Trastornos genéticos.

C

CIITTRRAATTOODDEECCLLOOMMIIFFEENNOO.. Historia.

Sintetizado por Palpoli en 1956. Fue introducida en 1960 para ensayos clínicos. El primer informe de ovulación inducida se realizó en 1961, ya en 1962 Greenblatt, Kistner y Tyler reportaron el empleo exitoso del CC en mujeres amenorreicas y anovulatorias.

Química, farmacología, biotransformación.

Es un derivado del trifeniletileno, donde 4 átomos de hidrógeno del etileno son sustituidos con un anion de cloro (Cl-) y una cadena lateral amino-alcalóxica.

Es un estrógeno no esteroideo que se combina con receptores estrogénicos en el humano. Inicialmente causa estimulación, pero luego la droga persiste en combinación con los receptores nucleares y puede impedir la unión de los estrógenos naturales por varias semanas.

Existen dos isómeros de este producto, la forma cis y la trans, que varían en su acción farmacológica.

Una nomenclatura más moderna llama al cisclomifeno, zuclomifeno, con acción predominantemente antiestrogénica, y al isómero trans como enclomifeno, en el que predomina la acción estrogénica.

Las preparaciones comerciales no son una mezcla racémica, sino con 38% de zuclomifeno y 62% de enclomifeno. El zuclomifeno es 5 veces más potente en su acción antiestrogénica que la mezcla comercial.

El clomifeno es soluble en agua, se absorbe fácilmente por el tracto gastrointestinal y es transformado predominantemente por el hígado. Es primariamente excretado por las heces, aunque una pequeña cantidad puede recogerse en la orina. Un promedio de 51% de la dosis administrada se encuentra después de 5 días de la administración oral, aunque se ha hallado hasta 6 semanas después. Esto sugiere que existe un secuestro en la circulación enterohepática de la cual es lentamente excretado.

Nuevas investigaciones sugieren un aclaramiento más rápido del clomifeno, habiéndose determinado que las máximas concentraciones séricas se alcanzan 4-5 horas después de su administración, y declina con una vida media de 4,5 a 10 horas.

Mikkelson y cols., demostraron la presencia de zuclomifeno 1 mes después de la administración de 1 dosis de 50 mg. El enclomifeno tuvo un aclaramiento mucho más rápido. Estos autores sugieren que, después de un período de tiempo y con la administración de grandes dosis, el zuclomifeno puede acumularse.

La absorción por los tejidos adiposos es más elevada que por los músculos, pero ambos no absorben más del 5% del total ingerido.

El metabolismo del CC puede variar de manera importante según las personas.

Mecanismo y sitios de acción.

El mecanismo de acción no está completamente dilucidado, con informes contradictorios sobre su acción. Sin embargo, hay algunos hechos uniformemente aceptados:

1. Que actúa en todos los órganos con receptores estrogénicos.

2. Tiene acción predominantemente antiestrogénica competitiva, al ocupar receptores estrogénicos y no producir un mensaje estrogénico. Esto hace que el hipotálamo, ante el hipoestronismo producido, active la liberación de GnRH, lo que aumenta las concentraciones de FSH y LH.

3. Que una acción antiestrogénica importante es la de inhibir la síntesis y reemplazo de nuevos receptores estrogénicos, y la de cambiar el equilibrio de los receptores estrogénicos de un estado activo a uno inactivo.

4. Que el efecto en la hipófisis y el ovario es predominantemente estrogénico y en el cérvix y el endometrio es predominantemente antiestrogénico.

Por tanto, el CC interactúa, a través de receptores estrogénicos, desencadenando efectos agonistas y antagonistas en grado variable, de acuerdo al tejido del que se trate para, finalmente, desencadenar la ovulación.

La inducción de la ovulación en respuesta a la administración de CC se considera sea secundaria a su acción a nivel del hipotálamo.

La similitud estructural del CC y de los estrógenos permite la fijación del mismo a los receptores estrogénicos del hipotálamo, donde puede permanecer por períodos de tiempo relativamente largos. A través de su efecto estrogénico, el CC inhibe el proceso de recarga de los receptores, reduciendo la concentración de receptores estrogénicos intracelulares. Por consiguiente, el hipotálamo percibe un nivel bajo de estrógenos circulantes; se estimula la secreción de GnRH, produciéndose un incremento de la liberación de FSH y LH por la hipófisis, seguido de desarrollo folicular y, finalmente, por una ovulación.

Existen también evidencias de que el CC puede incrementar la liberación de gonadotrofinas a través de un efecto directo sobre la hipófisis; puede también actuar sinérgicamente con las gonadotrofinas a nivel ovárico.

Los efectos antiestrogénicos del medicamento son más notables en útero, cérvix y vagina, antagonizando los efectos de los estrógenos sobre estos órganos. El CC no tiene efectos progestacional, corticotrófico o androgénico, ni interfiere con la función adrenal o tiroidea.

Uso clínico y abuso de su empleo. – Indicaciones.

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r La primera indicación es la infertilidad asociada a anovulación en pacientes

Muchas pacientes que responden al CC están bien estrogenizadas, siendo ésto una condición imprescindible para el tratamiento, no obteniéndose éxito con el tratamiento si la mujer es portadora de un hipogonadotrofismo.

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r En la anovulación hiperprolactinémica, aunque el tratamiento de elección es la

bromocriptina, puede éste ser suplementado con el CC cuando, a pesar del tratamiento con bromocriptina, no se obtienen ciclos ovulatorios. Tampoco debe emplearse en pacientes con valores elevados de gonadotrofinas y pérdida de respuesta ovárica a las mismas.

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r Bajo condiciones clínicas apropiadas, el CC puede emplearse para optimizar la

ovulación (múltiples ovulaciones) en FIV, inseminación homóloga o heteróloga, o para inducir una hiperestimulación ovárica en pacientes con fase luteal deficiente.

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r Otras indicaciones para el uso del medicamento:

– Regulación del ciclo menstrual en pacientes que desean fijar la fecha de ovulación

para control contraceptivo o con ovulación irregular.

– Cuadros hiperestrínicos (hiperplasia endometrial, mastodinia, tensión mamaria

premenstrual y mastopatía quística).

– Pacientes con lesiones potencialmente malignas de endometrio y mamas. – Fase luteal corta.

– Programar la ovulación en la inseminación terapéutica. – Esterilidad masculina.

– Como inductor de la ovulación se emplea en:

1. Anovulación por disfunción hipotalámica-hipofisaria con buenos niveles endógenos de estrógenos.

2. Amenorrea psicógena. 3. Amenorrea con galactorrea.

4. Amenorrea con hirsutismo (Síndrome de ovarios poliquísticos). 5. Oligomenorrea (pubertad retrasada).

6. Amenorrea-anovulación. 7. Lactancia persistente.

8. Amenorrea tras el empleo de tabletas anticonceptivas.

– Contraindicaciones.

1. Embarazo.

2. Quistes de ovario. 3. Sangrado anormal.

4. Disfunción renal o Enfermedades hepáticas. 5. Migraña.

Una vez que se establece el tamaño del ovario y la respuesta ovárica en un ciclo de tratamiento, no se hace necesario monitorizar los ciclos siguientes mientras la dosis no se modifique o la paciente refiera algún tipo de alteración.

Dado que el CC sufre su biotransformación en el hígado su administración en pacientes con cualquier tipo de disfunción hepática es potencialmente peligrosa.

La presencia de síntomas viscerales, aunque sin conocer la causa, contraindica continuar la administración de la droga. Estos síntomas desaparecen entre 10 y 14 días después de suprimir el tratamiento.

Iniciación de la ovulación.

El primer evento atribuible a la administración de este medicamento, es un incremento en la liberación de gonadotrofinas hipofisarias. Después del último día de la ingestión de la droga o poco después, ambas gonadotrofinas declinan a niveles preovulatorios para surgir de nuevo alrededor de la posible ovulación.

Con el aumento secundario de las gonadotrofinas, hay un progresivo incremento tiempo- dependiente en los niveles de 17 Beta-Estradiol, con valores pico antes de la ovulación. Los niveles de progesterona se elevan al ocurrir la ovulación.

El CC eleva los niveles circulantes de testosterona ovárica y androstendiona, sin que se haya podido demostrar su significado en relación con la ovulación y la concepción.

Evaluación previa al inicio del tratamiento. 1. Examen pélvico

2. Descartar otras causas de infertilidad, realizando los estudios pertinentes para ello.