growth factor (VEGF)
30 Introducción (2.3) VEGFD. Existe una forma soluble de VEGFR1 que inhibe la proliferación de células endoteliales inducidas por el VEGF, secuestrando el VEGF y impidiendo que se una al VEGFR2. Este receptor soluble podría actuar como antagonista es- pecífico de VEGFA.75,76,79,80 El receptor VEGFR2 se expresa predominantemente
en células endoteliales vasculares además de en otros tipos celulares, y es el media- dor más importante de las respuestas celulares del VEGF, siendo la vía de seña- lización a través del VEGFR2 para la actividad vasodilatadora, la migración y la proliferación celular del VEGF.79 En contraposición, el receptor VEGFR1, el cual
se expresa en células endoteliales, pericitos, monocitos y macrófagos entre otros tiene poco efecto proliferativo sobre las células endoteliales, pero puede formar heterodímeros con el VEGFR2 aumentando la señal angiogénica.
Así pues, el VEGF es un mitógeno específico de las células endoteliales vasculares, el cual actúa a través de sus receptores por activación de la cascada de señalización, induciendo la proliferación, migración y supervivencia de estas células inhibiendo la apoptosis, así como estimulando la síntesis de moléculas vasodilatadoras.81,76,78
También es un factor involucrado en la permeabilidad vascular por su capacidad de fenestración endotelial. El VEGF se encuentra regulado por los niveles de oxí- geno a través del factor de transcripción inducible por hipoxia (HIF1), y por la expresión de varios factores de crecimiento tales como el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el factor de crecimiento transformante alfa y beta (TGFα, TGFβ), el factor de crecimiento insulínico (IGF), el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), el óxido nítrico, las interleuquinas IL-1α y IL-6, y oncógenos como mutación o amplificación de Ras, entre otros.76,81
De todas las isoformas, el VEGFA es el componente más importante para la angiogénesis y interacciona con los receptores VEGFR1 y VEGFR2. El gen del VEGFA en humanos se encuentra en el cromosoma 6p21.3 y está compuesto de 8 exones y 7 intrones que a través de un proceso de splicing da lugar a cuatro isoformas maduras: VEGF165, VEGF121, VEGF189 y VEGF206. También existen dos isoformas menos frecuentes, la VEGF145 y la VEGF183. Todas las isoformas tienen propiedades biológicas diferentes, pero todas relacionadas con procesos angiogénicos.76-81
La VEGF165 es la isoforma más predominante y se trata de una glicoproteína de 45 kDa homodimérica de unión a la heparina, producida por las células endoteliales, macrófagos o células T activadas, entre otras, con efecto proangiogénico específico para células endoteliales. La VEGF121 es un polipéptido acídico que no se una a la heparina, mientras que las isoformas VEGF189 y VEGF206 son básicas y tienen mu- cha afinidad por la heparina. Por este motivo, la VEGF121 es una proteína comple- tamente soluble, mientras que la VEGF189 y la VEGF206 se encuentran totalmente
Vascular endothelial growth factor (VEGF) 31 retenidas en la matriz extracelular.78 La isoforma VEGF
165 presenta propiedades intermedias ya que es secretada pero una fracción importante se mantiene rete- nida en la superficie celular y en al matriz extracelular. Las isoformas VEGF145 y la VEGF183 se unen fuertemente a la heparina y se encuentran secuestradas en la matriz extracelular y la superficie celular, por este motivo son menos activas que la VEGF121 y la VEGF165 in vivo.76,81
A pesar de que la expresión de VEGF, ya sea en exceso o en defecto, está asociada a múltiples patologías, el VEGF también juega un papel clave en la angiogénesis fisiológica y la homeostasis de los vasos sanguíneos en adultos 82 (figura 2). Así
pues, el VEGF actúa como un potente factor de supervivencia endotelial ya que induce la expresión de proteínas antiapoptóticas en estas células.79,81 Se observa
una acción paracrina del VEGF que actúa en las células endoteliales adyacentes y una función autocrina del VEGF expresado por las propias células endoteliales para asegurar su supervivencia y mantener la homeostasis vascular.77v
Integrinas VE- cadherina Nrp 1 y 2 PLGF Supervivencia Proliferación Migración Vasodilatación VEGF-B VEGF-A VEGF-E VEGF-F Akt NFκB Akt Neuroportección Neurogénesis
Angiogénesis
Linfangiogénesis PLCy MAPK FAK IP3 VEGF-C VEGF-DFigura 2. Vías activadas por las diferentes isoformas de la familia del VEGF y su función celular. Adaptado de Falk T. et al. Int J Mol Sci 2010.
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E
l factor derivado del epitelio pigmentario, también denominado SER- PINF1 (serine proteinase inhibitor clade F member 1), fue inicialmente descrito como un factor neurotrófico secretado por las células del epitelio pigmentario de la retina.83-85 No obstante, posteriormente Dawson D.W. et al. 86lo definieron también como un potente inhibidor endógeno de la angiogénesis. En condiciones fisiológicas normales, existe una actividad antiangiogénica que permite que la vascularización de la retina se mantenga quiescente.
La pérdida de esta situación de quiescencia, y por lo tanto la activación de la neovascularización, produce un crecimiento vascular anómalo que desencadena diferentes patologías. Dawson D.W et al. realizaron un estudio para identificar factores antiangiogénicos en el ojo regulados por el gen de supresión tumoral de retinoblastoma. El análisis de las proteínas sobreexpresadas en ese contexto permi- tió identificar una glicoproteína de 50 kDa de la familia de los inhibidores de la seri- na proteasa, el PEDF. Esta glicoproteína fue capaz de inhibir la neovascularización en la córnea de rata in vivo y de inhibir la migración de células endoteliales in vitro de manera más activa que otras moléculas antiangiogénicas como la angiostatina, la trombospondina-1 o la endostatina. Se observó también que la ausencia de PEDF por neutralización con un anticuerpo anti-PEDF inducía la formación de nuevos vasos sanguíneos en la córnea de la rata a pesar de la ausencia de inductores angiogénicos. Además, el PEDF inhibía la migración de células endoteliales indu- cida por factores angiogénicos como el VEGF, el PDGF, la IL-8 y el FGF, supri- miendo la proliferación celular y induciendo apoptosis de las células endoteliales de los neovasos en formación sin afectar los vasos maduros ya preexistentes.86
El PEDF se expresa durante el desarrollo embrionario sugiriendo que puede estar involucrado en el patrón celular y en la vasculogénesis inicial, a causa de su capa-