamente infiltrada con suero salino, aparece un área de hiperalgesia secundaria que puede llegar a los 12 cm2; sin embargo cuando los voluntarios fueron infiltrados con lidocaína previamente a la incisión, el área de hiperalgesia fue de unos 2 cm2, es decir se pudo prevenir la aparición de hiperalgesia secundaria, apareciendo únicamentre el área de hiperalgesia primaria (Kawamata M y cols. 2002).

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