Control fisicoquímico de amoxicilina 875 mg + ácido clavulánico 125 mg tableta recubierta realizado en un Laboratorio Farmacéutico Nacional, 2016 2017

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(1)Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DETRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. Q. UI M. IC A. ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQU ÍMICA. BI. O. TRABAJO ACADÉMICO. Y. Control fisicoquímico de amoxicilina 875 mg + ácido clavulánico 125 mg tableta. RM. AC. IA. recubierta realizado en un Laboratorio Farmacéutico Nacional, 2016-2017.. FA. PARA OPTAR EL TÍTULO PROFESIONAL DE:. CA. DE. QUÍMICO FARMACÉUTICO. Br. MIRANDA LOPEZ, Carlos Ausberto. BI BL. IO. TE. AUTOR:. ASESOR: Mg. ARO DÍAZ, Rubén Jesús. TRUJILLO - PERÚ 2018. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. DEDICATORIA. A Dios, por darme vida, salud, fortaleza y estar conmigo en todo momento. Por guiarme y permitirme. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI M. IC A. terminar mis estudios.. DE. A mis queridos padres y hermanos, por educarme y. profesional, por motivarme y no dejarme sólo en ningún momento.. BI BL. IO. TE. CA. haberme apoyado para que pueda estudiar una carrera. El autor. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. AGRADECIMIENTO. A mi tutor por la confianza, enseñanzas y dirigirme durante el desarrollo de mis prácticas pre-profesionales en el laboratorio.. IC A. A mi asesor el Mg. Aro Díaz, Rubén Jesús por su valiosa orientación, dedicación y apoyo. O. Q. UI M. en el desarrollo del presente informe.. Y. BI. A los señores miembros del jurado por el interés y sugerencias para la culminación del. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. presente informe.. El autor. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. PRESENTACIÓN. Señores miembros del Jurado Dictaminador: Dado el cumplimiento a lo establecido por el reglamento de Grados y Títulos de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo; someto a. IC A. vuestra honorable consideración y elevado criterio el presente informe de prácticas pre-. UI M. profesionales, titulado:. Q. “Control fisicoquímico de amoxicilina 875 mg + ácido clavulánico 125 mg tableta recubierta. IA. Y. BI. O. realizado en un laboratorio farmacéutico nacional, 2016-2017.”. RM. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. presente informe de investigación.. AC. Dejo a vuestro criterio señores miembros del jurado dictaminador la calificación del. Trujillo, diciembre de 2018. Carlos Ausberto Miranda Lopez. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(5) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. JURADO DICTAMINADOR. UI M. IC A. PRESIDENTE. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. Dra. Olga Elizabeth Caballero Aquiño. FA. ASESOR. BI BL. IO. TE. CA. DE. Mg. Rubén Jesús Aro Díaz. JURADO Mg. María Virginia Gonzalez Blas. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(6) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESUMEN El presente informe de prácticas pre-profesionales titulado: Control fisicoquímico de amoxicilina 875 mg + ácido clavulánico 125 mg tableta recubierta realizado en un Laboratorio Farmacéutico Nacional, 2016-2017, fue realizado con el objetivo de determinar si los ensayos de control fisicoquímico de amoxicilina 875 mg + ácido clavulánico 125 mg tableta recubierta de un laboratorio farmacéutico nacional, cumplen. IC A. con las especificaciones según su técnica analítica. La muestra estuvo conformada por 60. UI M. tabletas de cinco lotes. El control fisicoquímico de las muestras se realizó según técnica. O. Q. analítica del laboratorio durante las prácticas pre-profesionales, la cual comprende. BI. metodologías propias, de la Farmacopea de los Estados Unidos de América (USP 39-NF. IA. Y. 31) y de Farmacopea Británica (BP 2016). Los ensayos realizados fueron: descripción,. AC. uniformidad de peso, agua- Karl Fischer, identificación y dosaje mediante cromatografía. RM. líquida de ultra alta resolución (UHPLC), uniformidad de unidades de dosificación y. FA. disolución. Se concluye que amoxicilina 875 mg + ácido clavulánico 125 mg tableta. IO. TE. CA. DE. recubierta cumple con las especificaciones establecidas en la técnica analítica.. BI BL. Palabras clave: control fisicoquímico, amoxicilina, ácido clavulánico, UHPLC.. i Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ABSTRACT This report of pre-professional practices entitled: Physico-chemical control of amoxicillin 875 mg + clavulanic acid 125 mg coated tablet made in a National Pharmaceutical Laboratory, 2016-2017, was carried out with the objective of determining whether physicochemical control trials of amoxicillin 875 mg + clavulanic acid 125 mg coated tablet from a national pharmaceutical laboratory, meet the specifications according to their. IC A. analytical technique. The sample consisted of 60 tablets of five batches. The. UI M. physicochemical control of the samples was carried out according to the analytical. O. Q. technique of the laboratory during the pre-professional practices, which includes own. BI. methodologies, from the Pharmacopeia of the United States of America (USP 39-NF 31). IA. Y. and the British Pharmacopoeia (BP 2016) . The tests carried out were: description,. AC. uniformity of weight, water-Karl Fischer, identification and measurement by ultrahigh-. RM. resolution liquid chromatography (UHPLC), uniformity of dosage units and dissolution. It. FA. is concluded that amoxicillin 875 mg + clavulanic acid 125 mg coated tablet meets the. TE. CA. DE. specifications established in the analytical technique.. BI BL. IO. Keywords: physicochemical control, amoxicillin, clavulanic acid, UHPLC.. ii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ÍNDICE. RESUMEN ............................................................................................................i. ABSTRACT ..........................................................................................................ii. IC A. ÍNDICE..................................................................................................................iii. UI M. I. INTRODUCCIÓN .................................................................................... 1. O. Q. II. MATERIAL Y MÉTODO.........................................................................6 RESULTADOS .........................................................................................16. IV.. DISCUSIÓN ..............................................................................................21. V.. CONCLUSIONES.....................................................................................27. VI.. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ......................................................28. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. III.. BI BL. IO. TE. CA. ANEXOS ...............................................................................................................31. iii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. I. INTRODUCCIÓN Es necesario adquirir conocimiento científico y tecnológico que nos permita contribuir y satisfacer una de las demandas de la sociedad y proporcionar solución a problemas de salud, por medio de medicamentos que en las últimas décadas son reemplazados por fármacos específicos. Los cuales son elaborados por laboratorios e industrias farmacéuticas; quienes tienen que estar atentos y cumplir con Buenas Prácticas de. IC A. Manufactura y de Laboratorio, así como el control de calidad del producto fabricado es. UI M. indispensable para garantizarle al consumidor un medicamento confiable y seguro1.. Q. La industria farmacéutica puede verse como un complejo sistema de procesos,. BI. O. operaciones y organizaciones involucradas en el descubrimiento, desarrollo y. Y. fabricación de medicamentos. Las empresas que operan en esta industria son. de. ingredientes. farmacéuticos. activos. (IFA);. y. fabricación. de. RM. fabricación. AC. IA. responsables de: actividades de investigación y desarrollo (I + D); desarrollo y. FA. medicamentos2.. DE. La mayoría de los laboratorios farmacéuticos llevan a cabo importantes actividades de. TE. CA. investigación y desarrollo con el objetivo de introducir nuevos medicamentos o mejorar. IO. los ya existentes. Esto ha supuesto un significativo avance en el alivio de ciertas. BI BL. dolencias y en el tratamiento de enfermedades. Además de contribuir al progreso social y de mejorar la salud pública, la capacidad innovadora de la industria farmacéutica, y el hecho de emplear tecnología punta, hacen que sea muy importante para la economía de los diferentes países3. Los farmacéuticos que se dedican a la elaboración de medicamentos, ya sea a nivel industrial, oficinal u hospitalario, deben asegurar que los mismos sean adecuados para su uso previsto, es decir, no expongan a los pacientes a riesgos debidos a defectos en la seguridad, calidad o eficacia de ellos4.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Para que un medicamento pueda considerarse de buena calidad debe estar elaborado con procedimientos técnicos adecuados. Por supuesto que la calidad no la da el control de calidad en sí mismo. Es decir, la calidad del medicamento dependerá de cómo fue elaborado. Esta calidad habrá que asegurarla tanto en la industria farmacéutica, como en la oficina de farmacia y en la farmacia hospitalaria. Para conseguir el objetivo de calidad de forma confiable es necesario un sistema de garantía de calidad, diseñado. IC A. globalmente y aplicado en forma adecuada según las BPM y según el control de calidad,. UI M. propiamente dicho4.. Q. El control de calidad, es la parte de las BPM que se refiere al muestreo, especificaciones. BI. O. y ensayos necesarios para que las materias primas, material de acondicionamiento y. Y. productos terminados, sean consideradas de buena calidad y por lo tanto aprobadas para. AC. IA. su distribución y dispensación. Los requisitos básicos de un correcto control de calidad. RM. contemplan la realización del muestreo y control de materias primas, material de. FA. acondicionamiento y producto terminado, así como también del medio ambiente donde. DE. se elaboren los productos, que serán llevados a cabo por personal adecuado, es decir. CA. entrenado y calificado, mediante la aplicación de métodos analíticos validados, y. IO. TE. llevando una documentación organizada de todos los pasos4.. BI BL. Un medicamento es un producto complejo que requiere un protocolo de control, que solo puede garantizarse mediante la utilización de métodos analíticos apropiados. Los métodos de análisis utilizados en el control de calidad de productos farmacéuticos que no se traten de métodos oficiales de análisis (registrados o contemplados en farmacopea), deben validarse previamente a su uso de rutina y tiene como finalidad demostrar la idoneidad de dicho método para llevar a cabo un análisis determinado. Mediante la validación del método analítico se establece si los parámetros de calidad satisfacen los requerimientos de una aplicación analítica concreta4, 5.. 2 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Diferencias entre distintas formas farmacéuticas, tipo y calidad de las materias primas usadas por cada fabricante, hacen necesario validar la metodología para cada producto en particular1. Para desarrollar una técnica analítica de cuantificación es necesario, en primer lugar, establecer el método analítico más conveniente a ser utilizado. Para esto se debe conocer la naturaleza fisicoquímica de los principios activos: peso molecular, estructura. IC A. química, valores de pK (constante de solubilidad), solubilidad, etc. y/o las propiedades. UI M. de la formulación. El método analítico se refiere a la forma de realizar el análisis. Este. Q. debe describir en detalle los pasos necesarios para realizar cada prueba analítica. Esta. BI. O. puede incluir a las preparaciones de la muestra, los estándares de referencia y los. Y. reactivos, uso de aparatos, generación de la curva de calibración, uso de la fórmula para. AC. IA. los cálculos, etc6.. RM. La mayoría de los métodos analíticos recomendados por las farmacopeas se basan en. FA. técnicas cromatográficas, de las cuales la cromatografía líquida de alto rendimiento. DE. (HPLC) es la más común aunque el contenido de la fase orgánica es limitado debido a la. CA. fase inversa, el uso generalizado de este método resalta la necesidad de buscar. IO. TE. soluciones menos dañinas7.. BI BL. El análisis farmacéutico basado en la separación cromatográfica es una parte importante de los estudios dirigidos al desarrollo de análisis de calidad rutinarios de medicamentos. HPLC es una de las principales técnicas analíticas recomendadas para el análisis de fármacos. Aunque cumple muchos criterios vitales para el análisis, consume mucho tiempo y utiliza una cantidad relativamente alta de disolventes orgánicos en comparación con otras técnicas analíticas. UHPLC se ha propuesto con frecuencia como una alternativa a la HPLC, lo que significa la introducción de un enfoque respetuoso con el medio ambiente para el análisis de fármacos que se logra al reducir el consumo 3 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. de solventes. También ofrece una mayor resolución cromatográfica y una mayor sensibilidad, además de requerir menos tiempo debido a un análisis más rápido7. Desde su introducción comercial en 2004, ha habido un interés considerable en UHPLC, que aumenta dramáticamente el rendimiento de los métodos regulares de HPLC. El primer sistema cromatográfico compatible con una presión de 1000 bar fue comercializado por Waters bajo la marca registrada de cromatografía líquida de ultra. IC A. rendimiento (UPLC), junto con columnas de calibre estrecho empacadas con partículas. UI M. totalmente porosas de 1.7 μm. El término UHPLC se prefiere al nombre de la tecnología. Q. y significa "cromatografía líquida de ultra alto rendimiento " o "cromatografía líquida. Y. BI. O. de ultra alta presión"8.. IA. En los primeros días de su comercialización, UHPLC se utilizaba principalmente para. RM. AC. lograr separaciones rápidas. El uso de una columna de UHPLC de 50 x 2.1 mm I.D., 1.7. FA. μm en lugar de una columna de HPLC regular de 150 x 4.6 mm I.D., 5 μm, permite una. DE. reducción del tiempo de análisis, con un rendimiento cinético equivalente. Esta. CA. característica de alto rendimiento es atractiva en el análisis ambiental, químico y de. TE. alimentos, donde se debe mejorar la productividad, debido a la gran cantidad de. IO. muestras. Otra fuerza impulsora para separaciones rápidas es el campo farmacéutico. La. BI BL. productividad mejorada y los costos reducidos son particularmente necesarios durante el proceso de descubrimiento y desarrollo de medicamentos, en aplicaciones tales como control de calidad, farmacocinética y metabolismo de medicamentos. Además de las separaciones de alta velocidad, hay varios otros beneficios relacionados con el uso de UHPLC8.. 4 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. El UHPLC es ideal para el desarrollo rápido de métodos analíticos. Su uso mejorará significativamente la productividad en todas las fases del desarrollo del método, desde la exploración inicial, la selección de fase móvil, columna, la optimización sistemática, hasta la calificación / validación del método9. Por tal razón se ha desarrollado este trabajo de investigación que se orienta a lograr los siguientes objetivos:. Determinar si los ensayos de control fisicoquímico de amoxicilina 875. UI M. . IC A. Objetivo general:. Q. mg + ácido clavulánico 125 mg tableta recubierta de un laboratorio. BI. O. farmacéutico nacional, cumplen con las especificaciones según su técnica. IA. Y. analítica.. RM. Realizar el ensayo físico de descripción de amoxicilina 875 mg + ácido. FA. . AC. Objetivos específicos:. DE. clavulánico 125 mg tableta recubierta de un laboratorio farmacéutico. Realizar los ensayos químicos como: identificación, uniformidad de peso,. TE. . CA. nacional.. BI BL. IO. agua, dosaje, uniformidad de unidades de dosificación y disolución de amoxicilina 875 mg + ácido clavulánico 125 mg tableta recubierta de un laboratorio farmacéutico nacional.. 5 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. II. MATERIAL Y MÉTODO. 2.1. Materiales 2.1.1. Material de estudio: La muestra estuvo conformada por cinco lotes de 60 tabletas recubiertas de amoxicilina 875 mg + ácido clavulánico 125 mg cada uno. A cada lote se le. . Lote E. UI M. Lote D. Q. . O. Lote C. BI. . Y. Lote B. IA. . 2.1.2. Estándares secundarios:. AC. Lote A. RM. . IC A. denomino de la siguiente manera:. Amoxicilina trihidrato. . Clavulanato de potasio. DE. FA. . TE. CA. 2.1.3. Material de laboratorio. IO. Los de uso común en laboratorio.. BI BL. 2.1.4. Solventes y reactivos  Agua ultrapura.  Metanol grado HPLC Merck  Acetonitrilo grado HPLC Merck  Metanol seco (máx. 0.005% de agua) Merck  CombiTitran Merck  Alcohol 96°. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.1.3.. Equipos  Balanza analítica Mettler Toledo.  Sonicador Brason.  Potenciómetro Mettler Toledo.  Titulador Karl Fischer Orion.  Disolutor Agilent technologies 708-DS.. IC A.  Cromatógrafo líquido de ultra alta resolución (UHPLC) Agilent.. O. Q. UI M.  Ultrapurificador de agua Milli-Q. Y. BI. 2.2. Método. IA. 2.2.1. Recolección de muestra. RM. AC. La muestra estuvo conformada por 60 tabletas de cada lote, los cuales fueron. DE. control fisicoquímico.. FA. muestreados por el personal de contramuestra y derivados hacia el área de. CA. 2.2.2. Control fisicoquímico. TE. El control fisicoquímico de las muestras se realizó según técnica analítica del. BI BL. IO. laboratorio, la cual está conformada por metodologías propias, USP 39-NF 34 y BP 2016.. 2.2.2.1. Descripción10 Se colocó en una placa Petri, con ayuda de una pinza, 10 unidades del producto sobre un fondo blanco. Se observó detenidamente el tipo, forma, partición y color de la tableta; aspecto.. 7 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.2.2.2.. Uniformidad de peso11 Se procedió según BP 2016 Ap. XII C. Uniformidad de peso. Se determinó el peso individual de 20 tabletas en una balanza analítica, luego se calculó el promedio.. 2.2.2.3.. Agua Karl-Fischer10, 12 Se procedió según USP 39 <921> determinación de agua –Método Ia. IC A. (Valoración volumétrica directa). Para lo cual se usó el equipo Karl. UI M. Fischer. . O. Q. Procedimiento: se transfirió suficiente metanol anhidro al vaso. BI. de valoración asegurándose que el volumen sea suficiente para. IA. Y. cubrir los electrodos (aproximadamente 30 -40 mL) y se valoró. AC. con el reactivo (CombiTritan) hasta el punto final electrométrico. RM. para consumir la humedad que pudiera estar presente. Se pesó y. FA. agregó 200 mg de la muestra y se continuó la valoración con el. DE. reactivo hasta el punto final electrométrico. La determinación se. IO. Identificación de Amoxicilina y Ácido clavulánico10. BI BL. 2.2.2.4.. TE. CA. realizó por duplicado.. Se realizó mediante UHPLC. El tiempo de retención del pico principal de la solución muestra corresponde al de la solución estándar, según se obtienen en el dosaje.. 2.2.2.5.. Dosaje10 Se realizó mediante UHPLC. Fase móvil: Se preparó una mezcla de solución buffer pH 4.4: metanol HPLC (95:5).. 8 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Sistema cromatográfico: Detector: UV 220 nm Columna: L1 (Kinetex C18 100A 4.6 mm x 50 mm x 2.6 μm) Velocidad de flujo: 0.6 mL/min Temperatura: 30°C. UI M. IC A. Volumen de inyección: 1.7 μL. O. 2.2 min aproximadamente. BI. amoxicilina. Q. Tiempo de retención: ácido clavulánico 1.3 min aproximadamente. AC. Aptitud del sistema:. IA. Y. Tiempo de corrida: 3.0 minutos aproximadamente.. RM. Resolución: No menos de 3.5 entre la amoxicilina y ácido clavulánico.. DE. FA. Eficiencia de la columna: No menos de 550 platos teóricos a partir de. CA. cada pico de analito.. TE. Factor de asimetría: No más de 1.5 para cada pico de analito.. IO. Desviación estándar relativa: No más de 2.0% entre inyecciones. BI BL. repetidas, en la solución estándar. Preparación del estándar: Solución estándar A: Se pesó con exactitud alrededor de 66 mg de ER amoxicilina trihidrato (equivalente a 56.7 mg de amoxicilina), y se transfirió a una fiola de 100 mL, adicionando 50 mL de agua purificada, se llevó a ultrasonido por 10 minutos y diluyó a volumen con agua purificada. Homogenizar.. 9 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(18) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Solución estándar B: Se pesó con exactitud alrededor de 50.0 mg de ER clavulanato de potasio (equivalente a 21 mg de ácido clavulánico), y se transfirió a una fiola de 100 mL, adicionando 50 mL de agua purificada, se llevó a ultrasonido por 10 minutos y diluyó a volumen con agua purificada. Homogenizar. Mezcla de estándares: Se midió 5 mL de Solución estándar A y 2.0. IC A. mL de Solución estándar B, se transfirió a una fiola de 50 mL.. UI M. Homogenizar. Se filtró por membrana polifluoruro vivilideno (PVDF). Q. hidrófila de 0.22 μm y de 33 mm de diámetro e inyectó. (Conc. 0.057. BI. O. mg/mL amoxicilina y 0.008mg/mL ácido clavulánico).. Y. Preparación de la muestra: Se pesó individualmente 20 tabletas, se. AC. IA. colocó en un mortero y molió hasta obtener polvo fino.. RM. Se pesó con exactitud alrededor de 375 mg de polvo fino (equivalente. FA. a 226.2 mg de amoxicilina y 32.3 mg de ácido clavulánico), se. DE. transfirió a una fiola de 200 mL, adicionando 80 mL de agua. CA. purificada, se agitó mecánicamente por 10 minutos y se llevó a. IO. TE. ultrasonido por 15 minutos, luego se diluyó a volumen con agua. BI BL. purificada, se homogeneizó, y se dejó sedimentar. Se midió exactamente 5 mL del sobrenadante, transfiriendo a fiola de 100 y se diluyó a volumen con agua purificada, homogenizar. Se filtró por membrana PVDF (hidrófila) de 0.22 μm y de 33 mm de diámetro e inyectó. (Conc. 0.056 mg/mL amoxicilina y 0.008mg/mL ácido clavulánico).. 10 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Cálculos: amoxicilina mg/tab = �� ��� 5 200 100 × × × ×��� �� × × �� 50 �� ��� 100 5. Donde: AM: Área de la muestra. IC A. ASt: Área del estándar. UI M. WSt: Peso del estándar expresado en mg. O. Q. WM: Peso de la muestra expresado en mg. Y. BI. p.p.: Peso promedio expresado en mg. IA. Pot St: potencia del estándar expresado en fracción. RM. AC. decimal como Amoxicilina tal cual ácido clavulánico mg/tab =. DE. FA. �� ��� 2 200 100 × × × ×��� �� × × �� 50 �� 5 ��� 100. BI BL. IO. TE. CA. Donde:. AM: Área de la muestra ASt: Área del estándar WSt: Peso del estándar expresado en mg WM: Peso de la muestra expresado en mg p.p.: Peso promedio expresado en mg Pot St: potencia del estándar expresado en fracción decimal como Amoxicilina tal cual. 11 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.2.2.6.. Uniformidad de unidades de dosificación10,12 Amoxicilina: se realizó con el método por variación de pesos según la USP 39. Se registró el peso individual de 10 tabletas, luego se calculó el contenido del activo de cada tableta al aplicar la siguiente fórmula:. IC A. %�������� ��� ������ × ���� ���������� (��) ���� �������� (��). UI M. % ����������� =. O. Q. Se determinó con los datos obtenidos:. Y. BI. : promedio porcentual de 10 unidades. AC. IA. s: Desviación estándar de 10 unidades. RM. n: Número de unidades evaluadas. FA. k: Constante de aceptabilidad. DE. Si n = 10, entonces k= 2.4. AV= |M ─ | + ks. TE. CA. Cálculo del valor de aceptación:. BI BL. IO. Considerando que T = 100 por tanto M a aplicar cuando T ≤ 101.5 %: Si 98.5% ≤. ≤ 101.5% → M =. Si. < 98.5%. → M = 98.5%. Si. > 101.5%. → M = 101.5%. Por tanto AV = ks Por tanto AV = 98.5- + ks Por tanto AV = - 101.5 + ks. Donde: AV: Valor de aceptación T: Contenido deseado por unidad de dosificación al momento de la fracción. 12 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. M: Valor de referencia Criterio: Para 10 unidades AV es ≤ L1% (L1 = 15.0) Ácido clavulánico: Uniformidad de contenido (UC). Se realizó con el método UHPLC. Para la preparación del sistema cromatográfico y preparación del estándar se procedió como se indica en el dosaje.. IC A. Preparación de la muestra:. UI M. Se evaluó en 10 unidades. Se transfirió una tableta, triturada a polvo. O. Q. fino, a una fiola de 500 mL, se agregó 50 mL de agua purificada y. BI. llevó a ultrasonido por 10 minutos, se adicionó 300 mL de agua. IA. Y. purificada, se agitó mecánicamente por 15 minutos, luego se diluyó a. AC. volumen con agua purificada, se homogeneizó y dejó sedimentar. Se. RM. midió 3.0 mL de esta solución, transfiriendo a una fiola de 100 mL y. FA. se diluyó a volumen con agua purificada. Se filtró por membrana. DE. PVDF (hidrófila) de 0.22 μm y de 33 mm de diámetro e inyectó.. TE. CA. Cálculos:. IO. ácido clavulánico mg/tab =. BI BL. �� ��� 2 ×��� �� × 500 100 100 × × × × 100 50 3 125 ��� 1 Donde: AM: Área de la muestra ASt: Área del estándar WSt: Peso del estándar expresado en mg Pot St: Potencia del estándar expresado en fracción decimal como ácido clavulánico tal cual.. 13 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.2.2.7.. Disolución10,12 Condiciones de trabajo: Medio de disolución: agua purificada; 900 mL a 37°C ± 0.5°C Aparato 2: paletas; 75 r.p.m Tiempo: 30 minutos Se realizó con el método UHPLC. Para la preparación del sistema cromatográfico y preparación del. IC A. estándar se procedió como se indica en el dosaje.. UI M. Preparación de la muestra:. O. Q. Se evaluó en 6 unidades. Se colocó una tableta en cada uno de los. Y. BI. vasos de disolución. Cumplido el tiempo de disolución, se midió una. IA. alícuota de cada uno de los 6 vasos y se filtró individualmente 50 mL. RM. AC. por membrana PVDF (hidrófila) de 0.45 μm y de 25 mm de diámetro,. FA. descartando los primeros 10 mL del filtrado. Se midió 3.0 mL del. DE. líquido filtrado y se transfirió a una fiola de 50 mL, diluyendo a. CA. volumen con agua purificada. Se homogeneizó, se filtró por. TE. membrana PVDF (hidrófila) de 0.22 μm y de 33 mm de diámetro e. IO. inyectó. (Conc. 0.058 mg/mL Amoxicilina y 0.008 mg/mL Ácido. BI BL. clavulánico).. Cálculos: % amoxicilina disuelto = �� ��� 5 900 50 100 × × × × ×����� × 50 1 100 3 875 ���. 14 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Donde: AM: Área de la muestra ASt: Área del estándar WSt: Peso del estándar expresado en mg Pot St: Potencia del estándar expresado en fracción. IC A. decimal como tal cual.. UI M. % ácido clavulánico disuelto =. O. Q. �� ��� 2 900 50 100 × × × × ×����� × 50 1 ��� 100 3 125. Y. BI. Donde:. IA. AM: Área de la muestra. RM. AC. ASt: Área del estándar. FA. WSt: Peso del estándar expresado en mg. DE. Pot St: Potencia del estándar expresado en fracción. Evaluación de datos.. BI BL. IO. 2.3.. TE. CA. decimal como ácido clavulánico tal cual.. Coeficiente de variación porcentual o Desviación estándar relativa.. RSD% = S. 100/. Donde: RSD%: Desviación estándar relativa. S: Desviación estándar : Promedio. 15 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. III.. RESULTADOS. Tabla 1. Descripción de amoxicilina 875 mg + ácido clavulánico 125 mg tableta recubierta. DESCRIPCIÓN. Lote A. Cumple. Lote B. Cumple. Lote C. Cumple. Lote D. Cumple. Lote E. Cumple. BI. O. Q. UI M. IC A. LOTES. AC. IA. Y. Fuente: Datos obtenidos en el laboratorio.. RM. Tabla 2. Uniformidad de peso de amoxicilina 875 mg + ácido clavulánico 125 mg. FA. tableta recubierta.. CA. TE. Lote A. DE. LOTES. IO. Lote B. UNIFORMIDAD DE PESO (mg/tab.) 1456.5 1458.9 1441.1. Lote D. 1450.1. Lote E. 1454.8. Promedio. 1452.3. BI BL. Lote C. Fuente: Datos obtenidos en el laboratorio, con un RSD <2.0% en cada lote.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 3. Agua-Karl fischer de amoxicilina 875 mg + ácido clavulánico 125 mg tableta recubierta. LOTES. AGUA-KARL FISCHER. Lote C. 9.7. Lote D. 9.7. Lote E. 9.5. PROMEDIO. 9.5. UI M. 9.3. Q. Lote B. O. 9.4. Y. BI. Lote A. IC A. (%). AC. IA. Fuente: Datos obtenidos en el laboratorio, con un RSD <2.0% en cada lote.. RM. Tabla 4. Identificación de amoxicilina y ácido clavuánico en amoxicilina 875 mg +. CA. LOTES. DE. FA. ácido clavulánico 125 mg tableta recubierta.. Lote A. AMOXICILINA. ÁCIDO CLAVULÁNICO Positivo. Positivo. Positivo. Lote C. Positivo. Positivo. Lote D. Positivo. Positivo. Lote E. Positivo. Positivo. TE. Positivo. BI BL. IO. Lote B. Fuente: Datos obtenidos en el laboratorio.. 17 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(26) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 5. Dosaje de amoxicilina y ácido clavuánico en amoxicilina 875 mg + ácido clavulánico 125 mg tableta recubierta. LOTES. AMOXICILINA. ÁCIDO CLAVULÁNICO %. mg/tab.. %. Lote A. 868.6. 99.3. 138.14. 110.5. Lote B. 859.74. 98.3. 134.55. 107.6. Lote C. 856.1. 97.8. 133.7. 107. Lote D. 863.57. 98.7. 134.33. 107.5. Lote E. 861.43. 98.4. 132.48. 106. Promedio. 861.89. 98.5. Q. UI M. IC A. mg/tab.. 107.7. Y. BI. O. 134.64. AC. IA. Fuente: Datos obtenidos en el laboratorio, con un RSD <2.0% en cada lote.. RM. Tabla 6. Uniformidad de unidades de dosificación de amoxicilina por variación de. DE. FA. peso en amoxicilina 875 mg + ácido clavulánico 125 mg tableta recubierta. AV %. CA. LOTES. Lote A. TE. 1.1 1.8. Lote C. 2.3. Lote D. 2.1. Lote E. 1. Promedio. 1.7. BI BL. IO. Lote B. Fuente: Datos obtenidos en el laboratorio.. 18 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 7. Uniformidad de unidades de dosificación de ácido clavulánico por uniformidad de contenido en amoxicilina 875 mg + ácido clavulánico 125 mg tableta recubierta. AV %. Lote A. 4.8. Lote B. 1.8. Lote C. 4.2. Lote D. 2.5. Lote E. 2.3. Promedio. 3.1. Y. BI. O. Q. UI M. IC A. LOTES. AC. IA. Fuente: Datos obtenidos en el laboratorio.. RM. Tabla 8. Porcentaje disuelto de amoxicilina en amoxicilina 875 mg + ácido clavulánico. DE. FA. 125 mg tableta recubierta.. CA. % AMOXICILINA. Lote B. Lote C. Lote D. Lote E. 90.8. 94.53. 95.12. 91.05. 93.82. 90.92. 94.42. 92.16. 91.55. 92.84. 3. 90.74. 93.4. 93.41. 92.11. 93.1. 4. 91.12. 95.12. 93.55. 92.59. 91.77. 5. 90.53. 93.6. 93.41. 92.36. 91.3. 6. 91.15. 95.21. 94.1. 92.64. 91.05. Promedio. 90.88. 94.38. 93.63. 92.05. 92.31. TABLETA. TE. BI BL. 2. IO. 1. Lote A. Fuente: Datos obtenidos en el laboratorio, con un RSD <5.0% en cada lote.. 19 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(28) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 9. Porcentaje disuelto de ácido clavulánico en amoxicilina 875 mg + ácido clavulánico 125 mg tableta recubierta. % ÁCIDO CLAVULÁNICO Lote A. Lote B. Lote C. Lote D. Lote E. 1. 112.15. 107.81. 105.49. 100.15. 108.65. 2. 111.63. 106.86. 100.62. 102.86. 103.34. 3. 111.74. 108.61. 103.85. 104.98. 103.91. 4. 116.63. 101.31. 103.79. 105.52. 101.44. 5. 115.25. 107.2. 102.31. 104.19. 99.79. 6. 114.42. 113.19. 106.62. Promedio. 113.64. 107.50. 103.78. Q. UI M. IC A. TABLETA. 98.96. 103.84. 102.68. IA. Y. BI. O. 105.35. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. Fuente: Datos obtenidos en el laboratorio, con un RSD <5.0% en cada lote.. 20 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IV.. DISCUSIÓN. Durante el control de calidad de un producto terminado se realizan una serie de ensayos (valoración, identificación, disolución) destinados, cada uno de ellos, a evaluar los distintos aspectos de la calidad fisicoquímica de dicho producto, necesaria para obtener. M IC. A. posteriormente el desempeño biofarmacéutico deseado13.. UI. En la tabla 1, se presenta los resultados respecto a la descripción, los cuales cumplen con la. O. Q. especificación, para los cinco lotes de amoxicilina 875 mg + ácido clavulánico 125 mg. Y. BI. tableta recubierta, siendo: tableta recubierta de forma oblonga, con ranura central en uno de. AC I. A. sus lados, color anaranjado. La descripción del aspecto es el primer ensayo que se realiza y. RM. de este dependerá que se continúe con los siguientes ensayos. Tiene carácter general, y es. FA. una prueba universal que debe aplicarse a todas las formas farmacéuticas orales 12.. DE. La uniformidad de peso como se especifica en la tabla 2, para cada lote de amoxicilina 875. TE CA. mg + ácido clavulánico 125 mg tableta recubierta, se encuentra dentro del rango establecido según el laboratorio de origen y BP 2016 Ap. XII C. Teniendo pesos promedios. BI BL IO. de 1456.5, 1458.9, 1441.1, 1450.1 y 1454.8 mg/tab.; para los lotes A, B, C, D y E respectivamente. Todos los pesos individuales se encuentran dentro del 5% de variación respecto del peso promedio (1377.5-15522.5 mg/tab.). Según la BP 2016, no más de dos tabletas deben estar fuera del límite de porcentaje, y ninguna tableta de sobrepasar el doble del límite del porcentaje11.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. En la tabla 3, se representa los resultados de Agua-Karl fischer de los cinco lotes de amoxicilina 875 mg + ácido clavulánico 125 mg tableta recubierta, el promedio encontrado fue de: 9.4, 9.3, 9.7, 9.7 y 9.5 %; para los lotes A, B, C, D y E respectivamente; encontrándose dentro de especificación (no más de 11.0 %). Es importante realizar esta determinación para demostrar el cumplimiento con las normas farmacopeicas, puesto que. A. las tabletas contienen agua en forma adsorbida. Se realizó por valoración volumétrica. M IC. directa según USP, esta determinación de agua se basa en la reacción cuantitativa entre el. Q. UI. agua y un reactivo constituido por dióxido de azufre y yodo en presencia de metanol y una. BI. O. base orgánica como piridina12, 4.. A. Y. En la tabla 4, se muestra los resultados de identificación de amoxicilina y ácido clavuánico. AC I. en amoxicilina 875 mg + ácido clavulánico 125 mg tableta recubierta; para los cinco lotes,. RM. tanto amoxicilina y ácido clavulánico fueron positivos, es decir el tiempo de retención del. FA. pico principal (amoxicilina y ácido clavulánico) de la solución muestra corresponde al de la. DE. solución estándar. El ensayo de identificación se realizó por cromatografía líquida de ultra. TE CA. alta resolución (UHPLC), comparando los tiempos de retención del cromatograma obtenido. BI BL IO. de la primera inyección de la solución estándar y muestra, en la valoración. El procedimiento analítico debe ser capaz de distinguir ente el ingrediente activo y todos los excipientes que están presentes o de los productos de degradación potenciales que pudieran estar presentes12. Todas las técnicas instrumentales deben seguir los procedimientos de validación de métodos para pruebas de identificación. Las pruebas instrumentales de identificación deben demostrar especificidad12.. 22 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. La valoración es una prueba específica e indicadora de la estabilidad para determinar la potencia (contenido) del medicamento. En general, la aceptación a priori de una variación del porcentaje en los límites en la valoración a partir de la cantidad declarada esperada (100%) en la mayoría de los casos pretende tomar en cuenta la variabilidad de la fabricación y la estabilidad durante la vida útil, y se basa principalmente en la noción de. A. que tal variación en la valoración tiene poca probabilidad de ocasionar un impacto adverso. Q. UI. M IC. perceptible en el resultado clínico deseado12.. BI. O. En la tabla 5, se presenta los resultados de dosaje de amoxicilina y ácido clavuánico en. Y. amoxicilina 875 mg + ácido clavulánico 125 mg tableta recubierta, realizados a los cinco. AC I. A. lotes, encontrándose dentro de la especificación (90.0-120.0%). El dosaje para ambos. RM. activos se realizó mediante el método por UHPLC. Para amoxicilina el promedio. FA. encontrado fue de: 99.3, 98.8, 97.8, 98.7, 98.4 y 98.5 %; para los lotes A, B, C, D y E. DE. respectivamente. Para ácido clavulánico el promedio encontrado fue de: 110.5, 107.6,. TE CA. 107.0, 107.5 y 106.0 % para los lotes A, B, C, D y E respectivamente. Se tomó en consideración el aptitud del sistema para lo cual se calculó la resolución ente amoxicilina y. BI BL IO. ácido clavulánico, la cual es mayor de 3.5; la eficiencia de la columna determinada para cada pico siendo no menos de 550 platos teóricos; el factor de asimetría para cada pico no más de 1.5 y una desviación estándar relativa de no más de 2 % entre inyecciones repetidas de la solución estándar. Los tiempos de retención obtenidos de ácido clavulánico y amoxicilina fueron de aproximadamente 1.3 y 2.2 minutos respectivamente, con un tiempo de corrida de 3.0 minutos.. 23 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Entre las diferentes estrategias utilizadas para lograr separaciones rápidas y de alta resolución, la cromatografía líquida de ultra alta resolución (UHPLC) ha sido reconocida rápidamente como una herramienta analítica potente y robusta14. En cromatografía líquida, está bien establecido que una reducción del tamaño de partícula proporciona una ganancia importante en el rendimiento cromatográfico. De hecho, la. M IC. A. reducción del tamaño de partícula permite separaciones más rápidas y mayores recuentos. UI. de platos. La columna utilizada para el análisis, presenta partículas de 2.6 μm; este tamaño. Q. de partícula conducen a mejoras significativas en términos de: eficiencia y reducción del. BI. O. tiempo. Estás columnas llenas de partículas pequeñas generan una contrapresión elevada. A. Y. (> 400 bar) lo que se tuvo que considerar en el desarrollo de la técnica analítica para que. RM. AC I. durante el análisis la presión se mantuviera alrededor de 160 bar14.. FA. Para garantizar la uniformidad de las unidades de dosificación, cada unidad en un lote debe. DE. tener un contenido de fármaco dentro de un intervalo estrecho alrededor de la cantidad. TE CA. declarada. Las unidades de dosificación se definen como formas farmacéuticas que. BI BL IO. contienen una única dosis o parte de una dosis de un fármaco en cada unidad. El término uniformidad de unidades de dosificación se define como el grado de uniformidad en el contenido del fármaco entre las unidades de dosificación12.. La uniformidad de las unidades de dosificación se puede demostrar mediante uno de los siguientes métodos, uniformidad de contenido o variación de peso. En la tabla 6 y 7 se muestran los resultados de uniformidad de unidades de dosificación de amoxicilina y ácido clavulánico en amoxicilina 875 mg + ácido clavulánico 125 mg tabletas recubiertas. Para amoxicilina se realizó por el método de variación de pesos según la USP 36, para lo cual se 24 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(33) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. realizó el peso individual de diez tabletas de cada lote, calculando el contenido, expresado como porcentaje de cantidad declarada, a partir del peso de la tableta individual y del resultado de la valoración. El valor de aceptación calculado fue de 1.1, 1.8, 2.3, 2.1y 1.0 % para los lotes A, B, C, D y E respectivamente, encontrándose dentro de la especificación (AV ≤ L1%; L1=15.0). Respecto al ácido clavulánico el valor de aceptación se calculó por. A. uniformidad de contenido mediante UHPLC. La prueba de uniformidad de contenido para. M IC. preparaciones que se presentan en unidades de dosificación se basa en la valoración. Q. UI. individual del contenido de un fármaco en un número de unidades de dosificación para. BI. O. determinar si el contenido individual se encuentra dentro de los límites fijados. Por lo que. Y. se valoró 10 tabletas individualmente utilizando el método descrito en la técnica analítica.. AC I. A. El Valor de aceptación calculado fue de 4.8, 1.8, 4.2, 2.5y 2.3 % para los lotes A, B, C, D y. RM. E respectivamente, encontrándose dentro de la especificación (AV ≤ L1%; L1=15.0).. FA. En las formas farmacéuticas, se pueden encontrar medicamentos con bajas y altas. DE. concentraciones del fármaco, entonces, para asegurar la cantidad del principio activo. TE CA. (potencia) se realizó la prueba de uniformidad de unidades de dosificación que según lo. BI BL IO. especificado por la USP 39, por la dosis del principio activo mayor o igual a 25 mg y cuando la porción del fármaco en la tableta recubierta es mayor o igual a 25 %, la prueba de uniformidad de unidades de dosificación le corresponde hacerse mediante el método de variación de peso; y cuando la dosis del principio activo es menor a 25 mg y la porción del fármaco en la tableta recubierta es menor a 25 %, se utiliza el método de uniformidad de contenido12 ,15.. 25 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(34) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. En la tabla 8 y 9 se muestran los resultados del porcentaje disuelto de amoxicilina y ácido clavulánico en amoxicilina 875 mg + ácido clavulánico 125 mg tableta recubierta de los cinco lotes, los cuales se encuentran dentro de lo especificado en la USP 39, siendo no menos de 85 % Q para los porcentajes disueltos de amoxicilina y no menos de 80 % Q para los porcentajes disueltos de ácido clavulánico, a los 30 minutos usando el aparato 2. Para. A. determinar los porcentajes de disolución de ambos activos se realizó por UHPLC,. M IC. preparando el estándar y sistema cromatográfico de la misma manera como se realizó en el. O. Q. UI. dosaje.. BI. Para realizar el ensayo de disolución se tuvo las siguientes consideraciones. Se colocó el. A. Y. volumen indicado de medio de disolución (± 1 %) en el vaso, se ensambló el aparato. AC I. equilibrando el medio de disolución a 37°C ± 0.5ºC. Se colocó 1 tableta en el aparato,. RM. verificando que no queden burbujas de aire en su superficie y se puso el aparato en. FA. funcionamiento inmediatamente a la velocidad indicada. Al tiempo especificado, se retiró. DE. una muestra de una zona equidistante entre la superficie del medio de disolución y la parte. TE CA. superior del aspa rotatoria que no esté a menos de 1 cm de la pared del vaso. Este ensayo se. BI BL IO. realizó con el fin de verificar que el principio activo se disuelva al menos lo que se indica en la monografía, ya que la disolución se encuentra relacionada con la biodisponibilidad del fármaco en el organismo4, 12, 16.. 26 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(35) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. V. CONCLUSIONES. 1. El ensayo físico de descripción de amoxicilina 875 mg + ácido clavulánico 125 mg tableta recubierta de un laboratorio farmacéutico nacional, cumple con la especificación establecida en la técnica analítica.. M IC. A. 2. Los ensayos químicos de: identificación, uniformidad de peso, agua, dosaje,. UI. uniformidad de unidades de dosificación y disolución de amoxicilina 875 mg +. O. Q. ácido clavulánico 125 mg tableta recubierta de un laboratorio farmacéutico. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. Y. BI. nacional, cumplen con las especificaciones establecidas en la técnica analítica.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(36) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. VI. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Samaniego J., Arias G. Desarrollo y validación de una metodología analítica por HPLC para la cuantificación simultánea de fenilefrina clorhidrato, paracetamol, salicilamida, cafeína y clorfeniramina maleato en tabletas. Rev Soc Quím Perú. [Internet].. 2016. [Citado. 2018. Nov. 24];. 82(2).. Disponible. en:. http://www.scielo.org.pe/pdf/rsqp/v82n2/a10v82n2.pdf. IC A. 2. Moniz S., Barbosa A., et al. Sobre la complejidad de la planificación y. UI M. programación de la producción en la industria farmacéutica: la Matriz de. O. Q. Compromisos de Entrega. Rev Ingeniería química asistida por ordenador.. BI. [Internet]. 2015 [Citado 2018 Nov 24]; 37:1865–1870. Disponible en:. AC. IA. Y. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780444635761500054. RM. 3. Priede T., López C., et al. Sector de la fabricación de productos farmacéuticos en. FA. España. representación de las empresas de participación en la industria. Rev. [Citado. 2018. Nov. 24];. 15(1):. 137-147.. Disponible. en:. CA. 2009. DE. Investigaciones Europeas de Dirección y Economía de la Empresa [Internet].. TE. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1135252312600823. BI BL. IO. 4. Guillermina M. Análisis Farmacéutico. Ed: La Plata. Universidad Nacional la Plata. 2013. Pp: 186, 232.. 5. Romero M. Desarrollo de nuevas metodologías analíticas en el control de calidad de la industria famacéutica. Universidad Autónoma de Barcelona. [Tesis].. España.. 2002.. [Citado. 2018. Nov. 25].. Disponible. en:. https://www.tdx.cat/handle/10803/3127. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(37) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 6. Azaña Y. Desarrollo y validación de una técnica analítica por cromatografía líquida de alta performance (HPLC) para cuantificar clonixinato de lisina 125 mg y pargeverina clorhidrato 10 mg en tabletas recubiertas [Tesis]. Perú. 2007. [Citado. 2018. Nov. 25].. Disponible. en:. http://cybertesis.unmsm.edu.pe/handle/cybertesis/2609 7. Cieleka-Piontek J., Zalewski P., et al. UHPLC: la cara verde de la cromatografía. IC A. líquida. Rev Cromatografia. [Internet]. 2013 [Citado 2018 Dic 1]; 76:1429–. UI M. 1437. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24273332. Q. 8. Fekete S., Schapler J. Tendencias actuales y futuras en UHPLC. RevTendencias. BI. O. en Química Analítica. [Internet]. 2014 [Citado 2018 Dic 1]; 63: 2–13. en:. Y. Disponible. AC. IA. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0165993614002003. RM. 9. Dong M., Zhang K.Cromatografía líquida de ultra alta presión (UHPLC) en el. 2018. Dic. DE. [Citado. FA. desarrollo de métodos. Rev Tendencias en Química Analítica. [Internet]. 2014 1];. 63:. 21-30.. Disponible. en:. CA. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S016599361400185X. IO. TE. 10. Técnica analítica de amoxicilina y ácido clavulánico en amoxicilina 875 mg +. BI BL. ácido clavulánico 125 mg. Departamento de control de calidad del laboratorio farmacéutico nacional. 2016. Pp: 1-10. 11. Farmacopea Británica-BP 2016. Ap. XII C. Uniformidad de peso. 12. Farmacopea de los Estados Unidos de América- USP 39-NF 34. 2016. Estados Unidos. 13. Telvi A. Procesos biofarmacéuticos: su relación con el diseño de formas farmacéuticas y el éxito de la farmacoterapia. Argentina. Ed.: Edulp. La Plata: Universidad Nacional de La Plata. 2016. Pp: 10. 29. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(38) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 14. Guillarme D., Vheutey J. Manual de técnicas avanzadas de cromatografía / espectrometría de masas. Capítulo 1. Teoría y Práctica de UHPLC y UHPLCMS. 2017. Pp: 1-30. 15. Iparraguirre N. Análisis fisicoquímico de tabletas de Ranitidina 300 mg realizado en el laboratorio de control de calidad Hypatia S.A. [Tesis]. Perú. 2012.. IC A. 16. Pérez E. Prueba de disolución “in vitro” de tabletas de acetaminofén,. UI M. cuantificando en HPLC con detector electroquímico. InterSedes: Revista de las. Q. Sedes Regionales [Internet]. 2015 [Citado 2018 Dic 1]; 16(33): 26–37.. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Disponible en: https://www.redalyc.org/articulo.oa?id=66638602002. 30. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(39) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXOS Anexo 1. Especificaciones en la técnica analítica de amoxicilina 875mg + ácido clavulánico 125 mg tableta recubierta. ENSAYOS. ESPECIFICACIONES. Descripción. Tableta recubierta de forma oblonga, con ranura central en uno de sus lados. Color amarillo a amarillo-anaranjado. 1450.0 mg/tab. ± 5%. IC A. Uniformidad de Peso. (1377.5 – 1522.5) mg/tab.. amoxicilina. y. ácido El tiempo retención del pico principal de. Q. Identificación. No más de 11 %. UI M. Agua - Karl Fischer. la solución muestra corresponde al de la. BI. O. clavulánico (UHPLC). Y. solución estándar, según se obtiene en el. IA. dosaje.. 875.00 (787.5 – 1050.00) mg/tab.. FA. ácido clavulánico (UHPLC). RM. AC. Dosaje: amoxicilina (UHPLC). (90.0% - 120.0 %) 125.00 (112.5 – 150.00) mg/tab.. DE. (90.0% - 120.0 %). Uniformidad de Unidades de Dosificación Valor de aceptación AV≤L1% (L1=15.0). CA. Amoxicilina (VP). Valor de aceptación AV≤L1% (L1=15.0). Disolución. No menos de 85% (Q). BI BL. amoxicilina. IO. TE. Ácido Clavulánico (UC). No menos de 80% (Q). ácido clavulánico. Fuente: Laboratorio Farmacéutico Nacional.. 31. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

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