Variabilidad del genoma mitocondrial

evolutivamente muy conservada. Se postula que, la alteración en la estructura terciaria y cuaternaria del mt-rRNA que provocan las mutaciones en la posiciones m.961 pueden afectar de manera indirecta la unión de los aminoglicósidos y producir un defecto en la traducción mitocondrial (Guan 2004).

Por ultimo, se ha encontrado la transición homoplásmica m.827A>G en dos familias chinas con sordera neurosensorial no sindrómica heredada por vía materna (Xing, Chen et al. 2006; Xing, Chen et al. 2006). En una de ellas, sin embargo, la pérdida de audición solo se desarrollo tras recibir tratamiento con aminoglicósidos. Esta mutación también se había detectado previamente en varios individuos esporádicos con sordera neurosensorial no sindrómica o inducida por aminoglicósidos (Li, Greinwald et al. 2004; Li, Li et al. 2005). Este hecho, unido a que la mutación esta localizada en el sitio A del rRNA 12S, muy conservado evolutivamente, apoyan la patogenicidad de esta mutación.

Sin embargo y a pesar de las evidencias encontradas tampoco está clara la patogenicidad de las mutaciones en las posiciones m.1095, m.961 y m.827, ya que se han encontrado estos cambios en individuos normales en estudios genéticos del mtDNA (Kong, Yao et al. 2003; Achilli, Rengo et al.

2004; Tanaka, Cabrera et al. 2004). Quizás solo actúen como factores de susceptibilidad en la sordera neurosensorial no sindrómica e inducida por aminoglicósidos.

esos dos extremos se sitúan las mutaciones que tienen un efecto moderado sobre los individuos. Estas mutaciones incrementarán sus frecuencias en la población dependiendo de la combinación del azar y de las ventajas selectivas.

Podrán ser beneficiosas en determinados ambientes pero detrimentales en otras condiciones (Ruiz-Pesini, Mishmar et al. 2004).

Debido a su localización particular y sus características genéticas, en el mtDNA se acumulan un gran número de mutaciones (Montoya, Lopez-Gallardo et al. 2009). Prácticamente toda la secuencia del mtDNA es codificante, por lo que la mayoría de las mutaciones que se produzcan van a afectar a un gen.

Cuando estas mutaciones tienen lugar en la línea germinal y sobreviven en las poblaciones se originan nuevos fondos genéticos del mtDNA. Dado que el mtDNA es trasmitido exclusivamente por vía materna, los nuevos genotipos estarán relacionados directamente con sus progenitores y además serán muy similares a otros descendientes de este mtDNA progenitor. Los grupos de genotipos del mtDNA filogenéticamente relacionados se conocen como haplogrupos mitocondriales o haplogrupos del mtDNA. Las mutaciones que definen estos genotipos mitocondriales tendrán un efecto moderado en los individuos, probablemente modificando las características de sus sistemas OXPHOS (Montoya, Lopez-Gallardo et al. 2009).

El mtDNA ha sido ampliamente utilizado para estudios de genética de poblaciones y en concreto los haplogrupos mitocondriales han servido para seguir los movimientos migratorios humanos. Hoy en día está generalmente aceptado que el progenitor de todos los mtDNAs modernos se originó en África.

La secuencia del mtDNA evolucionó de la misma manera que la distribución de las poblaciones humanas a lo largo de los distintos continentes. Como resultado, durante la migración de las mujeres desde África hacia el resto de los continentes se acumularon secuencialmente polimorfismos en el mtDNA.

Esto dio lugar a que los haplotipos del mtDNA o haplogrupos se encuentren distribuidos de manera específica en cada continente (Wallace, Brown et al.

1999). Así, existen haplogrupos del mtDNA asiáticos, africanos, europeos y americanos.

7.1. Fondos genéticos mitocondriales europeos.

La mayoría de los tipos de mtDNA europeos consisten en un pequeño número de haplogrupos mitocondriales bien caracterizados filogenéticamente (Roostalu, Kutuev et al. 2007). Las filogenias mitocondriales europeas más importantes son HV, U y JT, que agrupan el 90% de esta población (Macaulay, Richards et al. 1999).

El haplogrupo europeo mayoritario es el H, que forma parte de la filogenia HV y representa aproximadamente el 45% de la población (Roostalu, Kutuev et al. 2007). Este linaje mitocondrial está definido entre otros polimorfismos, por el m.2706A, localizado en el gen MT-RNR2. Este nucleótido se encuentra en la hélice 38 del rRNA mitocondrial 16S, cerca del PTC (Pacheu-Grau, Gomez-Duran et al. 2010). A su vez, este haplogrupo se puede dividir en varios sub-haplogrupos (Achilli, Rengo et al. 2004). El más importante y que agrupa aproximadamente el 20% de la población, es el haplogrupo H1 (Pereira, Richards et al. 2005). Este linaje mitocondrial esta definido, además de por el cambio m.2706A y otras mutaciones localizadas en otros genes, por el m.3010A, que también está localizado en el gen que codifica para el mt-rRNA 16S. Esta variante reconstruye un par de bases en un pequeño tallo de la hélice 48, que se encuentra en el sitio A del ribosoma (Pacheu-Grau, Gomez-Duran et al. 2010).

La filogenia mitocondrial JT se puede dividir en los haplogrupos mitocondriales J y T. El fondo genético mitocondrial J, que supone aproximadamente el 9% de la población, consta de varios sub-haplogrupos (Carelli, Achilli et al. 2006). Una de las variantes que define al sub-haplogrupo J1 es la m.3010A, localizada en la subunidad grande del mitoribosoma.

7.2. Posibles efectos fenotípicos de la variación genética en los mt-rRNAs.

Algunos de los fondos genéticos europeos más significativos están definidos entre otras variantes por dos posiciones localizadas en el mt-rRNA 16S, la m.2706 y la m.3010. Una forma de valorar el posible efecto de estas

variantes sobre el mtDNA, y sobre la función mitocondrial de los individuos que las portan, es analizar si han sido asociadas con determinados efectos fenotípicos.

Estudios epidemiológicos han asociado al haplogrupo mitocondrial H con varios fenotipos. Entre ellos podemos encontrar una mayor probabilidad de supervivencia a procesos de infección generalizada o sepsis (Baudouin, Saunders et al. 2005). De la misma manera, también se ha descrito a esta filogenia mitocondrial como un factor de riesgo asociado a la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía (Maruszak, Safranow et al. 2011) o como un factor de predisposición a sufrir un fallo cardíaco (Gallardo, Garcia-Pavia et al.

2011). Por otro lado, estudios relacionados con la motilidad espermática, no solo mostraron que este fondo genético era más común en poblaciones con una elevada motilidad, sino que además encontraron evidencias bioquímicas, en forma de una mayor actividad de complejo respiratorio IV, que apoyaban esta observación fenotípica (Ruiz-Pesini, Lapena et al. 2000). Por último, estudios celulares encontraron que existían diferencias entre las líneas celulares con este genotipo mitocondrial y las del haplogrupo mitocondrial Uk en parámetros como niveles de mtDNA y RNA mitocondrial (mtRNA), síntesis de proteínas mitocondriales, potencial de membrana, consumo de oxígeno o tasa de crecimiento celular (Gomez-Duran, Pacheu-Grau et al. 2010).

El haplogrupo H1, que constituye el subgrupo más frecuente dentro de la filogenia mitocondrial H (Pereira, Richards et al. 2005), ha sido particularmente asociado como factor de protección frente a la apoplejía isquémica (Rosa, Fonseca et al. 2008) y como factor de protección en la diabetes mellitus tipo 2 (Achilli, Olivieri et al. 2011). Además, posiblemente habrá contribuido a los efectos fenotípicos observados para el haplogrupo H.

Estudios epidemiológicos han encontrado una sobrerrepresentación del fondo genético mitocondrial J1 en individuos cuyos progenitores padecían diabetes tipo 2 (Mohlke, Jackson et al. 2005; Feder, Ovadia et al. 2009). Por otro lado, esta variante del mtDNA aumenta el riesgo de sufrir una pérdida de

visión cuando convive con alguna de las mutaciones m.11778G>A o m.14448T>C, ambas causantes de la neuropatía óptica hereditaria de Leber (Carelli, Achilli et al. 2006; Hudson, Carelli et al. 2007).

Debido a la existencia de númerosas asociaciones entre estos haplogrupos mitocondriales y efectos fenotípicos, parece probable que las posiciones m.2706 y m.3010 puedan tener una importancia funcional. Ambas se sitúan en el mt-rRNA 16S, próximas al PTC, corazón catalítico del mitoribosoma y que juega un papel crítico en la síntesis de proteínas (Polacek and Mankin 2005). Además, los rRNAs mitocondriales son diana para algunos antibióticos ribosomales que alteran o inhiben el proceso de la traducción (Bottger, Springer et al. 2001). Quizás estas variantes poblaciones pueden modificar la interacción con estos antibióticos y evidenciar nuevos efectos fenotípicos.