Validaci´on de la din´amica glucosa-insulina

Recolecci ´on de datos reales

El grupo de investigaci´on en neuroingenier´ıa biom´edica (nBio), de la Universidad Miguel Hern´andez

de Elche, Espa˜na, ha desarrollado el dispositivoGlucoAngel, el cual permite la comunicaci´on en-

tre medidores flash de glucosa y dispositivos m´oviles. Los medidores flash se componen de un sensor, que se adhiere a la parte posterior del brazo, insertando un filamento debajo de la piel, y un dispositivo que realiza la lectura al acercarlo al sensor. Es importante aclarar que los medido- res flash no son categorizados como dispositivos de “monitoreo continuo de glucosa”, dado que requieren la acci´on del propio usuario para realizar las lecturas. [49]

El dispositivoGlucoAngel(figura4-27) se introduce en un brazalete y se sit´ua sobre el lector flash, ajustando el brazalete al brazo, permite monitorizar el lector flash a trav´es de la aplicaci´on m´ovil

GlucoGuard(figura4-28), estableciendo comunicaci´on bluetooth entre el lector y el tel´efono rea- lizando una lectura continua cada 5 segundos. [50]

62 4 Desarrollo de la investigaci´on

Figura 4-28.: Aplicaci´on GlucoGuard [50].

Criterios de selecci ´on de datos de validaci ´on

El grupo de investigaci´on nBio cuenta con una base de datos de pacientes an´onimos, que utilizan el dispositivo GlucoAngel y la aplicaci´on GlucoGuard diariamente, en la cual se registra la cantidad de alimentos ingeridos a lo largo del d´ıa, la insulina administrada (por MDI, por bolo y perfil basal) y el perfil de sensibilidad a la insulina durante el d´ıa.

Se analizaron diferentes posibles escenarios en los que el perfil gluc´emico del paciente presente cambios y, adem´as de esto, que esos cambios sean motivados por actividades comunes del d´ıa a d´ıa; los escenarios deben, en lo posible, evitar las ingestas de comida no anunciadas, el exceso de actividad f´ısica y/o estr´es.

Tramo nocturno:Lapso de tiempo prolongado, donde el paciente presente un perfil gluc´emi- co dentro de los l´ımites deseados, durante ese periodo no se deben realizar ingestas de ali- mentos, ni administrar bolos de insulina, ´unicamente el perfil basal nocturno.

´Unica ingesta de alimentos: Lapso de tiempo corto, donde el paciente presente un perfil gluc´emico estable y posteriormente responda a la ingesta de alimentos, m´ınimo de insulina basal posible y bolos de insulina correspondientes a la cantidad de alimentos ingeridos.

Tres ingestas de alimento:Lapso de tiempo prolongado, el perfil gluc´emico debe responder a 3 ingestas de alimentos durante el d´ıa, debe contar con un perfil basal normal y bolos de insulina correspondientes a cada ingesta, puede incluir bolos correctores, adicionales entre comidas.

Experimentos

De acuerdo a los criterios de selecci´on definidos se seleccionaron los 3 tramos de datos que m´as se acercaran a los criterios definidos; de los alimentos ingeridos s´olo se registr´o la cantidad de

4.2 Validaci´on del modelo matem´atico con datos reales 63 carbohidratos de las comidas, la falta de informaci´on sobre grasas y prote´ınas puede representar variaciones en las comparaciones.

Tramo nocturno

En la figura 4-29se aprecian los valores obtenidos de una lectura nocturna donde el paciente se

encuentra en reposo, el tramo seleccionado comprende desde la media noche (0:00 hrs) hasta las 9am, donde no se realizan ingestas de alimentos, durante esta lectura solo se administra la insulina basal detallada en la tabla4-15.

Figura 4-29.: Datos del tramo nocturno seleccionado.

Hora Dosis (UI/Hr)

0:00 0.8 2:00 0.3 3:00 0 3:30 0.3 4:00 0.5 7:00 0.8

64 4 Desarrollo de la investigaci´on Teniendo en cuenta los datos entregados, el perfil basal y el valor inicial de la glucosa en 165

mg/dl, se realiza la simulaci´on en el modelo que cumpla las mismas condiciones que el paciente,

obteniendo los siguientes resultados:

En la figura4-30la l´ınea roja ilustra la respuesta del modelo a las condiciones presentadas por el paciente, donde, si no hay variaciones en sensibilidad, consumo de alimentos y, adicionalmente, se administra insulina constantemente, el valor de glucosa va a decaer en el tiempo. Si bien el modelo considera variaciones en la sensibilidad a la insulina en el tiempo, no considera fen´omenos como el “efecto del alba”, el cual consiste en el aumento de la glucemia en las ´ultimas horas de la madrugada, o las hormonas como el glucag´on, cortisol o la hormona del crecimiento, que tienen efectos opuestos a la insulina [104].

Figura 4-30.: Tramo nocturno, comparaci´on de datos reales y simulaci´on.

Se realiz´o una segunda simulaci´on, l´ınea azul, donde se realizaron variaciones al modelo, como

la sensibilidad a la insulina, definida en la tabla 4-16, de acuerdo al comportamiento presentado

por el paciente durante la noche. Adicionalmente, al par´ametro kp1, que anteriormente se define

como la producci´on end´ogena de glucosa cuando los valores de glucosa e insulina son m´ınimos, se le realiza una modificaci´on en el tiempo, disminuyendo su valor con respecto a la disminuci´on de la glucosa en la sangre presentada por el paciente, con el objetivo de demostrar que el modelo puede ser lo suficientemente robusto para acercarse a la realidad de un paciente. Los resultados de la comparaci´on del modelo, ajustado por sensibilidad y producci´on end´ogena de glucosa con respecto a los valores reales, fueron significativamente mejores que la comparaci´on con el modelo sin variaciones.

4.2 Validaci´on del modelo matem´atico con datos reales 65 Hora Sensibilidad (mg/dl) 0:00 180 1:00 160 2:00 220 3:30 140 4:30 160

Tabla 4-16.: Sensibilidad a la insulina en el tramo nocturno.

La gr´afica4-31ilustra el contraste del error relativo en el tiempo de las simulaciones. El promedio de error relativo para la simulaci´on sin alteraciones es de 22.90%, con una variaci´on est´andar de 44.90mg/dl, al ser un periodo de tiempo prolongado, con valores de glucosa elevados, el error pue- de considerarse aceptable, sin embargo, una diferencia de m´as de 40mg/dles bastante significativa en el perfil gluc´emico de un paciente. Por otra parte, al realizar las variaciones del par´ametrokp1,

el error m´aximo no supera el 20% y el promedio del error relativo cae a un 5.29%, presentando una desviaci´on est´andar de 8.91 mg/dl, acercando significativamente la din´amica de la glucosa a la respuesta del paciente real, demostrando as´ı, que el modelo puede acercarse lo suficiente a un paciente espec´ıfico.

Figura 4-31.: Porcentaje de error relativo en el tiempo, tramo nocturno.

´Unica ingesta de alimentos

Se selecciona un d´ıa donde se evidencie reposo relativo en las actividades del paciente, en la

tabla4-17se evidencian los eventos 3 y 4, donde el paciente ingiere 70 gramos de carbohidratos

y administra una cantidad de insulina inicial, posteriormente se libera un bolo corrector (evento 4) para contrarrestar los altos valores de glucosa en la sangre. Previo al evento 3 se manifiesta una ingesta de alimentos no registrada, dado que el valor de la glucosa tiende a decaer, el paciente consume jugo natural, equivalente a 27 gramos de carbohidratos de absorci´on r´apida, representados en el modelo como carbohidratos l´ıquidos en el tracto gastrointestinal, al no pasar por el proceso que tienen los alimentos s´olidos se manifiestan r´apidamente en la glucosa en sangre (figura4-32).

66 4 Desarrollo de la investigaci´on

Evento 3 4

Hora 14:55 15:01

Tipo de bolo Normal Normal

Cantidad de insulina administrada (UI) 3.7 0.325

Cantidad de carbohidratos consumidos (gr) 70 -

Sensibilidad a la insulina (mg/dl) 210 -

Tabla 4-17.: Eventos registrados en el tramo de una ´unica ingesta de alimentos.

Figura 4-32.: Datos del tramo con una ´unica ingesta de alimentos seleccionado.

En la figura4-33se ilustra la comparaci´on entre los datos reales y la simulaci´on, de acuerdo a las condiciones especificadas por el paciente. Si bien la aparici´on repentina de los carbohidratos de acci´on r´apida no se representa en igual proporci´on, la din´amica del modelo se acerca a la realidad del paciente, sin la necesidad de realizar variaciones al mismo.

4.2 Validaci´on del modelo matem´atico con datos reales 67

Figura 4-33.: ´Unica ingesta de alimentos, comparaci´on de datos reales y simulaci´on. La figura 4-34 ilustra el error relativo a trav´es del tiempo, el cual es bajo en la mayor parte del muestreo, sin embargo, los valores de concentraci´on de glucosa en sangre del paciente fluct´uan de manera acelerada, lo que el modelo no representa inmediatamente, en el error se aprecian los instantes donde hay cambios y la diferencia entre los resultados incrementa, dando como resultado un error relativo de 25.87%, cabe resaltar que la desviaci´on est´andar es de 31.17mg/dl, donde, sin realizar ning´un cambio al modelo matem´atico planteado hay un acercamiento significativo entre los datos.

Figura 4-34.: Porcentaje de error relativo en el tiempo, tramo ´unica ingesta de alimentos.

Tres ingestas de alimento

68 4 Desarrollo de la investigaci´on la tarde, entre las 7:00 y las 14:00, registradas en la tabla de eventos4-18, adem´as de una infusi´on de insulina por cada comida, insulina basal (tabla4-19) y un bolo corrector.

Figura 4-35.: Datos del tramo comprendido por tres ingestas de alimentos.

Evento 1 2 3 4

Hora 7:59 11:05 13:06 13:27

Tipo de bolo Normal Normal Normal Normal

Cantidad de insulina administrada (UI) 3.4 2 0.8 3.35

Cantidad de carbohidratos consumidos (gr) 30 25 - 70

Sensibilidad a la insulina (mg/dl) 160 200 - 210

Tabla 4-18.: Eventos registrados en el tramo de tres ingestas de alimento.

Hora Dosis (UI/Hr)

7:00 0.75

9:00 0.5

10:00 0.25

Tabla 4-19.: Perfil basal tramo de tres ingestas de alimento.

En la figura4-36se exponen los valores reales y el resultado de la simulaci´on, se evidencia que la din´amica del modelo no se acerca a los datos presentados. El paciente administra constantemente insulina, basal y por bolo, sin embargo, presenta hiperglucemia, la literatura sugiere explicaciones para este tipo de fen´omenos, entre ellas, la concentraci´on excesiva de hormonas contra-reguladoras,

4.2 Validaci´on del modelo matem´atico con datos reales 69 que no han sido modeladas, como el glucag´on, la hormona de crecimiento, adrenalina, entre otras [104,105]. Por otra parte, aunque se asignara sensibilidad baja a la insulina, el modelo reacciona a las infusiones disminuyendo los niveles de glucosa.

Figura 4-36.: Tres ingestas de alimento, comparaci´on de datos reales y simulaci´on.

Pese a que el promedio del error relativo porcentual es de 28.56%, la figura 4-37 ilustra que el

error relativo se eleva a partir del minuto 150, as´ı la desviaci´on est´andar toma un valor de 58.78

mg/dl, debido a la diferencia de la respuesta a las ingestas de alimentos, lo cual no es aceptable para el modelado.

70 4 Desarrollo de la investigaci´on