TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD INICIAL Estadio

Recomendación. Resección quirúrgica exclusiva.

Nota. El uso de radioterapia postoperatoria no es recomendado en los timomas en estadio I, porque las tasas de recurrencia son inferiores al 5% [J Clin Oncol 6:1722, 1988; Ann Thorac Surg 51:152, 1991]. El análisis de 20 estudios, utilizando radioterapia complementaria, también favoreció la conducta esperada en los timomas en estadio I [Cancer 85:1871, 1999]. Raramente, los carcinomas tímicos son diagnosticados en estadios tempranos; por lo tanto, no existe una conducta coadyuvante establecida en estos casos, y se debe individualizar el manejo terapéutico de acuerdo con las características histológicas de la lesión y los hallazgos quirúrgicos [Cancer 67:1025, 1991].

Consejo. La miastenia grave, manifestada por diplopía, tos, fatiga, pérdida de fuerza muscular y disfagia, está frecuentemente asociada a los timomas, lo que difiere en relación a los carcinomas tímicos, en los cuales ésta asociación es muy poco común. En los casos de timomas asociados a miastenia, la timectomía presenta un modesto impacto sobre los síntomas, con tasas de remisión completa del cuadro miasténico de aproximadamente el 8% [Arch Surg 128:855, 1993].

Recomendación. Resección quirúrgica seguida de radioterapia postoperatoria.

Nota. El análisis de siete estudios que evaluaron el papel de la radioterapia postoperatoria después de la resección quirúrgica completa, en pacientes con diagnóstico de timoma en estadios II y III, favorece el empleo de la radioterapia, considerando las menores tasas de recurrencia loco-regional (5 versus 28%) [Cancer 85:1871, 1999]. En el caso de resección incompleta, la utilización de radioterapia postoperatoria es obligatoria, debido al importante impacto en la disminución de las tasas de recurrencia loco-regional y al posible impacto en la supervivencia [J Clin Oncol 17:2280, 1999; Ann Thorac Surg 60:908, 1995; Ann Surg 224:219, 1994; Ann Thorac Surg 51:152, 1991; Radiother Oncol 19:273, 1990; J Clin Oncol 6:1722, 1988; Ann Thorac Surg 39:165, 1985].

Estadios III y IVA

Recomendación. Quimioterapia neoadyuvante, seguida de resección quirúrgica, seguida de radioterapia postoperatoria y quimioterapia adyuvante (o radioterapia coadyuvante después de quimioterapia adyuvante). Preferimos al esquema CAPP del M. D. Anderson Cancer Center (M DACC), que consiste en ciclofosfamida, 500 mg/m2 IV D1, doxorrubicina, 20 mg/m2/día IV en infusión continua del D1 al D3 (total de 60 mg/m2), cisplatino, 30 mg/m2 IV del D1 al D3, y prednisona, 100 mg VO/día, del D1 al D5, cada 3 semanas por 3 ciclos, seguido de cirugía. Después de éste esquema, iniciar radioterapia en las dosis de 5.000 cGy, en el caso que exista respuesta patológica completa, o 6.000 cGy, en el caso que exista tumor residual. Después de la radioterapia, administrar un total de 3 ciclos adicionales de CAPP adyuvante (con reducción para 80% de la dosis original de ciclofosfamida, doxorrubicina y cisplatino). Otra opción de quimioterapia (esquema de la Universidad de Roma) es con PEE: cisplatino, 75 mg/m2 IV en el D1, epirrubicina, 100 mg/m2 IV en el D1, etopósido, 120 mg/m2 en los D1, D3 y D5, cada 3 semanas (sugerimos el uso de G-CSF con este esquema, que es bastante mielosupresor).

Nota. En caso que existan signos de irresecabilidad o de algún componente invasivo tumoral con enfermedad localmente avanzada, recomendamos apenas biopsia para estudio patológico y consideramos la terapia neoadyuvante. El diagnóstico por citología no es recomendado de rutina debido a la imposibilidad, en algunas situaciones, de diferenciar timomas de linfomas [Diagn Cytopathol 16:460, 1997]. No hay un esquema de quimioterapia claramente superior, y la casi totalidad de los estudios son retrospectivos. La experiencia del M DACC, incluyendo 23 pacientes con timomas en estadios III o IV, tratados con la combinación de quimioterapia ( CAPP), cirugía y radioterapia, reportó una respuesta global del 77% (respuesta completa del 14%) y tasas de supervivencia libre de aumento y supervivencia global en 5 años del 77 y 95%, respectivamente. En ese estudio, no fueron incluidos pacientes con diagnóstico de carcinoma tímico [Lung Cancer 44:369, 2004]. La experiencia de la Universidad de Roma con 21 pacientes en estadios III y IVA, usando quimioterapia con PEE neoadyuvante (respuesta global del 100% y respuesta patológica completa del 14%), seguida de cirugía, 3 ciclos de quimioterapia adyuvante y después RT adyuvante, resultó en una supervivencia del 76% en 5 años [Ann Thorac Surg 64:1585, 1997].

Estadio IVB

Recomendación. Quimioterapia paliativa (CAPP, PEE o ifosfamida, 1,5 g/m2/día del D1 al D5 con mesna, 20% de la dosis de

ifosfamida antes, 4 y 8 horas después de ifosfamida, repitiendo cada 3 semanas, ver estadios III y IVA) o, en pacientes oligosintomáticos, o con bajo índice de desempeño y cuyo tumor es necesariamente positivo en el Octreoscan, octreotida 0,5 mg SC 3x/día, o lanreótido ( octreotida de depósito), 30 mg IM/mes asociado a la prednisona, 0,6 a 1 mg/kg/día (tratamiento de alto costo).

Nota. Un estudio prospectivo italiano evaluó la actividad del octreotida asociado a prednisona (0,6 mg/kg/día por 3 meses, seguido de 0,2 mg/kg/día, durante el resto del seguimiento), en 16 pacientes con Octreoscan positivo (16 en 41 evaluados) y enfermedad avanzada, previamente tratados con quimioterapia, y mostró una tasa de respuesta objetiva del 37%. Las tasas de respuestas fueron semejantes entre los diversos tipos histológicos. La toxicidad del tratamiento fue mínima [Cancer 94:1414, 2002]. Recientemente, el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), reportó los resultados de un estudio de fase II en pacientes con timoma, carcinoma tímico o carcinoide tímico con Octreoscan positivo tratados con octreotida 0,5 mg SC 3x/día por 2 meses y, en el caso de no obtener respuesta, se asoció prednisona en una dosis de 0,6 mg/kg/día. En los 38 pacientes con timoma (n=32), carcinoma tímico (n=5) o carcinoide tímico (n=1), la mayoría tratados anteriormente con quimioterapia, hubieron 2 respuestas completas (5,3%) y 10 respuestas parciales (25%), con una respuesta global del 30,3%. Durante el período en que los pacientes fueron tratados aisladamente con octreotida, existieron apenas 4 respuestas parciales (10,5%) [J Clin Oncol 22:293, 2004]. Solamente pacientes con timoma tuvieron respuestas objetivas. Pocos casos mostraron respuestas completas duraderas en asociación a la resolución de síndromes paraneoplásicos, como aplasia de células rojas, con la combinación de octreotida, 1,5 mg/día SC y prednisona, 0,6 mg/kg/día [N Engl J M ed 336:263, 1997]. La alta captación de octreotida ligado a radioisótopo (Octreoscan) en el tumor es un factor predictivo de respuesta a la terapia con inhibidores de los receptores de la somatotastina [Ann M ed 31 (suppl 2):80, 1999; Clin Nucl M ed 24:24, 1999]. Un estudio intergrupo americano evaluó la eficacia de PAC (cisplatino, 50 mg/m2 IV en el D1, doxorrubicina, 50 mg/m2 IV en el D1, ciclofosfamida, 500 mg/m2 IV en el D1, cada 3 semanas), por 3 ciclos, en 29 pacientes con timoma y mostró una tasa de respuesta global y completa del 50 y 10%, respectivamente, con supervivencia mediana de 38 meses [J Clin Oncol 12:1164, 1994]. El mismo grupo evaluó un esquema VIP (cisplatino, ifosfamida, etopósido) en 28 pacientes, de los cuales 20 tenían timoma y 9 carcinoma tímico. Las tasas de respuestas parciales en los pacientes con timoma y carcinoma tímico fueron del 35 y 25%, respectivamente. En este estudio, no se observaron respuestas completas, y la

supervivencia mediana fue de 32 meses [Cancer 91:2010, 2001]. En vista de la eficacia semejante y mayor toxicidad, preferimos el régimen PAC sobre el VIP. El régimen PEE de la Universidad de Roma, que incluía 7 pacientes con timomas avanzados, mostró respuesta en todos los pacientes y dos respuestas patológicas completas [Cancer 68:706, 1991]. La toxicidad de este esquema, entretanto, es alta. En pacientes que presentan bajo índice de desempeño puede ser considerada la utilización de ifosfamida como

agente único, (n=13, respuesta global del 38% y completa de 8%) [J Clin Oncol 17:2737, 1999]. Un grupo de Indiana también evaluó la eficacia de la quimioterapia con carboplatino y etopósido en altas dosis, seguida de transplante autólogo de médula ósea en 5 pacientes anteriormente tratados con quimioterapia (no refractarios al platino). Tres pacientes con seguimiento mediano de 21

meses, permanecieron vivos después de 21, 27 y 32 meses del inicio del tratamiento. Esta estrategia se mostró factible y con toxicidad aceptable, no obstante, no fue demostrada de manera definitiva su superioridad en relación al tratamiento de rescate clásico [Bone M arrow Transplant 28:435, 2001]. Una serie del Japón evaluó el esquema CODE (cisplatino, vincristina, doxorrubicina y etopósido), que consistía en cisplatino, 25 mg/m2 IV semanalmente, vincristina, 1 mg/m2 IV en las semanas 1, 2, 4, 6 y 8, doxorrubicina, 40 mg/m2 IV en las semanas 1, 3, 5, 7 y 9, y etopósido, 80 mg/m2 IV por 3 días consecutivos, en las semanas 1, 3, 5, 7 y 9, en pacientes con

carcinoma tímico [Cancer 98:926, 2003]. En 12 pacientes tratados, 5 tuvieron respuesta parcial con una sobrevida mediana libre de progresión de 5,6 meses. Este esquema representa una opción adicional a ser considerada en pacientes con carcinoma tímico.

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD RECURRENTE