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Síntesis de compuestos nitrogenados

In document POR ACETATO DE COBRE O DE PALADIO (página 26-32)

La síntesis de las moléculas orgánicas1 empleando metodologías que sean eficientes, selectivas e inocuas desde el punto de vista medioambiental, es uno de los retos más grandes que se le plantea hoy día a la Química Orgánica.2

Sintetizar moléculas que contengan átomos de nitrógeno, y en especial grupos amino, es un objetivo de gran importancia debido al papel de este tipo de compuestos como reactivos de partida en la industria farmacéutica y agroquímica, así como a su participación en numerosos procesos biológicos. En particular, las aminas secundarias presentan actividades fisiológicas muy interesantes, por lo que son importantes farmacóforos en numerosos compuestos biológicamente activos.3

Esta gran importancia ha hecho que existan numerosas aproximaciones a su síntesis. En el Esquema 1 se presenta una breve clasificación de los principales métodos para la formación de aminas secundarias. Sin embargo, estos métodos son a menudo problemáticos debido a las duras condiciones de reacción, rendimientos generalmente pobres y/o bajas selectividades, como se comentará brevemente.

1 a) S. L. Schreiber, Science, 2000, 287, 1964-1969; b) D. R. Spring, Org. Biomol. Chem., 2003, 1, 3687-3870; c) M. D. Burke, S. L. Screiber, Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 46-58; d) P.

Arya, R. Joseph, Z. Gan, B. Rakic, Chem. Biol., 2005, 12,163-180; e) S. Fergus, A. Bender, D.

R. Spring, Curr. Opin. Chem. Biol., 2005, 9, 304-309; f) K. Itami, J.-I. Yoshida, Chem. Eur. J., 2006, 12, 3966-3974.

2 a) J. O. Metzger, M. Eissen, C. R. Chim., 2004, 7, 569-581; b) J. F. Jenck, F. Agterberg, M. J.

Droescher, Green Chem., 2004, 6, 544-556; c) G. Parthasarathy, R. Hart, E. Jamro, Ed.: L.

Miner, Clean Technol. Environ. Policy, 2005, 7, 219-229.

3 R. N. Salvatore, C. H. Yoon, K. W. Jung, Tetrahedron, 2001, 57, 7785-7811.

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Esquema 1

El método más clásico, para la síntesis de N-alquilaminas, es la reacción de aminas con haluros de alquilo.4 Sin embargo, empleando este método es muy difícil controlar la selectividad de la reacción, obteniéndose productos de polialquilación, debido al aumento de la nucleofilia y de la basicidad de la amina después de la primera alquilación. También, hay que señalar que los haluros de alquilo son generalmente tóxicos por lo que no es muy recomendable su uso de forma generalizada.3 Otros procesos, como las adiciones tanto nucleófilas,3 como radicalarias3 o reductivas,5 pueden ser utilizados, alcanzando también buenos rendimientos, pero presentan a su vez problemas similares y un espectro de sustratos de partida aún mucho más limitado. Además, del problema extra que supone trabajar con iminas que son generalmente muy inestables.

4 M. B. Smith, J. March, En Advanced Organic Chemistry; Ed.: Wiley, New York, 2001; 5ª edn., pp 499-510.

5 a) W. S. Emerson, En Organic Reactions; Ed.: E. Adams, Wiley-Interscience, New York, 1948, pp 175-255. b) G. W. Gribble, Chem. Soc. Rev., 1998, 27, 395-404.

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El problema de quimioselectividad, que se presenta en la síntesis de aminas, se ha resuelto empleando reactivos electrofílicos que, al contrario de los haluros de alquilo, originan productos menos reactivos que la amina de partida.

Estos electrófilos alternativos a los haluros de alquilo suelen ser haluros de acilo, aldehídos, esteres y cetonas. Las amidas no son tan nucleofílicas y la reacción de N-acilación no presenta problemas de quimioselectividad. Sin embargo, la amida obtenida en el proceso anterior tiene que ser reducida con reactivos como hidruros de aluminio o borohidruros. En el caso de emplear borohidruros se suele requerir la presencia de aditivos, tales como ácidos de Lewis o Brønsted. Todo lo anterior hace que esta aproximación de síntesis tampoco sea muy deseada.

Tras la crisis del petróleo, la sociedad tomó conciencia del límite de los recursos planetarios. Pero es en las últimas décadas, cuando ha surgido la presión real por desarrollar métodos sostenibles desde el punto de vista medioambiental, minimizando el número de residuos, el uso de disolventes, evitando el uso de productos nocivos, etc. Para evaluar el impacto medioambiental de una reacción existen diferentes parámetros, con sus correspondientes ecuaciones.6 Uno de estos parámetros es la llamada eficiencia atómica (E. A.), que da una rápida idea del porcentaje de materia inicial que se incorpora en el producto final, así como de la cantidad de residuos que se deben reciclar (Ecuación 1).

Ecuación 1

Según esta ecuación, la presencia de grupos salientes de gran peso molecular, el uso de reactivos en cantidades estequiométricas que solo transfieren

6 a) R. A. Sheldon Green Chem., 2007, 9, 1273-1283; b) R. A. Sheldon Chem. Commun., 2008, 3352-3365.

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una pequeña porción de átomos al producto final, la necesidad de emplear catalizadores de gran peso molecular o en gran porcentaje, etc., hace que la eficiencia atómica disminuya. Cabe señalar que la eficiencia atómica de las metodologías para la producción de aminas secundarias, anteriormente comentadas, es muy baja.

Por esto, en los últimos años, el interés en este campo se ha centrado en llevar a cabo dichas reacciones de forma catalítica, destacando entre otros métodos, las aminaciones de haluros de arilo catalizadas por paladio y cobre,7 las hidroaminometilaciones8 y, en especial, las hidroaminaciones.9 Sin embargo, estos métodos también presentan ciertos problemas. Así, por ejemplo, la hidroaminación de alquinos y olefinas muestra una aplicabilidad limitada, debido al bajo carácter electrofílico del reactivo nitrogenado y la existencia, o posible síntesis, de la olefina correspondiente. Por ejemplo, no es posible realizar el proceso de metilación, bencilación, etc., con este protocolo de reacción ya que no existe la olefina requerida. Además, la regioselectividad de la adición a la olefina no siempre es buena, o no es la adecuada.

Respecto a las aminaciones de haluros de arilo catalizadas por metales cabe destacar que la forma más común para sintetizar arilaminas por este método es empleando como nucleófilo amoniaco o hidróxido de amonio, bajo

7 a) S. L. Buchwald, C. Mauger, G. Mignani, U. Scholz, Adv. Synth. Catal., 2006, 348, 23-39; b) J. F. Hartwig, Synlett, 2006, 1283-1294; c) O. Navarro, N. Marion, J. Mei, S. P. Nolan, Chem.

Eur. J., 2006, 12, 5142-5148. d) Y. Aubin, C. Fischmeister, C. M. Thomas, J.-L. Renaud, Chem. Soc. Rev., 2010, 39, 4130-4145.

8 a) D. Crozet, M. Urrutigoity, P. Kalck, Chem. Cat. Chem., 2011, 3, 1102-1118.; b) M. Ahmed, A. B. Seayad, R. Jackstell, M. Beller, J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 10311-10318; c) L.

Routaboul, C. Buch, H. Klein, R. Jackstell, M. Beller, Tetrahedron Lett., 2005, 46, 7401-7405;

d) K.-S. Muller, F. Koc, S. Ricken, P. Eilbracht, Org. Biomol. Chem., 2006, 4, 826-835.

9 a) J. Seayad, A. Tillack, C. G. Hartung, M. Beller, Adv. Synth. Catal., 2002, 344, 795-813; b) J.

F. Hartwig, Pure Appl. Chem., 2004, 76, 507-516; c) K. C. Hultzsch, D. V. Gribkov, J. F.

Hampel, J. Organomet. Chem., 2005, 690, 4441-4452; d) T. M. Müller, K. C. Hultzsch, M.

Yus, F. Foubelo, M. Tada, Chem. Rev., 2008, 108, 3795-3892.

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condiciones de alta temperatura y presión. Debido a su gran abundancia y bajo coste, el amoníaco ha sido considerado como uno de los productos químicos básicos más interesantes, y por lo tanto, sería muy conveniente utilizarlo para sintetizar aminas. Sin embargo, el uso directo de amoniaco en estas reacciones es complicado por varias cuestiones. En primer lugar, por la generación de especies catalíticamente inactivas por desplazamiento de los ligandos auxiliares del centro metálico, y en segundo por la falta de control de la reacción bajo condiciones básicas, debido a la competencia entre el producto de arilado más reactivo y el amoníaco restante, lo que resulta en la formación de cantidades considerables de diaril y triaril aminas. Además, aunque los complejos de paladio han demostrado ser efectivos en la producción de aminas secundarias y terciarias, el número de catalizadores de paladio para la aminación de haluros de arilo primarios son escasos. Los esfuerzos para obviar estas limitaciones se han centrado en el uso de equivalentes sintéticos del amoniaco, incluyendo iminas, amidas y también alil-, bencil-, o silil-aminas. A pesar de todo, el uso de estos reactivos incrementa el coste del proceso, aumenta el número de residuos y, además, requiere una etapa de escisión adicional para liberar la arilamina primaria.

La hidrometilaminación es una estrategia interesante desde el punto de vista de la eficiencia atómica. Los mayores inconvenientes observados son debidos a las diversas reacciones secundarias que pueden ocurrir con los

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Un protocolo que ha despertado mucho interés, en este ámbito, es el proceso de autotransferencia de hidrógeno (Esquema 2),10 mediante el cual un reactivo típicamente nucleófilo, como es un alcohol, que presenta características como su fácil manipulación, bajo precio y, generalmente, inocuidad, puede ser transformado en un aldehído altamente electrófilo. Este aldehído puede ahora reaccionar con diferentes nucleófilos, en este caso con aminas, para generar las correspondientes iminas, cuya reducción genera la amina alquilada esperada, y agua como único residuo. El hecho de que el único subproducto sea agua hace que la eficiencia atómica de la reacción sea de las más altas posibles. Además, al ser el subproducto totalmente inocuo, resulta ser una estrategia adecuada desde el punto de vista medioambiental.

Esquema 2

Desde el punto de vista de la eficiencia atómica, solo la hidroaminación es competitiva con esta metodología, pero la autotransferencia de hidrógeno presenta ciertas ventajas, como son la simplicidad del protocolo, la general disponibilidad de los reactivos de partida y la gran variedad de catalizadores que permiten llevar a cabo este proceso.

10 a) G. Guillena, D. J. Ramón, M. Yus, Angew. Chem. Int. Ed., 2007, 46, 2358-2364; b) M. H. S.

A. Hamid, P. A. Slatford, J. M. J. Williams, Adv. Synth. Catal., 2007, 349, 1555-1575 c) G.

Guillena, D. J. Ramón, M. Yus, Chem. Rev., 2010, 110, 1611-1641.

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