• No se han encontrado resultados

Definición

El síndrome de Lynch, también conocido como cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis (CCHNP), es una enfermedad hereditaria con herencia autosómica dominante y corresponde a la predisposición genética a sufrir cáncer colorrectal más frecuente, así como otras manifestaciones extracolónicas como neoplasias de endometrio, ovario, estómago, intestino delgado, tracto hepatobiliar, tracto urinario superior, cerebro y piel. Representa entre el 1-3% de los casos de cáncer colorrectal dependiendo de la población estudiada. En la población española se estima que representa el 2,5%.40,41

El CCHNP está asociado a mutaciones germinales en genes implicados en la vía de reparación en el aparejamiento del ADN (Mismatch Repair), fundamentalmente en los genes

MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2. Las mutaciones en MLH1 y MSH2 son las mayoritarias y

suponen alrededor del 90% de las mutaciones encontradas en familias CCHNP, mientras que las mutaciones en MSH6 suponen alrededor del 7-10%, y las mutaciones en PMS2 son anecdóticas (menos del 5%). También se han publicado mutaciones en los genes MSH3,

EXO1 y TGFbR2 en algunas familias CCHNP aunque la significación clínica no está bien

establecida.42

Un individuo portador de mutación en uno de estos genes reparadores tiene un riesgo acumulado a lo largo de la vida de desarrollar un cáncer colorrectal del 80% aproximadamente, de un 60% para cáncer de endometrio, entre el 10-15% para los tumores de ovario o estómago y un riesgo superior a la población general para tumores de vías urinarias, intestino delgado, vía biliar y páncreas, y tumores sebáceos de la piel.43

Diagnóstico clínico

En 1989 se estableció el International Collaborative Group en CCHNP y uno de sus objetivos iniciales fue desarrollar unos criterios diagnósticos uniformes del CCHNP para poder establecer proyectos de investigación homogéneos en este campo. En 1991, se publicaron los llamados criterios de Ámsterdam I,44 cuyo objetivo era conseguir unos criterios altamente específicos para la selección de familias con fines de investigación. En respuesta a la preocupación de que los criterios de Ámsterdam I eran muy estrictos, especialmente para la práctica clínica, en 1998 se propusieron unos nuevos criterios, denominados Ámsterdam tipo II, que incluyeron la agregación familiar de cáncer colorrectal, endometrio, vías urinarias, pelvis renal e intestino delgado.45

Criterios clínicos de sospecha diagnóstica del cáncer colorrectal hereditario no polipósico (CCHNP) Criterios de Ámsterdam I/II (tienen que cumplirse todos los criterios) 44,45

1. Mínimo tres individuos con cáncer colorrectal o tumor asociado al CCHNP (endometrio, intes tino delgado, uréter o pelvis renal)

2. Uno de los familiares es de primer grado de los otros dos 3. Mínimo dos generaciones consecutivas afectas

4. Mínimo un caso diagnosticado antes de los 50 años

5. Exclusión del diagnóstico de poliposis adenomatosa familiar 6. Confirmación de los diagnósticos con informes anatomopatológicos

Paralelamente, con el descubrimiento de la inestabilidad de microsatélites (IMS) y su alta frecuencia en el cáncer colorrectal asociado al CCHNP, se propusieron en 1997 los llamados criterios de Bethesda para la identificación de tumores candidatos a realizar el análisis de IMS.46 Una modificación de los criterios de Bethesda fue propuesta en el 2001 por la Asociación Americana de Gastroenterología39 y, recientemente, en el 2004, se han publicado los criterios de Bethesda revisados para identificar individuos con CCHNP y recomendar el estudio de IMS.47 Se estima que la frecuencia de CCHNP sobre la base del cumplimiento de los criterios de Ámsterdam en España es del 2,5% de todos los cánceres colorrectales, y que el 19% de los pacientes con cáncer colorrectal cumplen al menos uno de los criterios de Bethesda.41

Criterios de estudio de inestabilidad de microsatélites (IMS) en el cáncer colorrectal Criterios de Bethesda revisados 47 (tiene que cumplirse alguno de los criterios)

Serán analizados por IMS los tumores de los individuos en las siguientes situaciones: 1. Cáncer colorrectal diagnosticado antes de los 50 años

2. Presencia de cáncer colorrectal sincrónico o metacrónico, o de cáncer colorrectal y un tumora asociado a CCHNP, independientemente de la edad

3. Cáncer colorrectal con histologíab de tumor de IMS-alta diagnosticado antes de los 60 añosc 4. Cáncer colorrectal y uno o más familiares de primer grado con un tumor asociado a CCHNP

diagnosticado antes de los 50 años

5. Cáncer colorrectal y dos o más familiares de primer o segundo grado con un tumor asociado a CCHNP independientemente de la edad de diagnóstico

a Tumores asociados a CCHNP: colorrectal, endometrial, estómago, ovario, páncreas, uréter y pelvis renal, tracto biliar, cerebral (normalmente glioblastoma, síndrome de Turcut), adenomas sebáceos y queratoacantomas (síndrome de Muir-Torre), y tumores del intestino delgado

b Presencia de linfocitos infiltrantes de tumor, reacción Crohn-like, diferenciación mucinosa/anillo de sello, o medular c No consenso sobre la inclusión de límite de edad en el criterio 3; los participantes votaron mantener edad inferior a 60 años en las guías

La sospecha clínica del CCHNP se basa en el cumplimiento de los criterios de Ámsterdam tipos I y II. Estos criterios son los más específicos para el diagnóstico clínico del CCHNP, pero su baja sensibilidad es una limitación para utilizarlos como única herramienta para identificar el CCHNP en la práctica clínica. Los criterios de Bethesda se pueden utilizar como una herramienta inicial para identificar a individuos con riesgo de CCHNP y candidatos a la realización de IMS y tinción de las proteínas MLH1, MSH2 y MSH6 por inmunohistoquímica (IHQ). En estos casos, el diagnóstico definitivo de CCHNP dependerá de la identificación de una mutación germinal en los genes reparadores del ADN.

Estudios de cohorte recientes sugieren que las familias que cumplen criterios de Ámsterdam I pero en las que no existe defecto en los genes reparadores ni IMS, no

comparten la misma incidencia de cáncer que familias con síndrome de Lynch y mutación identificada en uno de los genes reparadores. Recientemente, se ha sugerido que a las familias con estas características se las designe como “cáncer colorrectal familiar tipo X”

(Familial Colorectal Cancer Type X), cuya base genética se desconoce, para diferenciarlo

del síndrome de Lynch. Los miembros de estas familias tienen menor incidencia de cáncer colorrectal, la edad al diagnóstico es más tardía y no tienen mayor riesgo para otras neoplasias. Para las familias que cumplan estos criterios se recomienda un protocolo de seguimiento menos estricto, incluyendo colonoscopia cada 5 años a iniciar a los 35 años o 5-10 años antes del diagnóstico más joven en la familia. 48 Antes de etiquetar a una familia que cumpla criterios de Ámsterdam I como Familia X, sería necesario que se cumplieran los siguientes criterios: 49

1. Haber estudiado más de un bloque tumoral dentro de la familia y que ninguno presente IMS (fenotipo RER negativo).

2. Haber realizado la IHQ (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) de más de un bloque tumoral dentro de la familia y que presenten una expresión normal.

3. Que se haya realizado la secuenciación y estudio de grandes delecciones en los genes reparadores sin haberse identificado ninguna alteración genética.

Diagnóstico genético

Debido a la elevada incidencia de cáncer colorrectal, es posible observar una agregación de tumores presumiblemente esporádicos en el seno de una determinada familia sin que ello signifique que se está ante una situación de CCHNP. Dado que no es factible efectuar el análisis genético a todos los enfermos afectos de cáncer colorrectal, se recomienda hacer un precribado de los individuos tributarios de esta medida sobre la base de criterios clínicos de sospecha. Entre éstos, los criterios de Ámsterdam originales44 o revisados45 son muy específicos pero poco sensibles, habiéndose propuesto utilizar los criterios de Bethesda,50 recientemente revisados.51,52[Nivel de evidencia: IIa; Grado de recomendación: B]

La realización de IMS o la tinción por IHQ de las proteínas reparadoras es una estrategia efectiva para seleccionar los individuos candidatos a un estudio genético. La decisión de realizar una u otra técnica, o ambas, es controvertida ya que existen datos en la literatura que muestran una sensibilidad equivalente de ambas técnicas, mientras que otros trabajos sugieren que el análisis de la IMS es más sensible. Sin embargo, la pérdida de expresión de una proteína permite dirigir el estudio genético posterior.53-56

Análisis de inestabilidad de microsatélites en tejido tumoral

La IMS constituye un marcador fenotípico del CCHNP, pero también se puede encontrar en el 7-15% de tumores esporádicos (esta última situación se debe a la hipermetilación del promotor de MLH1 o mutaciones somáticas en algunos de los genes reparadores).

El panel de marcadores de microsatélites por IMS comprende el BAT25, BAT26, D2S123, D5S346 y D17S250.57 Algunos estudios proponen utilizar sólo el BAT26 como marcador.54

Inmunohistoquímica para las proteínas reparadoras en tejido tumoral

La IHQ detecta la presencia o ausencia de expresión de la proteína analizada (proteínas reparadoras MLH1, MSH2, MSH6 y PSM2) y, en caso de ausencia, permite dirigir el análisis molecular posterior. Hay que tener en cuenta que algunas mutaciones en genes reparadores no producen ausencia de la proteína correspondiente así como cambios epigenéticos pueden provocar ausencia de expresión.

Detección de mutaciones germinales en ADN genómico

Actualmente, se puede optar por realizar la detección de reordenamientos genómicos en los genes reparadores previo al cribado de mutaciones puntuales debido a la relativa elevada frecuencia de estas alteraciones en familias con CCHNP y su sencillez técnica gracias a la disponibilidad de ensayos rápidos. En caso de detectar un reordenamiento genómico se podría obviar el cribado de mutaciones puntuales.58 [Nivel de evidencia: IV; Grado de recomendación: C]

El cribado de mutaciones puntuales en los genes reparadores implicados se puede realizar mediante diversas técnicas (secuenciación directa, SSCP, DHPLC, DGGE, PTT u otras) dependiendo de las preferencias y disponibilidades del laboratorio. Este cribado se suele realizar exón por exón o en varios fragmentos de cada gen reparador y es, por tanto, costoso y laborioso.

Caracterización de la mutación patogénica

Si no se ha utilizado la secuenciación directa como estrategia de cribado, hay que detectar y caracterizar la mutación mediante esta técnica en el ADN original. En ocasiones, la implicación causal de la alteración genética identificada en una determinada familia puede ser compleja cuando se trata de una mutación con un efecto funcional poco claro como, por ejemplo, la mutación de cambio de aminoácido.

Estrategia de estudio molecular

La frecuencia de mutaciones es superior en los individuos que cumplen los criterios de Ámsterdam (22-86%) frente a los que no los cumplen (8-30%), aunque la frecuencia en este último grupo no es despreciable.51,59-62

Dadas las limitaciones de la IHQ y la IMS se recomienda utilizar ambas de manera complementaria en la fase de cribado molecular del CCHNP.51,63 Vasen et al. sugieren que la mejor estrategia para decidir el orden de inicio del estudio por IHQ o IMS se realice en función de la probabilidad de detectar una mutación germinal. En familias con criterios de Ámsterdam, en que la tasa de detección es más elevada, el primer paso podría ser el análisis por IHQ y, si ésta fuera normal, realizar luego el estudio de IMS para mayor confirmación. En pacientes con criterios de Bethesda, el primer paso sería el análisis de IMS seguido del análisis de IHQ de todos los tumores clasificados como de IMS alta.49

Las familias que cumplen los criterios de Ámsterdam tipos I y II, si hay bloque tumoral disponible, son candidatas a estudio de IMS y de IHQ de proteínas reparadoras (MLH1, MSH2, MSH6) seleccionando para el estudio al individuo con más factores clínicos sugestivos de CCHNP. Si el tumor presenta IMS o pérdida de expresión de las proteínas MLH1 o MSH2, se recomienda realizar estudio genético de MLH1 y/o MSH2.Si hay pérdida de expresión de MSH6, se recomienda el estudio genético de MSH6. Si el tumor no presenta IMS ni pérdida de expresión de ninguna proteína, no se recomienda continuar con el estudio genético dada la poca probabilidad de identificar una mutación patogénica. [Nivel

de evidencia: IIa; Grado de recomendación: B]. Si la IMS y la IHQ no son valorables, estos

resultados no son informativos y se debería practicar estudio genético de MLH1 y MSH2. De la misma manera, si no hay bloque tumoral disponible, se puede considerar directamente el estudio de mutaciones en los genes reparadores, especialmente MLH1 y MSH2.

La Asociación Americana de Gastroenterología, basándose en la probabilidad de identificar una mutación en las familias con criterios de Ámsterdam, apunta a que se puede valorar directamente realizar el estudio genético de MLH1 y MSH2 en los individuos que cumplen estos criterios, especialmente cuando no hay tumor disponible para realizar la IMS o la IHQ.46

Como excepción, si no hay ningún familiar afecto vivo y la familia cumple los criterios de Ámsterdam I/II, puede considerarse el estudio de mutaciones en los individuos sanos con riesgo de ser portadores después de recibir asesoramiento genético.

En cuanto a los individuos que cumplen los criterios de Bethesda revisados, si hay bloque tumoral disponible son candidatos al estudio de la IMS o de la pérdida de expresión de las proteínas MLH1, MSH2 y MSH6 mediante IHQ y siguiendo el mismo algoritmo descrito anteriormente.

En familias en que se haya detectado la mutación genética causal, se recomienda ofrecer el estudio directo predictivo a los individuos de riesgo de la familia. Este estudio está indicado cuando existe la seguridad de que se trata de una mutación patogénica. Ante una variante genética de significado incierto, se pueden realizar estudios de investigación para ver si la variante tiene un efecto patogénico. En estos casos se recomienda hacer una valoración conjunta entre los clínicos y los genetistas, para adecuar las recomendaciones de cribado.10,39,64,65

Cribado

El CCHNP y la PAF están asociados a genes de alta penetrancia, y las dos entidades juntas representan aproximadamente el 5% del cáncer colorrectal. La mayoría de casos restantes en que se observa agregación familiar (representa entre un 15-20% de todos los casos de cáncer colorrectal), pueden representar formas incompletas de CCHNP o bien son probablemente debidos a genes de baja penetrancia, y confieren un riesgo moderado de cáncer colorrectal.66 Diferentes organizaciones, como la National Comprehensive Cancer

los 40 años o 10 años antes del diagnóstico más joven en la familia, con una periodicidad de cada 5-10 años. [Nivel de evidencia: IV; Grado de recomendación: C]

Neoplasias colónicas

Järvinen et al.67 demostraron que el cribado con colonoscopia en CCHNP en un estudio clínico comparativo con un seguimiento de 15 años ofrecía un beneficio en términos de reducción de incidencia y mortalidad por cáncer colorrectal.68 [Nivel de evidencia: IIa; Grado

de recomendación: B] Se recomienda ofrecer el cribado con colonoscopia a los individuos de

alto riesgo de CCHNP (portadores de mutación en los genes reparadores y familiares de primer grado de un afecto de cáncer en una familia con criterios clínicos de CCHNP en la que no ha sido posible identificar la mutación) a una edad más joven que la población general (a partir de los 20-25 años o 10 años antes de los casos más jóvenes de la familia) y con una mayor periodicidad (entre 1-2 años).18,24,69 [Nivel de evidencia: IV; Grado de recomendación: C]

El diagnóstico genético se considera que es coste-efectivo al favorecer que, en las familias en que se haya detectado una mutación en uno de los genes reparadores, el cribado endoscópico se haga únicamente en los individuos portadores de la mutación genética.70 Como todavía no se dispone de datos en mutaciones en el gen MSH6 en nuestra población, en el caso de que se encuentren mutaciones en este gen, se recomendará el mismo protocolo de cribado que a los portadores de MLH1 y MSH2. [Nivel de evidencia: IV; Grado de recomendación: C]

Neoplasias extracolónicas

Las mujeres que pertenecen a familias con CCHNP y las portadoras de mutación en uno de los genes reparadores del ADN, tienen un riesgo acumulado a lo largo de la vida de desarrollar un cáncer endometrial del 25-50% y del 8-12% por cáncer de ovario,71 por lo que parece razonable recomendar un cribado específico con la finalidad de reducir la morbilidad y mortalidad para estos cánceres en estas familias.

Aunque actualmente no está definido totalmente cuál es el método óptimo para el cribado ginecológico,18 en estas mujeres se recomienda iniciar a partir de los 30-35 años la ecografía transvaginal anual (en la primera fase del ciclo menstrual) y la exploración pelviana, siendo opcional el marcador Ca 125. Algunos autores incluyen el aspirado endometrial a partir de los 25-35 años. [Nivel de evidencia: IV; Grado de recomendación: C]

No hay estudios que hayan demostrado la eficacia y efectividad de este seguimiento ginecológico ni datos definitivos que apoyen que el uso de estas estrategias permita reducir el riesgo de cáncer.71

No se ha demostrado la eficacia del cribado de otras neoplasias asociadas a este síndrome. El cribado del cáncer gástrico o de las neoplasias de vías urinarias sólo se recomienda en familias en que haya antecedentes de estas neoplasias. En estas familias, el seguimiento que se ha sugerido es la gastroscopia cada 1-2 años, a iniciar a partir de los 30-35 años, y

citología urinaria a primera hora de la mañana cada 1-2 años, a partir de los 30-35 años, con exploraciones radiológicas complementarias.72 [Nivel de evidencia: IV; Grado de

recomendación: C] En familias con el síndrome de Muir-Torre, hay que considerar hacer

revisiones de las lesiones cutáneas (adenomas o carcinomas sebáceos, queratoacantomas).

Tratamiento

No existe un tratamiento específico para el cáncer colorrectal diagnosticado en el contexto de este síndrome. Cuando se diagnostique un adenoma irresecable por endoscopia, múltiples adenomas avanzados, o un adenocarcinoma colorrectal, se puede plantear la colectomía subtotal como alternativa a la colectomía parcial con colonoscopia anual.43 La opción de la colectomía subtotal se plantea ya que el riesgo de segundas neoplasias metacrónicas es elevado, y además existe un alto riesgo de que lesiones premalignas pasen desapercibidas, dado que algunos adenomas en CCHNP pueden ser planos y tienen un proceso de carcinogénesis acelerado. [Nivel de evidencia: IV; Grado de recomendación: C]

En mujeres portadoras de mutación que hayan finalizado su deseo reproductivo, o bien sean tributarias de tratamiento quirúrgico por otro motivo o pertenecen a familias con presencia de cáncer de endometrio u ovario, se puede plantear la posibilidad de la histerectomía y la salpingo-ooforectomía bilateral profiláctica como una opción a discutir.73,74 [Nivel de evidencia: III; Grado de recomendación: B]

A los pacientes ya diagnosticados y tratados quirúrgicamente de una neoplasia colorrectal, se recomienda hacer siempre un seguimiento anual con endoscopia del colon y/o recto remanentes. [Nivel de evidencia: IV; Grado de recomendación: C]

Quimioprevención

Se está investigando la quimioprevención del cáncer colorrectal como opción para el manejo de los individuos con CCHNP, pero por ahora no existen datos concluyentes sobre su eficacia. Actualmente tendría que considerarse esta opción sólo en el contexto de ensayos clínicos.75,76

Principales recomendaciones Grado Diagnóstico genético

• Se recomienda realizar un precribado de los familiares de pacientes con cáncer colorrectal sobre la base de criterios de sospecha clínica (Ámsterdam, Bethesda)

• Si no hay IMS ni pérdida de expresión de ninguna proteína reparadora, no debería continuarse el estudio genético dada la baja probabilidad de identificar una mutación patogénica en los genes reparadores

B B

Cribado

Neoplasias colónicas

• En portadores de mutaciones o en individuos con criterios clínicos de síndrome de Lynch sin mutación identificada, pero con IMS, el cribado debería iniciarse a los 20-25 años (o 10 años antes del caso más joven en la familia) y con una periodicidad entre 1 -2 años

Neoplasias extracolónicas

• Sin estar definido el método óptimo de cribado, en las mujeres se recomienda iniciar a partir de los 30-35 años ecografía transvaginal anual con o sin legrado uterino

• Se ha sugerido gastroscopia y citologías urinarias a partir de los 30-35 años (cada 1 -2 años) si hay historia familiar de cáncer gástrico o de vías urinarias

C

C C

Tratamiento

• Si se diagnostica un adenoma irresecable, múltiples adenomas avanzados o un adenocarcinoma colorrectal, se puede plantear la colectomía (sub)total como alternativa a la colectomía parcial con colonoscopia anual

• En los pacientes diagnosticados y tratados quirúrgicamente de neoplasia colorrectal, se