Definición
El síndrome de Li-Fraumeni (SLF) es un síndrome poco frecuente de herencia autosómica dominante asociado a mutaciones en el gen TP53, que se caracteriza por la presencia de un amplio espectro de neoplasias que se pueden presentar a edades jóvenes e incluso en la infancia, múltiples tumores primarios en un mismo individuo y varios miembros afectos en una familia.116 Los tumores clásicamente asociados al SLF (sarcoma, mama, cerebro y glándula suprarrenal) representan el 80% de todos los tumores en estos individuos. El cáncer más frecuente es el de mama (30,6%), seguido por el sarcoma de partes blandas (17,8%), el tumor cerebral (14%), el sarcoma de hueso (13,4%) y el carcinoma adrenocortical (6,5%). 117 Un grupo menos prevalente de tumores incluye la neoplasia de pulmón, tumores hematopoyéticos, neoplasia gástrica, colorrectal, ovario y melanoma, representando un 15% de los tumores. Estos tumores son frecuentes en la población general y su presencia en familias con SLF puede ser casual, a pesar de que en el contexto de este síndrome estos tumores se presentan a edades más jóvenes. 117
Existen familias con tumores típicos de SLF pero que no cumplen todos los criterios de este síndrome, conocidas como síndrome de Li-Fraumeni-like (SLFL). Se han identificado mutaciones del gen TP53 en un 50-70% de familias con SLF y, aproximadamente, en un 30% de familias con SLFL,118 aunque se ha sugerido119 que la frecuencia de detección de mutaciones depende de los criterios utilizados para definir el SLFL y varían entre el 5-30%.119, 120
El patrón de herencia es autosómico dominante con una penetrancia del 50% a los 50 años y del 85% a lo largo de la vida.121 Aunque tiene una alta penetrancia, se considera que
representa únicamente el 1% de los cánceres de mama.122 La edad media de presentación del cáncer de mama es de 33 años.117 El riesgo relativo de cáncer va disminuyendo con la edad.123
Diagnóstico clínico
SÍNDROME LI-FRAUMENI
La definición clásica de SLF, a partir del trabajo de Li y Fraumeni, engloba los siguientes criterios:124
1. Caso índice con sarcoma diagnosticado antes de los 45 años. 2. Familiar de primer grado con un cáncer antes de los 45 años.
3. Otro familiar de primer o segundo grado con un sarcoma a cualquier edad o con cualquier cáncer diagnosticado antes de los 45 años.
SÍNDROME LI-FRAUMENI-LIKE
Birch et al., seis años más tarde de la definición clásica, formuló una definición menos restrictiva para el SLFL basándose en información actualizada de los tipos de tumores asociados y las edades al diagnóstico, en la que permitía que el caso índice fuera un paciente afecto de una neoplasia distinta de un sarcoma. Los criterios de SLFL son:125
1. Caso índice con cualquier tumor en la infancia, o sarcoma, tumor cerebral o carcinoma adrenocortical en menores de 45 años.
2. Un familiar de primer o segundo grado con tumor asociado a SLF (sarcoma, mama, cerebro, leucemia o glándula suprarrenal) a cualquier edad o cualquier tumor antes de los 45 años.
3. Otro familiar de primer o segundo grado con cualquier cáncer diagnosticado antes de los 60 años.
Posteriormente, RA Eales propuso unos criterios más amplios que se denominaron como síndrome de Li-Fraumeni incompleto (SLFI). 126 Hay dos definiciones propuestas: E1 y E2, en las que entre los tumores asociados al síndrome se incluyen, además de los clásicos, el melanoma, el de próstata y el de páncreas. La definición E1 incluye a aquellas familias con dos familiares de primer o segundo grado con tumores asociados a SLF a cualquier edad. La definición E2 incluye un caso índice con sarcoma a cualquier edad con dos de los siguientes criterios: cáncer de mama en menor de 50 años y/o tumor cerebral, leucemia, tumor suprarrenal, melanoma, próstata, páncreas a edad inferior de 60 años o sarcoma a cualquier edad.
Diagnóstico molecular
GEN TP53
Las mutaciones se han asociado a este síndrome. El SLF está asociado a mutaciones en el gen supresor de tumores p53 (TP53), ubicado en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13.1).123 Está formado por 11 exones y codifica una proteína de 53 kDa. La mayoría de mutaciones descritas en el gen TP53 se localizan en los exones 4 a 9 (95%).
El análisis molecular debe comprender como mínimo el estudio de los exones 4 a 9 y las zonas intrónicas flanqueantes mediante secuenciación directa utilizando, o no, técnicas de precribado sensibles. La mayoría de las mutaciones detectadas son de tipo missense (provocan un cambio de aminoácido) y se consideran patogénicas.
Utilizando métodos rigurosos de estudio del gen p53 (secuenciación de la región codificante y del primer exón no codificante, el promotor, región 3’ y todas las uniones de splicing), las tasas de detección de mutaciones germinales en p53 son: 77% en familias SLF y 40% en familias SLFL.127,128
GEN CHEK2
Se han identificado algunas mutaciones en el gen CHEK2 en familias con SLF y SLFL, y también en familias con cáncer de mama y colon. Este gen podría actuar como gen supresor de tumores de baja penetrancia.129-132 Los estudios realizados en nuestra población indican que la incidencia de estas variantes es baja.133
OTROS LOCI GENÉTICOS
Recientemente, se ha referido una región genómica de ligamiento en el cromosoma 1q23 que previamente no se había implicado en este síndrome. La identificación de nuevos loci de predisposición al SLF en 1q23 y, en un futuro, la identificación y caracterización del gen y sus mutaciones serán importantes desde diversos puntos de vista.134
Cribado
La mayoría de los tumores asociados a SLF son difícilmente detectables de manera precoz. No se han establecido los riesgos y beneficios del cribado ni se ha demostrado que reduzca la morbilidad ni la mortalidad. Se recomiendan exámenes generales anuales, incluyendo análisis completo de sangre y orina, ecografía abdominal y estudios selectivos en función de los tipos de cáncer existentes en la familia, sobre todo en pacientes que han presentado una tumoración ya que éstos tienen un alto riesgo de presentar segundas neoplasias, especialmente dentro del campo de irradiación.116 Los pacientes con más riesgos son aquéllos que han sobrevivido a una neoplasia infantil. [Nivel de evidencia: IV; Grado de recomendación: C]
Las neoplasias en niños son una característica frecuente del SLF y actualmente sigue abierta la discusión sobre si es ético o no realizar el estudio genético en niños. Podría justificarse si se demostrara que el cribado para la detección precoz de neoplasias en niños proporciona un beneficio en la supervivencia o una reducción de la morbilidad. De todas maneras, se debería tratar cada caso de manera individualizada.
El riesgo acumulado a los 45 años de desarrollar una neoplasia en portadores de mutación es del 41% en varones y del 84% en mujeres. El riesgo acumulado a lo largo de la vida se estima del 73% en varones y alcanza prácticamente el 100% en mujeres. Esta alta penetrancia en mujeres se asocia principalmente al elevado riesgo de cáncer de mama.135
En adultos el cribado va dirigido principalmente al cáncer de mama, dado que es el tumor que se presenta con mayor frecuencia y del que se ha demostrado en el ámbito poblacional su eficacia en términos de reducción de mortalidad en mujeres de 50 años o más. El esquema de cribado es controvertido, si bien la mayoría de autores recomiendan una exploración anual, a iniciar a una edad muy joven (20-25 años o 10 años antes del cáncer más precoz), dado que en los casos documentados una proporción significativa se ha diagnosticado antes de los 30 años. 136[Nivel de evidencia: IV; Grado de recomendación: C]
Se ha de considerar en mujeres jóvenes la mayor densidad mamaria que puede disminuir la sensibilidad de la mamografía, por lo que se recomienda añadir la ecografía mamaria. Existe una potencial radiosensibilidad en mujeres portadoras de mutación en p53, por lo que hay autores que proponen utilizar la resonancia magnética como alternativa para el cribado de estas mujeres.137
La cirugía reductora de riesgo es una opción a discutir con la paciente, si bien hay que destacar que no se dispone de estudios que permitan estimar la eficacia de dicha estrategia en mujeres portadoras de mutación germinal en el gen p53.
Seguimiento clínico del síndrome de Li-Fraumeni
Exploración clínica completa anual
Autoexploración mamaria a partir de los 18 años
Exploración clínica mamaria cada 6 meses a partir de los 20-25 años
Estudio radiológico mamario a partir de los 20-25 años: resonancia magnética, mamografía, ecografía anuales Discutir opción mastectomía reductora de riesgo
Seguimiento individualizado basado en la historia familiar
Finalmente, hay autores que recomiendan añadir una analítica de sangre periférica (leucemia) y la ecografía abdominal para la detección precoz de neoplasias de la glándula suprarrenal en el cribado en niños. Resulta difícil conseguir un diagnóstico precoz de sarcoma de partes blandas dada la ubicuidad de su localización. Tampoco existe una exploración que se recomiende para el cribado de osteosarcomas y tumores cerebrales.