ICR ATC 1ria con STENT ATC 1ria con STENT IAM n= 102/191 (47.6%)
TERAPIA ANTITROMBÓTICA ADYUVANTE A LA REPERFUSIÓN Efecto protrombótico de la fibrinolisis
La reperfusión precoz, completa y sostendida de la arteria relacionada al infarto es el sustrato del paradigma “reperfusión, salvataje miocárdico, mejoría de la función ventricular y reducción de la mortalidad”. En el GUSTO-1, como fuera referido anteriormente, la mortalidad a 30 días fue del 4,4% para los pacientes con flujo TIMI grado 3 y del 8,9% para aquellos con flujo TIMI grado 0-1. Sin embargo, la perfusión completa a los 90 minutos se consiguió sólo en el 33% de aquellos pacientes tratados con estreptoquinasa, aspirina y heparina intravenosa y en el 54% de aquellos que recibieron rtPA, aspirina y heparina.
La reoclusión puede ocurrir en la primera semana en el 5-15% de las arterias reperfundidas y aproximadamente la mitad ocurre en las primeras 24 horas y se asocia con un incremento sustancial de la mortalidad. En el GUSTO-1, el reinfarto ocurrió en el 4% de los pacientes tratados, ya sea con tPA o SK y heparina intravenosa.
La trombólisis y la retrombosis son procesos simultáneos. La disrupción de los trombos por la trombolisis exógena y endógena y el embolismo de partes de los mismos exponen a la trombina ligada a la fibrina. La trombina activa a las plaquetas, al factor V a Va, lo que conduce a la generación de más trombina vía el complejo protrombinasa, y al factor XIII a XIIIa. Estos procesos se combinan para inducir retrombosis. La heparina puede actuar solo parcialmente porque el factor Xa está protegido dentro del complejo protrombinasa de la heparina- antitrombina.
La terapia trombolítica, a su vez genera plasmina que es un procoagulante por activación del factor V a Va y aceleración de la generación de trombina a través del complejo protrombinasa. Durante la terapia trombolítica exitosa, el balance dinámico entre lisis y retrombosis se inclina a favor de la lisis.
Antitrombínicos indirectos
Heparina no fraccionada.El rol de la heparina como adyuvante de la terapia fibrinolítica
en pacientes con IAM continúa siendo controvertido, y no ha demostrado incrementar la permeabilidad de la ARI a 90 minutos en forma significativa cuando se usa con SK o con rtPA.
La administración de altas dosis de heparina por vía SC en combinación con la terapia fibrinolítica en los estudios ISIS-3 y GISSI-2 resultó en una reducción significativa aunque muy modesta de la mortalidad [55 vidas salvadas por cada 10.000 pacientes tratados (p < 0,01)] pero solamente durante el período de tratamiento, diluyéndose su efecto a los 35 días de evolución; a un costo de 32 transfusiones y seis ACV, la mitad de los cuales resultó en recuperación, por cada 10.000 pacientes tratados.
La experiencia del uso de la heparina IV en estudios randomizados que compararon su uso en relación a controles, en presencia de aspirina y trombolíticos, es sorprendentemente pequeña –menos de 3.000 pacientes–. Estos estudios carecen, por lo tanto, de la potencia
necesaria para arrojar conclusiones confiables. No obstante, sus resultados no muestran beneficio de asociar heparina a fibrinolíticos.
Sin embargo, en el GUSTO-1 los pacientes que recibieron SK con heparina IV tuvieron una permeabilidad de la ARI 17% más alta (84% vs. 72%; p <0,05) en relación con los que recibieron heparina subcutánea. Este incremento absoluto de 12% de arterias con flujo TIMI grados 2-3 es parecido al observado en el ensayo Europeo-6 con rtPA. Esta diferencia podría reflejarse en una mejor evolución a largo plazo.
Para pacientes que reciben terapia fibrinolítica, las recomendaciones para la administración de heparina se basan más en la práctica corriente que en evidencias y dependen del tipo de trombolítico utilizado. Sólo hay experiencia limitada en el sentido de que la heparina administrada por vía subcutánea o intravenosa sea beneficiosa en pacientes que reciben un trombolítico no fibrinoespecífico como SK, APSAC o uroquinasa (UK). Cuando se administra rtPA, la heparina IV aumenta la probabilidad de permeabilidad de la arteria relacionada con el infarto (evaluación angiográfica) pero esto no necesariamente lleva a una mejor evolución clínica.
Aparte del uso rutinario de la heparina con los agentes fibrino-específicos, existen condiciones clínicas en que debe administrarse la droga para reducir el riesgo de trombosis intracavitaria y de embolismo sistémico o pulmonar. Los pacientes con infartos anteriores extensos, aneurismas ventriculares, o aquellos que tienen trombo mural ventricular izquierdo visto por ecocardiografía, presentan un riesgo elevado de sufrir un ACV embólico. Algunos datos sugieren que este riesgo es reducido por la administración de heparina intravenosa. Para aquellos pacientes que no sufren un IAM anterior extenso ni tienen trombos murales, que no recibieron terapia de reperfusión, hay pocos datos de beneficio ligado al uso de heparina por sobre el conferido por aspirina, beta bloqueantes, nitratos e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA).
Si se decide usar heparina, el aPTT deberá mantenerse en 1,5-2,5 veces el normal. La heparina IV puede ser reemplazada por subcutánea 7.500 UI cada 12 horas por varios días o ser reemplazada por anticoagulantes orales si se necesita un período prolongado de anticoagulación (ej.: dos a tres meses en casos con trombo ventricular izquierdo, probablemente en aneurismas ventriculares izquierdos e insuficiencia cardíaca congestiva de relevancia). Si el ritmo cardíaco es una fibrilación auricular, deberá continuarse la anticoagulación oral hasta la reversión o indefinidamente.
Recomendaciones:
Clase I. Tanto las guías americanas y europeas como las argentinas preconizan el uso de heparina no fraccionada como adyuvante de la reperfusión farmacológica o mecánica.
a. Heparina no fraccionada: ajustada por peso, por vía i.v. cuando se administra rt-PA, u otro agente fibrinolítico específico como trombolítico. Se comienza antes de administrar el rt- PA (con objeto de contrarrestar el efecto protrombótico del agente fibrinolítico) con un bolo de 60 U/kg (máximo 4.000 U) seguido de infusión i.v. en dosis de 12 U/kg/h con un máximo de
1.000 U/h para pacientes con peso corporal >70 kg, durante 48 hs. Se debe mantener un aPTT entre 50-70 seg. o 1,5-2 veces el basal. (90 seg. favorecen el sangrado y no se asocian a beneficio).
b. La continuación de la heparina por más de 48 hs, estaría restringido a pacientes de alto riesgo para tromboembolismo sistémico o venoso.
Clase IIa. En pacientes con alto riesgo de embolismo sistémico no tratados con trombolíticos, se debe hacer un bolo de heparina sódica de 60-70U/Kg (máximo 5.000 U) i.v. seguido por una infusión de 12-15 U/Kg/h (máximo 1.000 U/h) y debe infundirse en dosis necesaria para mantener un aPTT 1,5-2 veces del control
Por vía intravenosa en pacientes con alto riesgo de embolismo sistémico tratados con trombolíticos no fibrino-específicos (SK). La infusión de heparina debe comenzar cuando el aPTT retorne a <2 veces del control (70 seg.), y debe infundirse en dosis necesaria para mantener un aPTT 1,5-2 veces del control (infusión inicial 1.000U/h). Luego de 48 hs de administración se debe considerar el cambio a heparina subcutánea, warfarina, o aspirina sola. .
Por vía subcutánea: heparina no fraccionada en dosis de 7.500 U dos veces por día o heparina de bajo peso molecular (ej. Enoxaparina 1mg/kg 2 veces por día), en todos los pacientes no tratados con trombolíticos que no tengan contraindicación para heparina. En los pacientes de alto riesgo para embolia sistémica, la heparina endovenosa es la preferida para luego continuar con warfarina o acenocumarol vía oral.
Clase III (contraindicaciones). Heparina intravenosa rutinaria dentro de las seis horas de tratamiento con trombolíticos no selectivos (estreptoquinasa) y que no están en alto riesgo para embolismo sistémico.
Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPM). Las heparinas de bajo peso molecular o
fraccionadas han sido recientemente estudiadas como terapia adyuvante al tratamiento fibrinolítico. Estos compuestos tienen farmacocinética más predecible, se ligan menos a las proteínas del plasma, se asocian menos a activación plaquetaria y no necesitan ser monitoreadas en su utilización. Su costo es mayor en comparación a las heparinas no fraccionadas.
Recientemente, cuatro estudios evaluaron los efectos de dos heparinas fraccionadas, Reviparina y Enoxaparina, y del Fondaparinux, un péptido sintético con actividad anti Xa, en el contexto del infarto agudo de miocardio con elevación de ST (IMCEST).
Reviparina. La Reviparina fue evaluada por el Estudio CREATE que evaluó en forma doble-ciega, placebo-controlada, los efectos de reviparina, una HBPM, ajustada por peso corporal, administrada durante siete días a 15.570 pacientes admitidos dentro de las 12 horas desde el inicio de síntomas de sospecha de infarto de miocardio con elevación de ST, tratados con estrategias de reperfusión, preferentemente con agentes no fibrino-específicos.
El punto final primario a siete y 30 días, compuesto por muerte, re-infarto o ACV fue significativamente reducido (13%). Más aún, el componente muerte por todas las causas a ambos
intervalos de tiempo fue reducido significativamente. No se observó exceso significativo de ACV y sólo hubo incremento no significativo de hemorragias mayores con amenaza de vida.
En resumen, por primera vez se observa que un agente antitrombínico indirecto como adyuvante de la reperfusión en el IMCEST, se asocia con reducción de muerte e infarto, juntos y por separado, sin exceso de ACV y con sólo mínimo incremento de hemorragias graves (1/1.000). El beneficio excede largamente los riesgos.
La reviparina se considera recomendación clase I en pacientes con IMCEST en quienes se decide administrar trombolíticos no fibrinoespecíficos y fibrinoespecíficos. Nivel de evidencia: B.
Enoxaparina. Recientemente fueron presentados y/o publicados estudios con Enoxaparina en el IMCEST asociada a trombolíticos fibrinoespecíficos y de primera generación como la STK. El ExTRACT-TIMI 25 (Enoxaparin and Trombolysis Reperfusion for Acute Myocardial Infarction Treatment), comparó en 20.506 pacientes la eficacia y seguridad de la Enoxaparina ajustada por edad y función renal (clearance de creatinina) durante la hospitalización con las de la heparina no fraccionada durante 48 horas, como adyuvante de la reperfusión, principalmente con agentes fibrino específicos, en pacientes con IMCEST. La Enoxaparina redujo el punto final muerte o re-infarto, pero no la muerte aisladamente. No hubo exceso de ACV pero sí un aumento significativo de hemorragias mayores. El beneficio clínico neto, evaluado por al asociación de muerte, re-infarto no fatal, o hemorragia intracraneana es favorable a enoxaparina, pero a costa de mayor sangrado.
El estudio TETAMI, evaluó en 1.224 pacientes en forma comparativa los efectos de la enoxaparina con los de heparina no fraccionada en pacientes con IMCEST no elegibles para reperfusión. No se observó reducción en la incidencia del end-point primario constituido por muerte, re-infarto o angina recurrente a 30 días, ni diferencia en la incidencia de hemorragias mayores entre grupos. Colectivamente, puede afirmarse que la heparina no fraccionada es al menos tan eficaz y segura como la no fraccionada.
La enoxaparina se considera recomendación de Clase I para tratamiento adyuvante a trombolíticos fibrino-específicos en la etapa hospitalaria, con Nivel de Evidencia A. En la etapa pre-hospitalaria, en cambio, se considera contraindicada (Clase III, Nivel de Evidencia A), a partir de los resultados del estudio ASSENT 3 Plus, discontinuado prematuramente por la elevada incidencia de ACV hemorrágico.
Fondaparinux. Este inhibidor del factor X activado fue evaluado en el IMCEST en el
Estudio OASIS 6. Este ensayo evaluó los efectos de Fondaparinux, un pentasacárido con actividad inhibitoria del factor Xa -y por lo tanto de la generación de trombina circulante y dentro del trombo- administrado precozmente y por el término de ocho días contra el “cuidado usual” [placebo en aquellos pacientes para los cuáles no existe indicación clara de heparina no fraccionada [(estrato 1: pacientes para los que no se planea una estrategia de reperfusión o se proyecta el uso de fibrinolíticos no fibrino-específicos) o heparina no fraccionada por 48 horas (estrato 2: pacientes a ser tratados con fibrinolíticos fibrino-específicos o intervención percutanea)].
El punto final primario constituido por muerte o reinfarto a 30 días fue reducido significativamente en el grupo fondaparinux en 14%. El mismo beneficio se observó a nueve días y al final del estudio (3-6 meses). La mortalidad también fue reducida en forma independiente en forma significativaen a los 9 y 30 días y al final del estudio.
No hubo heterogeneidad de los efectos entre los dos estratos de tratamiento planeados. Sin embargo, no hubo beneficios en el grupo de pacientes tratado con angioplastia primaria. Respecto a hemorragias mayores y ACV, éstos no fueron incrementados por fondaparinux.
Puede concluirse que en pacientes con IMCEST particularmente en aquellos no tratados con intervención coronaria percutanea, fondaparinux administrado en forma subcutanea una vez al día durante ocho días reduce la mortalidad y el re-infarto sin aumentar las hemorragias o los accidentes cerebrovasculares.
La recomendación para utilizar Fondaparinux como adyuvante de fibrinolíticos no fibrino- específicos es de Clase I con Nivel de Evidencia B; la de Fondaparinux vs. heparina no fraccionada (excluyendo pacientes tratados con ATC primaria) es de Clase IIb con Nivel de Evidencia: B; la de Fondaparinux vs. heparina no fraccionada en pacientes tratados con intervención percutanea es de Clase III, Evidencia B.
Antitrombínicos directos
Hirudina. La hirudina ha sido utilizada asociada a trombolíticos en varios ensayos, con
efectos variables, dependientes fundamentalmente del tiempo de administración de la droga en relación con el inicio de la terapia trombolítica.
En el estudio HERO-1, comparando Hirulog (bivalirudina) con heparina en pacientes con IAM tratados con SK, se demostró que el flujo TIMI grado 3 a los 90 minutos fue significativamente mayor con hirulog (48%) que con heparina (35%). Estas diferencias son similares a las que existieron en relación con la permeabilidad del vaso relacionado en el GUSTO-1 a favor de rtPA + heparina IV comparado con SK + heparina IV. Dado que la mejor permeabilidad a los 90 minutos se relaciona directamente con un aumento de la sobrevida, la bivalirudina fue evaluada contra heparina en pacientes con IAM tratados con SK en el estudio de grandes dimensiones (17.000 pacientes) HERO-2. Este estudio no consiguió demostrar reducción de mortalidad a 30 días, punto final primario, si bien hubo reducción significativa de re-infarto. No hubo incremento de hemorragias con bivalirudina.
Agentes antiplaquetarios
Aspirina.Existe una sólida evidencia de beneficio ligado al uso de aspirina en el período
precoz del IAM. La mayor evidencia del beneficio de aspirina proviene del estudio ISIS-2. Este estudio randomizó 17.187 pacientes con “sospecha de IAM” a 160 mg de aspirina oral, SK 1.500.000 U, ambos o ninguno. La aspirina redujo la mortalidad a 35 días en 23%, SK en 25% e interesantemente la combinación de ambos fue aditiva, produciendo una reducción de la mortalidad del 42%; todas las reducciones fueron altamente significativas. No sólo se redujo la mortalidad sino que el reinfarto y el ACV no fatal también mostraron reducciones del 50%.
El beneficio de la aspirina combinada con la estreptoquinasa fue particularmente aparente en pacientes mayores de 70 años, con una reducción de la mortalidad del 23,8 al 15,8%, p < 0.001. Esto implica 80 vidas salvadas por cada 1.000 pacientes tratados. A pesar de este efecto clínico de reducción de re-infarto, no hay evidencia convincente de que la aspirina reduzca la reoclusión tardía.
La dosis de aspirina es importante, ya que el incremento de la misma se asocia con sangrado gastrointestinal. El cuerpo de evidencia a favor del efecto benéfico a corto plazo de aspirina en ISIS-2 fue con el uso de 160 mg vía oral. La primera dosis puede variar entre 150 y 325 mg. La ciclooxigenasa plaquetaria es inhibida con 40 mg diarios en terapia crónica, por lo que cualquier dosis más alta debería ser satisfactoria. Sin embargo, el estudio CARS que incluyó pacientes posinfarto mostró mejores resultados en el grupo que recibió 160 mg que en aquel que recibiera 80 mg diarios (con 1 o 3 mg de warfarina: RIN ≤ 1,4). De esta forma, se ignora la dosis ótima diaria de aspirina efectiva, pero la práctica ha preferido el uso de una dosis “media” de 100 a 200 mg/día.
La administración de aspirina diaria reduce la morbilidad y mortalidad a largo plazo. La revisión del Antiplatelet Trialists Collaborative Group señala que la terapia antiplaquetaria continuada entre una semana y siete años luego del infarto inicial reduce la mortalidad vascular en 13%, el infarto no fatal en 31% y el ACV no fatal en 42% en relación a la observada en el grupo placebo. El efecto está presente en todos los subgrupos considerados. No hay evidencias de que otros agentes, como el dipiridamol utilizado en el período posinfarto, tengan mejor efecto que la aspirina. En el estudio CAPRIE clopidogrel mostró una eficacia algo mejor (8%: estadísticamente significativa) y menor tasa de hemorragias que aspirina en el manejo de eventos a largo plazo en pacientes que sufrieran infarto o ACV previos o fueran portadores de arteriopatía obliterante de miembros inferiores.
La recomendación de uso de aspirina en el IAM según las guías de ACC/AHA es: Clase I
1. Debe ser administrada una dosis de 160 a 325 mg desde el día uno del IAM, continuando indefinidamente. La dosis de mantenimiento recomendada es de 75 a 162 mg/día.
Clase IIb
1. Frente a alergia verdadera a aspirina, se puede sustituir por otros agentes antiplaquetarios como clopidogrel.
Inhibidores de los receptores glicoproteicos GP IIb/IIa plaquetarios. Como se refiriera
anteriormente en Síndromes isquémicos agudos sin elevación del ST –angina inestable e IMSEST– una amplia investigación de los inhibidores de los receptores plaquetarios en el escenario de la angioplastía en angina inestable e infarto de miocardio y en el tratamiento clínico de los SIAs sin elevación del ST en la UCC ha probado que los mismos son beneficiosos cuando se administran con aspirina y heparina versus aspirina más heparina. La magnitud del beneficio
es mayor cuando son utilizados en el laboratorio de hemodinamia que en la UCC (ATC de urgencia o electiva en angina inestable e IMSEST y ATC primaria o por isquemia recurrente en el IMCEST). Recientemente, han sido completados varios estudios dirigidos a determinar la mejor dosis para obtener los índices más altos de permeabilidad coronaria cuando son administrados como terapia adyuvante de la trombólisis como tratamiento del IMCEST (TAMI- 8, IMPACT-MI, PARADIGM II, RAPPORT).
Los estudios precedentes utilizaron dosis plenas de trombolíticos, pero quizá dosis menores –tendientes a reducir las complicaciones hemorrágicas manteniendo altos índices de permeabilidad–, sean una opción terapéutica más interesante. Esta hipótesis fue testeada en los estudios GUSTO-V ACS y ASSENT 3, cuyos resultados mostraron reducción de muerte y re- infarto pero a costa de una alta incidencia de hemorragias. En el ámbito del tratamiento en la unidad coronaria no es una medicación que se utilice en forma rutinaria (recomendación clase IIb, evidencia A).
Clopidogrel. Dos estudios complementarios sentaron las bases para la administración
rutinaria de clopidogrel, tan pronto como sea posible, en el curso de un IMCEST. En el COMMIT Trial 45.852 pacientes admitidos dentro de las 24 horas desde la iniciación de los síntomas de IAM con signos electrocardiográficos se asignaron aleatoriamente a clopidogrel 75 mg diarios o placebo en adición a aspirina por el término de la estadía hospitalaria (media 15 días en sobrevivientes). Los puntos finales co-primarios fueron: 1) el compuesto por muerte, reinfarto o ACV y, 2) muerte por cualquier causa. Ambas comparaciones se efectuaron al final del período de tratamiento.
Se observó una reducción del 9%, altamente significativa, del punto final primario muerte o re-infarto. También se redujo independientemente la mortalidad en 7% (p=0,03). Estos efectos sobre mortalidad, re-infarto y ACV fueron constantes a través de un amplio rango de pacientes e independientes de los otros tratamientos usados.
Considerando todas las hemorragias fatales, hemorragias que requirieron transfusión o cerebrales, no hubo exceso de riesgo ligado a clopidogrel, ni en la población total ni en el grupo de pacientes mayores de 70 años tratado con fibrinolíticos. El beneficio se observó tanto en los tratados como en los no tratados con trombolíticos. En conclusión, el agregado de 75 mg diarios de clopidogrel a aspirina y otros tratamientos estándar, como la fibrinolisis, es de beneficio conservando la seguridad.
En el CLARITY, un estudio de doble ciego angiográfico-clínico en 3.500 pacientes de hasta 75 años con IMCEST tratados con fibrinolisis, el agregado de una dosis de carga de 300 mg seguido de 75 mg diarios de clopidogrel redujo en 36% el punto final primario constituido por porcentaje de vasos culpables ocluidos (TIMI 0-1) a 3,5 días post-randomización o, en ausencia