Calidad fisicoquimica de comprimidos recubiertos en conbinacion a dosis fija de ciprofloxacino clorhidrato 500 mg y fenazopiridina clorhidrato 100 mg: laboratorio farmaceutico markos s a ”

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(1)Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE. Q U. IM. IC A. FARMACIA Y BIOQUÍMICA. BI. O. “CALIDAD FISICOQUIMICA DE COMPRIMIDOS. AC IA. Y. RECUBIERTOS EN CONBINACION A DOSIS FIJA DE CIPROFLOXACINO CLORHIDRATO 500 mg Y. R M. FENAZOPIRIDINA CLORHIDRATO 100 mg: LABORATORIO. FA. FARMACEUTICO MARKOS S.A.”. D E. INFORME DE INTERNADO REALIZADO EN EL AREA:. TE. C. A. INDUSTRIA FARMACEUTICA. FARMACEUTICO. BI B. LI. O. PARA OPTAR EL TITULO PROFESIONAL DE QUIMICO. AUTOR. :. Br. SALINAS DIAZ, MICHAEL COLLINS.. ASESOR. :. Dr. QF. ALVA PLASENCIA, PEDRO.. TRUJILLO – PERU 2016. i Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) AC IA. Y. BI. O. Q U. IM. IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. BI B. LI. O. TE. C. A. D E. FA. R M. Dedicatorias. ii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. A Dios…. IM. IC A. Por su inmenso amor y fortaleza que me brinda día a día; por nunca abandonarme y desampararme para así poder llegar a cumplir mis objetivos. Gracias por estar siempre a mi lado…. BI. O. Q U. A Mis Padres… AC IA. Y. Donatila Díaz V. y Marcial Salinas A.. TE. C. A. D E. FA. R M. Por sus consejos que han hecho de mi la persona que soy, por darme la vida, por todo su amor y por apoyarme incondicionalmente. Los quiero mucho!…. BI B. LI. O. A mis hermanos: Por ser mí apoyo moral, por su comprensión y afecto. Además de la motivación durante mi formación profesional. Gracias!. iii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. A mis Tíos, abuelitos, y demás seres queridos…. BI B. LI. O. TE. C. A. D E. FA. R M. AC IA. Y. BI. O. Q U. IM. IC A. Por sus consejos, cariño y la confianza puesta en mí; por su apoyo y ayuda desinteresada. ¡Gracias de todo corazón!. iv Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(5) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IM. Dr. Qf. Pedrito Alva Plasencia. IC A. Un especial agradecimiento a mi asesor. Q U. Por ser un profesional y padre de familia ejemplar por su desinteresada. BI. O. ayuda, asesoramiento y amistad, que hizo posible la realización del. D E. FA. R M. AC IA. Y. presente informe. A. A mis amigos y docentes universitarios, ahora colegas ... TE. C. Por apoyarme con mi aprendizaje y formación personal, por tenerme. estudiantiles.. BI B. LI. O. paciencia, estima y saber comprender las inquietudes y travesuras. v Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(6) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IM. Q U. _____________________________. IC A. JURADO DICTAMINADOR. BI. FA. R M. AC IA. Y. PRESIDENTE. O. Dr. Q.f. Ericson Castillo Saavedra. D E. _____________________________________. MIEMBRO. BI B. LI. O. TE. C. A. Dr. Q.f. Pedro Alva Plasencia. ______________________________ Mg. Q.f. Rubén Aro Díaz MIEMBRO. vi Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. PRESENTACIÒN Señores miembros del jurado dictaminador: Dando cumplimiento a lo establecido por el reglamento de grados y títulos de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo, someto a vuestra consideración y elevado criterio profesional el presente informe de internado titulado: “CALIDAD FISICOQUIMICA DE COMPRIMIDOS RECUBIERTOS EN CONBINACION A DOSIS FIJA DE CIPROFLOXACINO CLORHIDRATO 500 mg Y FENAZOPIRIDINA CLORHIDRATO 100 mg: LABORATORIO. IM. IC A. FARMACEUTICO MARKOS S.A.”. Q U. Es propicia esta oportunidad para manifestar mi más sincero reconocimiento a nuestra. O. alma mater y toda su plana docente, que con su capacidad y buena voluntad. AC IA. Y. BI. contribuyeron a nuestra formación profesional.. Dejo a vuestro criterio, señores miembros del jurado dictaminador, la calificación del. TE. C. A. D E. FA. R M. presente trabajo científico.. BI B. LI. O. Trujillo, Mayo del 2016. ----------------------------------------------------SALINAS DÍAZ, MICHAEL COLLINS. vii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INDICE RESUMEN…………………………………………………………………….... i ABSTRACT………………………………………………………………………ii INTRODUCCIÓN……………………………………………………1. II.. MATERIALES Y MÉTODOS…………………………………........10. III.. RESULTADOS……………………………………………………....19. IV.. DISCUSIÓN…………………………………………………………27. V.. CONCLUSIONES…………………………………………………..32. VI.. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS………………………………33. VII.. ANEXOS……………………………………………………….........37. BI B. LI. O. TE. C. A. D E. FA. R M. AC IA. Y. BI. O. Q U. IM. IC A. I.. viii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESUMEN. El presente estudio tuvo como objetivo evaluar la Calidad fisicoquímica de comprimidos recubiertos en combinación a dosis fija de Ciprofloxacino clorhidrato 500 mg y Fenazopiridina clorhidrato 100 mg producidos en el Laboratorio farmacéutico Markos S.A. Se utilizaron los procedimientos de los ensayos establecidos por la farmacopea de los Estados Unidos de Norte América (USP) para: identificación del principio activo, disolución, contenido y uniformidad de unidades de dosificación. Se. IC A. trabajaron 100 comprimidos elegidos aleatoriamente de cada uno de los cuatro lotes producidos en año 2015. Se concluye que comprimidos recubiertos en combinación a. IM. dosis fija de Ciprofloxacino clorhidrato 500 mg y Fenazopiridina clorhidrato 100 mg. Q U. producidos en el Laboratorio farmacéutico Markos S.A. cumplen los controles de. BI B. LI. O. TE. C. A. D E. FA. R M. AC IA. Y. BI. O. calidad fisicoquímico establecidos en la USP.. PALABRAS CLAVES: Dosis fija, disolución, uniformidad. i Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ABSTRACT The present study aimed to evaluate the physicochemical quality of coated tablets in combination to fixed doses of ciprofloxacin hydrochloride 500 mg and Phenazopyridine hydrochloride 100 mg produced in the laboratory Farmaceuticomarkos S.A. They were the procedures of trials established by the pharmacopoeia of the United States of North America (USP) for: identification of the active ingredient, dissolution, content and uniformity of dosage units. They worked 100 tablets randomly chosen from each of the four batches produced by year 2015. It is concluded that combined dose-coated tablets. IC A. fixed ciprofloxacin hydrochloride 500 mg and Phenazopyridine hydrochloride 100 mg produced in the pharmaceutical laboratory Markos S.A.cumplenlos established in the. AC IA. Y. BI. O. Q U. IM. USP physicochemical quality checks.. BI B. LI. O. TE. C. A. D E. FA. R M. KEYWORDS: Fixed dose, dissolution, uniformity. ii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. I.. INTRODUCCIÓN. La industria farmacéutica surgió a partir de una serie de actividades diversas relacionadas con la obtención de sustancias utilizadas en medicina. A principios del siglo XIX, los boticarios, químicos o los propietarios de herbolarios obtenían partes secas de diversas plantas, recogidas localmente o en otros continentes. Estas últimas se compraban a los especieros, que fundamentalmente importaban especias pero como negocio secundario también comerciaban con productos utilizados con fines. IC A. medicinales, entre ellos el opio de Persia o la ipecacuana y la corteza de quina de Suramérica. Los productos químicos sencillos y los minerales se adquirían a. Q U. IM. comerciantes de gomas, aceites y encurtidos1.. O. Los boticarios y químicos fabricaban diversos preparados con estas sustancias, como. BI. extractos, tinturas, mezclas, lociones, pomadas o píldoras. Algunos profesionales. AC IA. Y. confeccionaban mayor cantidad de preparados de la que necesitaban para su propio uso y los vendían a granel a sus colegas1.. R M. En 1820, el químico francés Joseph Pelleterier preparó el alcaloide activo de la corteza. FA. de quina y lo llamó quinina. Después de ese logro aisló varios alcaloides más, entre. D E. ellos la atropina (obtenida de la belladona) o la estricnina (obtenida de la nuez vómica).. A. Su trabajo y el de otros investigadores hizo posible normalizar varias medicinas y. TE. C. extraer de forma comercial sus principios activos. Una de las primeras empresas que. O. extrajo alcaloides puros en cantidades comerciales fue la farmacia de T.H. Smith Ltd. en. LI. Edimburgo, Escocia. Pronto los detalles de las pruebas químicas fueron difundidos en. BI B. las farmacopeas, lo que obligó a los fabricantes a establecer sus propios laboratorios1. La Industria Farmacéutica de nuestros días es un sector fundamental dedicado a la fabricación y preparación de productos químicos medicinales para la prevención o tratamiento de las enfermedades1. La mayor parte de las empresas farmacéuticas tienen carácter internacional y poseen filiales en muchos países. El sector, tecnológicamente muy avanzado, da empleo a muchos licenciados universitarios, como biólogos, bioquímicos, químicos, ingenieros, microbiólogos, farmacéuticos, médicos, físicos y veterinarios, así como diplomados en enfermería. Estos profesionales trabajan en investigación y desarrollo (I+D),. 1 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. producción, control de calidad, mercadotecnia, representación médica, relaciones públicas o administración general1. Los medicamentos han sido y son compuestos esenciales para el ser humano y sus organizaciones sociales, para diagnosticar (en vivo), para prevenir, curar o aliviar enfermedades. En resumen, para proteger y preservar la salud. Los medicamentos han sido considerados como un "bien social". Sin embargo, el uso de medicamentos no está exento de riesgos. Pero, aparte de los riesgos relacionados con la dosificación, un medicamento puede ofrecer otros riesgos si una serie de condiciones durante el diseño, procesamiento, almacenamiento, distribución, prescripción, dispensación y modalidades. IM. IC A. de conservación y uso por los pacientes, no se cumplen estrictamente2,3.. Q U. En este contexto, surge la exigente necesidad de asegurar medicamentos de calidad, es. O. decir eficaces, seguros y económicamente al alcance de la población.. Y. BI. Los conceptos sobre Calidad y su control han ido variando en el tiempo. Con el. AC IA. incremento de la producción industrial y del comercio internacional, y teniendo como objetivo alcanzar la excelencia, se han ido sistematizando los conceptos y se han creado. R M. (o recreado) herramientas y normas para lograr y mantener la Calidad. Es así que ahora. FA. se prefiere emplear los términos de "Gestión de la Calidad o "Gestión de la. D E. Inocuidad"3,4.. A. Calidad y auditoría en salud es una guía para los profesionales de la salud sobre los. TE. C. conceptos básicos de garantía de calidad, auditoría, mejoramiento continuo y los temas. O. relacionados con su evaluación. La auditoría de la atención de un paciente que requiere. BI B. LI. mejorar su estado de salud se ha centrado en los aspectos administrativos lo cual ha desviado la óptica sobre lo fundamental5,6,7,8. La calidad del medicamento se consigue en todos y cada uno de los pasos de su proceso de producción, desde su investigación hasta el último análisis sobre el producto. La industria farmacéutica, al igual que en otras industrias, está sometida a las reglas del mercado, que impone una exigencia de calidad, sin las cuales un determinado producto no sería utilizado por los consumidores, dado que el consumidor es sensible a los productos farmacéuticos y los laboratorios fabricantes cuidan mucho la calidad de estos, ya que cualquier deficiencia puede originar problemas sanitarios, en ocasiones graves, que pueden provocar la inmediata retirada del producto incluso el cierre del laboratorio fabricante9.. 2 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Se debe tener en cuenta que existe la distinción entre el análisis de los ingredientes activos puros utilizados para curar, aliviar, prevenir o identificar enfermedades (análisis de ingredientes activos) y el análisis de especialidades farmacéuticas. Estas últimas pueden existir en las formas más variadas (ungüentos, comprimidos, tinturas, lociones, supositorios, infusiones, gotas, etc.) y se componen de la sustancia farmacéuticamente activa y de por lo menos un excipiente farmacéutico. Las impurezas provienen generalmente de la síntesis de la sustancia activa, y su control se realiza sobre todo de acuerdo con las directivas de la ICH (International ConferenceonHarmonisation of TechnicalRequirementsforRegistration of Pharmaceuticalsfor Human Use) y las. IC A. farmacopeas. Las farmacopeas garantizan la seguridad de los medicamentos. Las. IM. especificaciones y los métodos de prueba para los ingredientes activos y excipientes. Q U. utilizados más comúnmente se describen detalladamente en farmacopeas en más de 38. O. países, según las prescripciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS).. BI. Algunos de estos compendios son la Farmacopea de los Estados Unidos (USP), la. AC IA. Y. Farmacopea Europea (Ph.Eur.) nacida de la armonización de las especificaciones de varios países europeos o la Farmacopea Japonesa (JP). Las farmacopeas son. R M. compendios oficiales y detallan los requerimientos legales relacionados con la. FA. identidad, el contenido, la calidad, la pureza, el embalaje, el almacenamiento y la. D E. designación de fármacos y de otros productos de uso terapéutico. Las farmacopeas son imprescindibles para quienes desean producir, probar, controlar o comercializar. TE. C. A. productos medicinales10,11.. O. Para la Gestión de la Calidad se han reformulado normas que han dado como resultado,. LI. por ejemplo, la Serie ISO 9000, cuyas guías aparecieron en 1987, y que se han ido. BI B. perfeccionando en nuevas versiones. Para la gestión del medio ambiente se recomienda seguir las Normas de la Serie ISO 14000. El glosario o "diccionario" de los términos usados en gestión de la calidad corresponde a ISO 8402. Otro enfoque muy importante es el del Mejoramiento Continuo de la Calidad. Y, por supuesto, lo es también la realización de Auditorías de la Calidad8,12. Debido a la importancia que ha cobrado la calidad en los sectores industrial y de servicios, se han desarrollado una serie de herramientas para tratar lo relacionado con la calidad. La gestión de calidad, entendida como el conjunto de actividades dirigidas a fijar objetivos y responsabilidades, y asegurar que estos se cumplen mediante un plan. 3 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. estratégico se ha convertido de esta forma en una parte muy importante de la gestión general de cualquier organización8,12. El organismo mundial de la salud(OMS) define las prácticas adecuadas de fabricación (PAF) como “el área de garantía de la calidad que asegura que los productos se fabriquen en forma uniforme y controlada, de acuerdo con las normas de calidad adecuadas al uso que se pretende dar a los productos, y conforme a las condiciones exigidas para su comercialización”13. Las PAF abarcan todos los aspectos del proceso de fabricación locales, almacenamiento. IC A. y transporte adecuados; personal calificado y capacitado para la producción y el control. IM. de la calidad; laboratorios apropiados; procedimientos e instrucciones escritas. Q U. aprobados; registros donde consten todas las etapas de los procedimientos definidos. O. adoptados; posibilidad de seguir un producto en todas sus etapas mediante registros de. BI. procesado de lotes y registros de distribución; y sistemas para el retiro de un producto y. AC IA. Y. la investigación de quejas13.. El principio rector de las PAF es que la calidad forma parte integral de la elaboración. R M. del producto, y no es algo que meramente se somete a prueba en el producto. Por. FA. consiguiente, con esto se asegura que el producto no sólo cumple con las. D E. especificaciones finales, sino que se ha hecho por los mismos procedimientos y en las mismas condiciones cada vez que se elabora. Hay muchas formas de lograr esto: la. C. A. validación es la parte de las PAF por la cual se logra que los sistemas, los equipos, los. TE. procesos y los procedimientos para los ensayos del establecimiento estén bajo control y,. BI B. LI. O. por consiguiente, se produzca uniformemente un producto de calidad13. La aparición de numerosos estándares de calidad (normas ISO, EFQM), normas de obligado cumplimiento bien por normativa o bien por imposiciones del mercado, hacen necesario que toda la empresa que deba estar “certificada” de acuerdo a normativas de calidad, deba disponer de un departamento de calidad. Dicho departamento es el responsable de hacer cumplir la política de calidad de la empresa, llevando a cabo todas las acciones o bien delegando en otros departamentos parte de sus responsabilidades14. Un elemento muy importante en la gestión de calidad de la empresa es el control de calidad ya que es la herramienta que permite asegurar que los productos fabricados cumplen una serie de requisitos que los definen como “de calidad”. Puede ser definido como: “combinación de sistemas, procedimientos, instrucciones y actividades realizadas. 4 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. para controlar y mantener un trabajo de calidad”. A la práctica, el control de calidad consiste en realizar mediciones de parámetros del producto, determinando si los valores obtenidos. están. en. concordancia. con unas. especificaciones preestablecidas.. Generalmente, dicho control de calidad es aplicado a los productos producidos y utilizados por una empresa, ya se trate de productos finales, intermedios o materias primas15. Control de Calidad. La función principal de control de calidad es realizar pruebas y ensayos requeridos para determinar que un producto cumple las especificaciones establecidas y aprobadas por la autoridad nacional de control durante el proceso de. IC A. registro y licencia del producto. Este apoyo es efectivo si los resultados que se. IM. suministran son válidos, confiables y describen en forma precisa las propiedades de las. Q U. muestras analizadas. Esto permite elaborar conclusiones sobre la calidad de los. BI. O. productos y servir como base adecuada para cualquier acción administrativa o legal que. Y. se deba tomar16,8.. especificaciones,. metodologías,. procedimientos. de. organización,. R M. muestreo,. AC IA. Control de calidad es la parte de las buenas prácticas de manufactura que se refiere al. FA. documentación y aprobación de tal forma que los materiales sean autorizados para su uso y los productos aprobados para su distribución y venta hasta que su calidad haya. D E. sido considerada satisfactoria. Por lo que no se limita a las operaciones de laboratorio,. A. sino que debe estar involucrado en todas las decisiones vinculadas con la calidad del. TE. C. producto8,17.. LI. O. Los análisis que se realizan en el departamento de control de calidad son numerosos y. BI B. variados, debido al gran número de productos distintos que se analizan y a las exigencias de cada producto. Algunas pruebas son específicas para algunos productos mientras que otros test son más generales y se analizan para casi todos los productos. Entre ellas tenemos: Las pruebas de identificación deben establecer la identidad del producto analizado y ser capaces de discriminar entre compuestos parecidos o de estructura relacionada que puedan formar parte de la muestra. Este test debe ser lo más específico posible. La falta de especificada puede ser solucionada mediante combinación de varios métodos8,17. La prueba de valoración, consiste en una determinación cuantitativa del producto, para establecer su grado de pureza o bien para determinaras el contenido de uno o más. 5 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. componentes de la muestra. Una vez realizada la determinación se comprueba si los valores obtenidos se corresponden con las especificaciones del producto8,17. La prueba de uniformidad de unidades de dosificación, es una medida que indica como el principio activo es liberado del producto farmacéutico. Es una prueba muy importante en control de calidad de preparados sólidos, ya que da una aproximación del comportamiento del medicamento en el cuerpo una vez consumido. Se suele realizar para comprimidos, sobres, supositorios e incluso para parches cutáneos8,17. La prueba de disolución, indicado para las formas farmacéuticas sólidas, es una medida. IC A. de la homogeneidad del producto. También se la puede denominar homogeneidad de. IM. lote, puesto que se comprueba que distintas partes de un mismo lote (de distintas zonas. Q U. de mezclador, de distintos llenados, distintos dosis individuales en el caso de. O. comprimidos) contengan la misma dosis de principio activo. Es uno de los ensayos de. BI. mayor exigencia para tabletas, capsulas y suspensiones, y está definido por la food and. Y. drug administration (FDA), como la cantidad del fármaco que se disuelve en cada. AC IA. unidad de tiempo, a partir de una forma de dosificación sólida en condiciones estándares. R M. de temperatura, composición del medio e interfase solido–liquido8,17.. FA. La mayoría de los controles de rutina descritos en los párrafos anteriores suelen llevarse. D E. a cabo mediante métodos instrumentales de análisis tales como: cromatografía de líquidos de alta performance (HPLC, por sus siglas en ingles), a veces llamado. C. A. cromatografía de líquidos de alta resolución, es una técnica de separación basada en una. TE. fase estacionaria sólida y una fase móvil liquida. Las separaciones se logran por. LI. O. procesos de partición, adsorción e intercambio iónico, según el tipo de fase estacionaria. BI B. empleada8,17.. Una cromatografía de fase reversa describe el uso de fases móviles polares y fases estacionarias no polares. Para la mayoría de los análisis farmacéuticos, la separación se logra por partición de los compuestos presentes en la solución de prueba entre la fase móvil y la fase estacionaria. La cromatografía de partición casi siempre se emplea para compuestos solubles en hidrocarburos de peso molecular menor de 1000. La afinidad de un compuesto por la fase estacionaria, y por consiguiente su tiempo de retención en la columna, se controla mediante una fase móvil más o menos polar. La polaridad de la fase móvil se puede variar mediante el agregado de un segundo y a veces de un tercer o hasta un cuarto componente8,17.. 6 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Otro de los métodos empleados para las pruebas antes mencionadas, es la espectrofotometría de absorción, ya que realiza la medición de una interacción entre una radiación electromagnética y las moléculas o átomos de una sustancia química. Las técnicas que se emplean frecuentemente en el análisis farmacéutico incluyen la espectroscopia de absorción atómica, en el espectro UV, en el visible y en el IR. La medición por espectrofotometría en la región visible anteriormente se denominaba colorimetría, sin embargo, es más preciso emplear el término “colorimetría”, solo en aquellos casos, en que se considera la percepción humana del color8,17. Los avances tecnológicos han permitido disponer de equipos cada vez más fiables que. IC A. permiten obtener resultados de forma más rápida y sencilla y la industria farmacéutica. IM. como tal, busca crear no solo preparados farmacéuticos específicos para terapias, sino. Q U. que dichos preparados posean características únicas de calidad, lo cual permitirá que. BI. O. sean reconocidos en el medio farmacéutico8,17.. Y. La calidad de un producto farmacéutico, puede atribuirse al cumplimiento de dos. AC IA. condiciones básicas: que el producto farmacéutico en cuestión sea efectivo en el. R M. tratamiento de una determinada patología y que no provoque efectos perjudiciales o no. FA. deseados, es decir que sea seguro para la salud8,17.. D E. Un medicamento puede presentar riesgos, si una serie de condiciones durante un diseño, procesamiento, almacenamiento , distribución no son adecuados, es por ello, que antes. C. A. de su comercialización se realiza un control de calidad para lo cual se toma una muestra. TE. representativa del lote de producido, es decir, no se realiza el control de calidad a todo. LI. O. el lote producido, sino a una pequeña muestra, lo que no garantiza de que al menos una. BI B. de las unidades no analizadas cumpla con las especificaciones8,17. La combinación a dosis fija de ciprofloxacino clorhidrato 500 mg y fenazopiridina clorhidrato 100 mg en comprimidos recubiertos, un antimicrobiano y un analgésico, fue desarrollado para tratamiento de las infecciones del tracto urinario que se acompañan de un gran componente doloroso de las vías urinarias, conjunto de procesos patológicos asociados a una respuesta inflamatoria de las células que revisten el tracto urinario, como resultado de la presencia de microorganismos, generalmente bacterias. Por lo que el urobacforte ha demostrado ser efectiva para este tratamiento de infecciones del tracto urinario complicadas y pielonefritis8,17.. 7 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(18) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. El ciprofloxacino es un agente antiinfeccioso de amplio espectro de la clase de las fluoroquinolonas. Desde su introducción en la década de 1980, la mayoría de las bacterias Gram-negativas se han mantenido muy susceptibles a este agente in vitro; Bacterias Gram-positivas son generalmente susceptibles o moderadamente susceptible. El ciprofloxacino es eficaz en el tratamiento de una amplia variedad de infecciones, especialmente las causadas por agentes patógenos Gram-negativos18,19. La fenazopiridina es un colorante azoico y analgésico del tracto urinario. Este agente se utiliza frecuentemente como un adyuvante a la terapia antibacteriana y ayuda a aliviar el dolor y el malestar antes de que el agente antibacteriano controle la infección. La. IC A. fenazopiridina ejerce un efecto analgésico tópico en la mucosa del tracto urinario. IM. inferior y proporciona un alivio sintomático del dolor, ardor, urgencia, frecuencia y. Q U. otras molestias derivadas de la irritación. El uso del clorhidrato de la fenazopiridina para. BI. O. el alivio de los síntomas no debe retrasar el diagnóstico definitivo y tratamiento de las. Y. condiciones causantes. Debido a que solo proporciona un alivio sintomático3.. AC IA. La combinación a dosis fija de ciprofloxacino clorhidrato 500 mg y fenazopiridina. R M. clorhidrato 100 mg en comprimidos recubiertos, es un medicamento que tiene mucha. FA. demanda en el mercado para el tratamiento de las infecciones del tracto urinario, es por ello; la importancia de realizar el presente trabajo de investigación acerca de su calidad. D E. fisicoquímica y el cumplimiento de las especificaciones establecidas en la Farmacopea. C. A. de los Estados Unidos de Norte América.. O. TE. OBJETIVOS:. . BI B. LI. Objetivo general. Evaluar la Calidad fisicoquímica de comprimidos recubiertos en combinación a dosis fija de Ciprofloxacino clorhidrato 500 mg y Fenazopiridina clorhidrato 100 mg producidos en el Laboratorio farmacéutico Markos S.A.. Objetivosespecíficos. . Determinar las características de identificación del principio activo, disolución, contenido y uniformidad de unidades de dosificación de los comprimidos recubiertos en combinación a dosis fija de Ciprofloxacino clorhidrato 500 mg y Fenazopiridina clorhidrato 100 mg producidos en el Laboratorio farmacéutico Markos S.A.. 8 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. . Establecer si los comprimidos recubiertos en combinación a dosis fija de Ciprofloxacino clorhidrato 500 mg y Fenazopiridina clorhidrato 100 mg producidos en el Laboratorio farmacéutico Markos S.A., cumplen con el control. BI B. LI. O. TE. C. A. D E. FA. R M. AC IA. Y. BI. O. Q U. IM. IC A. de calidad fisicoquímico establecido en la USP.. 9 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. II.. MATERIAL Y MÉTODO. 2.1. MATERIALES: 2.1.1. Material de estudio: Comprimidos recubiertos en combinación a dosis fija de Ciprofloxacino clorhidrato 500 mg y Fenazopiridina clorhidrato 100 mg producidos en el Laboratorio farmacéutico Markos S.A.. IC A. 2.1.2. Material de vidrio:. IM. Los de uso común en laboratorio.. O. Q U. 2.1.3. Equipos:. BI.  HPLC 1260-ID G1329B serie: DEAAC10833.. AC IA. Y.  HPLC 1200 serie: DE64772364.  HPLC 1100 serie: DE40906568. R M.  Balanza analítica SARTORIUS modelo: MSE36P-000-DM. FA.  Potenciómetro FISHER 32017. D E.  Balanza OHAUS PIONER serie: 8328320492. TE. C. A.  Equipo de disolución DISTEK serie: 20112677/9134619. O.  Equipo de espectrofotómetro UV-1700 serie: A11024100849. BI B. LI.  Ultrasonido FISHER SCIENTIFIC FS20  Cronómetro  Campana extractora NACIONAL 32021  Bomba al vacío  Baño María MEMMERT LASER ED-CC05/DIC04  Equipo de filtración  Purificador de agua MILLIPORE REFERENCE 32075  Membrana filtrante. 10 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.1.4. Reactivos:  ER Ciprofloxacino clorhidrato USP.  ER Fenazopiridina clorhidrato USP.  Trietilamina MERCK.  Ácido fosfórico 85% MERCK  Acetonitrilo FISHER.  Ácido sulfúrico 95-97% MERCK. IC A.  Ácido clorhídrico 37% MERCK.. BI B. LI. O. TE. C. A. D E. FA. R M. AC IA. Y. BI. O. Q U. IM.  Agua destilad aultrapurificada.. 11 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.2. MÉTODO: 2.2.1. Recolección de la muestra: La muestra estuvo constituida por cuatro lotes diferentes, de 400 tabletas cada uno, las cuales fueron muestreadas del almacén del laboratorio MARKOS, posteriormente fueron seleccionadas al azar 100 tabletas por el personal del área de producción de MARKOS23. Lote C: 109215. Lote B: 106075. Lote D: 112245. Trabajo experimental:. Q U. 2.2.2.. IM. IC A. Lote A: 103025. BI. O. a. Identificación.. Y. El espectro de absorción al visible de la solución de la preparación de. AC IA. valoración, preparada según se indica en la valoración, presenta máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que las de la. R M. preparación estándar, preparada según se indican en la valoración y. FA. medidas concomitantemente23.. C. A. Fundamento:. D E. Método espectrofotometría por absorción ultravioleta.. TE. En los espectrofotómetros, la energía de la fuente atraviesa la muestra de. LI. O. prueba y luego se dispersa a través de un retículo, incidiendo sobre varios. BI B. cientos de diodos sensibles a la luz y cada uno de estos diodos genera a su vez una señal proporcional al número de fotones dentro de un pequeño intervalo de longitudes de onda. Luego, estas señales pueden ser computadas a intervalos de tiempo cortos, seleccionados para obtener un espectro completo23. Cuando se observan soluciones en celdas de 1 cm, las concentraciones deben ser aproximadamente 10 ug de muestra por mL para producir absorbancias entre 0,2 y 0,8 en el UV o la región de la luz visible23.. 12 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. b. Determinación de los porcentajes de disolución. Cumplen con los requisitos de disolución cuando las cantidades de ingrediente activo disuelto a partir de las unidades de dosificación analizadas, en ningún caso es menor a Q + 5%, si no fuera así, se procede a realizar el análisis de 6 unidades más (S2), cumplirá con el requisito de disolución, si el promedio de las 12 unidades analizadas (S1 + S2) es igual o mayor que Q y ninguna unidad es menor que Q – 15%, si esto no sucede, se procede al análisis de 12 unidades más (S3), cumple con el requisito de disolución si el promedio de disolución de las. IC A. 24 unidades (S1 + S2 + S3) es igual o mayor que Q y no más de 2. IM. unidades son menores que Q - 15% y ninguna unidad es menor que Q –. Q U. 25 %23.. BI. O. Disolución:. AC IA. Y. Medio: Ácido clorhídrico 0,01N; 900mL a 37°C ± 0,5°C. Procedimiento:. FA. Tiempo: 45 minutos. R M. Aparato 1:50 rpm. D E.  Preparación del medio de disolución (Ácido clorhídrico. A. 0,01N):. TE. C. Diluir con agua 0,85mL de ácido clorhídrico QP. Hasta 1000mL. para el. ensayo23.. BI B. LI. O. Preparar cantidad suficiente de medio de disolución. CIPROFLOXACINO  Preparación del estándar: Pesar exactamente un aproximado a 30 mg de Ciprofloxacino clorhidrato estándar llevar a una fiola de 100mL añadir ácido clorhídrico 0,01N, sonicar 10 minutos para disolver y enrasar con la misma solución, agitar; de esta solución medir 1mL y transferir a fiola de 50 mL, enrasar con ácido clorhídrico 0,01N, agitar23.. 13 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación.  Preparación de la muestra: Medir 1mL de la porción filtrada. de cada vaso, llevar. respectivamente a fiolas de 100 mL enrasar con ácido clorhídrico 0,01N, agitar. Leer. las. soluciones. de. estándar. y. muestras. en. un. espectrofotómetro adecuado a una longitud de onda de máxima absorbancia de 276nm. Realizar los cálculos, determinar la cantidad de Ciprofloxacino. IC A. disuelto y expresarlo en porcentaje (%)23.. Q U. IM. FENAZOPIRIDINA. HCl. O.  Preparación del estándar:. BI. Pesar exactamente un aproximado a 55 mg de fenazopiridina. AC IA. Y. clorhidrato estándar, llevar a una fiola de 100 mL, añadir 20 mL de etanol, llevar a baño maría (60°C) por Aproximadamente 10. R M. minutos para disolver, sonicar 5 minutos enrasar con ácido. FA. clorhídrico 0,01N y agitar; de esta solución medir 1 mL y llevar a fiola de 100 mL enrasar con ácido clorhídrico 0,01N y agitar23.. D E.  Preparación de la muestra:. C. A. Medir 5mL de una porción filtrada de cada vaso, colocar. BI B. LI. O. TE. respectivamente en fiolas de 100mL y enrasar con ácido clorhídrico 0,01N. Leer en un espectrofotómetro adecuado estándar y muestras a una longitud de onda de 412nm.Realizar los cálculos y determinar la cantidad de Fenazopiridina clorhidrato disuelto y expresarla en porcentaje (%)23.. c. Valoración: . Dosaje de fenazopiridina clorhidrato. METODO ESPECTROFOTOMETRO23: Solución diluyente: Ácido sulfúrico en alcohol (1 en 360) Preparación del estándar:. 14 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Pesar exactamente alrededor de 50 mg de fenazopiridina clorhidrato estándar de referencia, y transferir a una fiola de 100 mL, añadir 50 mL de solución diluyente llevar a baño maría (60°C) por 10 minutos, sonicar por 15 minutos y enrasar con la misma solución, tomar 1 mL de esta solución y llevar a una fiola de 100 mL, enrasar con solución diluyente y agitar. Preparación de la muestra: Triturar y homogeneizar 10 comprimidos recubiertos, pesar una cantidad equivalente a 50 mg de Fenazopiridina. HCl (440mg de polvo),. IC A. transferirlo totalmente a una fiola de 100mL, adicionar 50 mL de. IM. solución diluyente, calentar en baño maría a 60°C por un espacio de 10. Q U. minutos, sonicar por 15 minutos, enfriar y completar a volumen con el. O. mismo solvente, agitar mecánicamente y filtrar descartando los primeros. BI. 20 mL; transferir 1mL de esta solución a una fiola de 100 mL y. Se. determina. la. AC IA. Y. completar a volumen con la solución diluyente. absorbancia. de. ambas. soluciones. en. un. R M. espectrofotómetro adecuado a una longitud de onda de máxima. FA. absorbancia de 390nm, usándose como blanco la solución diluyente.. D E. Realizar los cálculos pertinentes y expresar en mg/Comprimido Recubierto la cantidad de Fenazopiridina clorhidrato encontrada.. C. A.  Dosaje de Ciprofloxacino Clorhidrato. TE. Método HPLC. LI. O. Ácido fosfórico 0,025M pH 3,0: Preparar una solución a partir de ácido. BI B. fosfórico 85% ACS (grado comercial) que contenga 2,45g por litro de agua. Ajustar a pH 3,0 + 0,1 con Trietilamina. Fase Móvil: Ácido fosfórico 0,025 M pH 3,0 Acetonitrilo (82:18) Condiciones cromatográficas: Columna. :. Columna RP-18 (5µm) 250 x 4,6. mm, equivalente a L1, según USP. Longitud de onda. :. 278 nm. Flujo. :. 1,5 mL/minuto. Vol. de inyección. :. 20 uL. Temperatura. :. 30ºC. 15 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(26) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Preparación del estándar: Pesar exactamente un aproximado de 58 mg de Ciprofloxacino clorhidrato estándar, llevar a fiola de 100 mL añadir ácido clorhídrico 0,01N para disolver, sonicar 10 minutos, enrasar con la misma solución. Medir 5mL de la solución, llevar a una fiola de 50mL y enrasar con fase móvil, agitar y filtrar con membrana filtrante de Polyamida con tamaño de poro de 0,45 µm.. Preparación de la muestra:. IC A. Triturar y homogenizar diez comprimidos recubiertos y pesar con. IM. exactitud un aproximado de polvo equivalente a 50 mg de. Q U. Ciprofloxacino (Aprox. 88 mg de polvo), llevar a una fiola de 100mL. O. añadir ácido clorhídrico 0,01N, sonicar por 15 minutos, enrasar con la. BI. misma solución y agitar.. AC IA. Y. De la solución medir 5mL, llevar a fiola de 50mL y enrasar con fase móvil, agitar y filtrar con membrana filtrante de Polyamida con tamaño. R M. de poro de 0,45 µm.. Recubierto.. la. cantidad. en. mg. de. Ciprofloxacino/Comprimido. D E. determinar. FA. Separadamente inyectar estándar y muestra, realizar los cálculos,. C. A. d. Uniformidad de unidades de dosificación23:. TE. Ciprofloxacino Clorhidrato. LI. O. La uniformidad de unidades de dosificación se realizó por variación de. BI B. peso porque el contenido declarado de la tableta (500 mg) es mayor de 25% respecto al peso de la tableta. Método Variación de Peso: Seleccionar no menos de 30 Comprimidos recubiertos exactitud 10 Comprimidos recubiertos. y pesar con. individualmente calcular el. contenido expresado como % de la cantidad declarada a partir del peso individual y del resultado del dosaje. Los criterios de aceptación para que cumpla la uniformidad de dosificación por variación de peso, se indican a continuación: . Criterios de aceptación:. Cuando:. 16 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. K(n=10)=2,4 Condiciones: T (Target) según USP: T es el promedio de los límites especificados en la definición de potencia en la monografía individual a menos que se especifique algo diferente. Valor de aceptación (AV): AV=⃒𝑴 − 𝑿⃒⃒ + ks . T≤101.5%  98.5%≤X ≤ 101.5%. M=X. y AV=M-X +ks. M= 98.5% y AV=M-X +ks.  X> 98.5%. M=101.5% y AV=M-X +ks. IC A.  X< 98.5%. Q U. IM. Fenazopiridina Clorhidrato:. estándar,. solución. diluyente. y. condiciones. Y. Preparación. BI. O. Método uniformidad de contenido23.. R M. Preparación muestra:. AC IA. espectrofotométricas según se indica el dosaje.. FA. Seleccionar no menos de 30 Comprimidos recubiertos, transferir 10. D E. comprimidos recubiertos, en fiolas de 200mL respectivamente, adicionar. C. A. 5mL de agua purificada para humectar comprimido, agitar por rotación 80 mL de solución diluyente,. TE. para dispersar comprimido, añadir. O. calentar en baño maría a 60°C por un espacio de 10 minutos, sonicar por. BI B. LI. 15 minutos, enfriar y completar a volumen con el mismo solvente, agitar mecánicamente para homogeneizar y filtrar descartando los primeros 20 mL; transferir 1mL de esta solución a una fiola de 100 mL y completar a volumen con la solución diluyente. Se. determina. la. absorbancia. de. ambas. soluciones. en. un. espectrofotómetro adecuado a una longitud de onda de máxima absorbancia de 390nm, usándose como blanco la solución diluyente. Realizar los cálculos pertinentes y expresar en % la cantidad de Fenazopiridina clorhidrato encontrada.. 17 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(28) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANÁLISIS ESTADÍSTICO23:. 2.2.3.. Los resultados se analizaron estadísticamente mediante medidas de tendencia central (media, desviación estándar y desviación estándar relativa), medidas para datos nominales (porcentajes). Desviación estándar (s)=[ Ʃ(𝐱𝐢 − 𝐗)𝟐 /(𝐧 − 𝟏)]𝟏/𝟐. 𝟏𝟎𝟎𝐬 𝑿⃒. BI B. LI. O. TE. C. A. D E. FA. R M. AC IA. Y. BI. O. Q U. IM. IC A. Desviación estándar relativa (DSR)=. 18 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. III. RESULTADOS Figura N° 01: Espectrogramas de fenazopiridina clorhidrato 100 mg para el ensayo de identificación emitidas de la preparación estándar y muestra obtenidas de la valoración de los comprimidos recubiertos en combinación a dosis fija de Ciprofloxacino clorhidrato 500 mg y Fenazopiridina clorhidrato 100 mg producidos en el Laboratorio farmacéutico Markos S.A. LOTE B. A. D E. FA. R M. AC IA. Y. BI. O. Q U. IM. IC A. LOTE A. LOTE D. BI B. LI. O. TE. C. LOTE C. 19 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Figura N° 02: Cromatogramas de Ciprofloxacino clorhidrato 500 mg para el ensayo de identificación emitidas de la preparación estándar y muestra obtenidas de la valoración de los comprimidos recubiertos en combinación a dosis fija de Ciprofloxacino clorhidrato 500 mg y Fenazopiridina clorhidrato 100 mg producidos en el Laboratorio farmacéutico Markos S.A LOTE B. AC IA. Y. BI. O. Q U. IM. IC A. LOTE A. LOTE D. BI B. LI. O. TE. C. A. D E. FA. R M. LOTE C. 20 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla N° 01:Cantidades y Porcentaje de disolución de fenazopiridina clorhidrato 100 mg comprimidos recubiertos en combinación a dosis fija de Ciprofloxacino clorhidrato 500 mg y Fenazopiridina clorhidrato 100 mg producidos en el Laboratorio farmacéutico Markos S.Aa los 45. LOTE B. LOTE C. MUESTRAS. Cantidad (mg). Porcentaje (%). Cantidad (mg). Porcentaje (%). Cantidad (mg). 1. 93,4295. 93,4295. 92,7053. 92,7053. 2. 94,6151. 94,6151. 92,0065. 3. 93,9037. 93,9037. 92,2394. 4. 91,0582. 91,0582. 92,0065. 5. 93,1924. 93,1924. 6 PROMEDIO. 94,3780. 94,3780 93,43. IM. LOTE A. IC A. minutos. LOTE D Cantidad (mg). Porcentaje (%). 92,2543. 92,2543. 92,6462. 92,6462. 92,0065. 92,9514. 92,9514. 93,1106. 93,1106. 92,2394. 94,8104. 94,8104. 95,4325. 95,4325. 92,0065. 97,3666. 97,3666. 92,8784. 92,8784. 92,2394. 92,2394. 92,7190. 92,7190. 92,8784. 92,8784. 92,4723. 92,4723 92,28. 92,0219. 92,0219 92,95. 93,1106. 93,1106 93,34. Disolución realizada a 37°C. Q. BI O. Y. AC IA. R M. FA. D E. BI BL. Leyenda:. IO TE. C. A. U. Porcentaje (%). Tolerancia: no menos de 70 % (Q) de la cantidad declarada de fenazopiridina clorhidrato comprimido recubiertos se disuelve en 45 minutos.. 21. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla N° 02: Cantidades y Porcentaje de disolución de ciprofloxacino clorhidrato 500 mg comprimidos recubiertos en combinación a dosis fija de Ciprofloxacino clorhidrato 500 mg y Fenazopiridina clorhidrato 100 mg producidos en el Laboratorio farmacéutico Markos S.A a los 45. LOTE B. U. LOTE A. LOTE C. LOTE D. Cantidad (mg). Porcentaje (%). Cantidad (mg). Porcentaje (%). Cantidad (mg). Porcentaje (%). 1. 522,1042. 104,4208. 510,8270. 102,1654. 511,8190. 102,3637. 508,2355. 101,6471. 2. 522,1041. 104,8441. 510,1290. 102,0257. 542,0501. 108,4099. 508,2355. 101,6471. 3. 526,3371. 105,2674. 511,5260. 102,3052. 535,7225. 107,1445. 508,2355. 101,6471. 4. 523,5150. 104,7030. 511,5260. 102,3052. 511,1160. 102,2231. 504,0235. 100,8047. 5. 524,9260. 104,9852. 512,2250. 102,4450. 543,4561. 108,6912. 525,0830. 105,0166. 6. 526,3370. 105,2674. 511,5260. 102,3052. 511,8191. 102,3637. 525,0830. 105,0166. Leyenda:. R M. FA. IO TE. 104.91. BI BL. PROMEDIO. C. A. D E. Y. Porcentaje (%). AC IA. Cantidad (mg). BI O. Q. MUESTRAS. IM. IC A. minutos.. 102.26. 105.20. Disolución realizada a 37°C Tolerancia: no menos de 70 % (Q) de la cantidad declarada de Ciprofloxacino clorhidrato comprimido se disuelve en 45 minutos.. 22. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/. 102.63.

(33) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla N° 03: Cantidades y Porcentaje de fenazopiridina clorhidrato 100 mg comprimidos recubiertos en el ensayo de valoración de la combinación a dosis fija de Ciprofloxacino clorhidrato 500 mg y Fenazopiridina clorhidrato 100 mg producidos en el Laboratorio farmacéutico Markos S.A.. Porcentaje (%)** 108.92. Lote B. 105.7083. 105.71. Lote C. 105.7083. 105.71. Lote D. 107.5264. IC A. Lote A. Cantidad (mg)* 108.9225. IM. 107.53. Q U. Leyenda:. O. * Cantidad declarada 100 mg. AC IA. Y. BI. ** Especificación: No menos de 90% y no más de 110% de la cantidad de Fenazopiridina clorhidrato 100 mg declarada en la etiqueta.. R M. Tabla N° 04: Cantidades y Porcentaje de Ciprofloxacino clorhidrato 500 mg. FA. comprimidos recubiertos en el ensayo de valoración de la combinación a dosis fija de. D E. Ciprofloxacino clorhidrato 500 mg y Fenazopiridina clorhidrato 100 mg producidos en. A. el Laboratorio farmacéutico Markos S.A. Porcentaje (%)** 104.68. 523.5342. 104.71. Lote C. 511.6845. 102.34. Lote D. 523.4934. 104.70. TE. O. Lote A. C. Cantidad (mg)* 523.3981. BI B. LI. Lote B. Leyenda: * Cantidad declarada 500 mg ** Especificación: No menos de 90% y no más de 110 % de la cantidad de Ciprofloxacino clorhidrato en la etiqueta.. 23 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(34) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla N° 05: Resultados de ciprofloxacino clorhidrato 500 mg comprimidos recubiertos para la prueba de uniformidad de dosificación por variación de peso de la combinación a dosis fija de Ciprofloxacino clorhidrato 500 mg y Fenazopiridina clorhidrato 100 mg producidos en el Laboratorio farmacéutico Markos S.A.. LOTE B 104.64. LOTE C 102.34. LOTE D 104.70. Desviación estándar (S). 0.77. 0.33. 0.76. 1.15. Desviación estándar relativa (DSR) Valor de aceptación (AV). 0.73. 0.32. 0.74. 5.02. 3.94. 1.10. IM. criterios Promedio (X). IC A. LOTE A 104,68. Q U. UNIFORMIDAD DE DOSIS DE CIPROFLOXACINO HCL. 5.97. BI. O. 2.66. Y. Leyenda:. AC IA. * Especificación: no menos de 90% y no más de 110% de la cantidad de ciprofloxacino declarada en la etiqueta.. R M. Desviación estándar relativa (DSR): No mayor de 2%.. BI B. LI. O. TE. C. A. D E. FA. Valor de aceptación (AV): AV≤15. 24 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(35) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla N° 06: Cantidades y Porcentaje para el ensayo de uniformidad de dosis de fenazopiridina clorhidrato 100 mg comprimidos recubiertos en combinación a dosis fija de Ciprofloxacino clorhidrato 500 mg y Fenazopiridina clorhidrato 100 mg producidos en el Laboratorio farmacéutico. LOTE C. IM. LOTE B. Porcentaje. Cantidad. Porcentaje. Cantidad. (mg). (%). (mg). (%). (mg). 1. 102,0037. 102,0037. 104,6941. 104,6941. 2. 101,6361. 101,6361. 104,5127. 104,5127. 3. 100,9009. 100,9009. 105,9642. 105,9642. 4. 101,0847. 101,0847. 104,8755. 5. 101,0847. 101,0847. 105,2384. 6. 101,0847. 101,0847. 104,6941. 7. 101,2685. 101,2685. 8. 100,9009. 9. 100,9009. 10. 101,0847. PROMEDIO. LOTE D. Porcentaje. Cantidad. Porcentaje. (%). (mg). (%). 107,5905. 104,9344. 104,9344. 106,4945. 106,4945. 102,9164. 102,9164. 101,0145. 101,0145. 102,9164. 102,9164. 101,3798. 101,3798. 106,7689. 106,7689. 105,2384. 101,3798. 101,3798. 104,9344. 104,9344. 104,6941. 101,0145. 101,0145. 105,3013. 105,3013. 104,5127. 104,5127. 100,8318. 100,8318. 105,3013. 105,3013. 100,9009. 104,6941. 104,6941. 107,9558. 107,9558. 104,9344. 104,9344. 100,9009. 103,2425. 103,2425. 101,3798. 101,3798. 104,7510. 104,7510. 101,0847. 103,6054. 103,6054. 101,3798. 101,3798. 104,9344. 104,9344. 107,86. Q. BI O Y. 107,5905. AC IA. R M. 104,8755. FA. A C. IO TE. BI BL. MUESTRAS. U. Cantidad. D E. LOTE A. IC A. Markos S.A.. 104,60. 25. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/. 103,04. 104,77.

(36) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla N° 07: Resultados de fenazopiridina clorhidrato 500 mg comprimidos recubiertos para la prueba de uniformidad de dosificación por variación de peso de la combinación a dosis fija de Ciprofloxacino clorhidrato 500 mg y Fenazopiridina clorhidrato 100 mg producidos en el Laboratorio farmacéutico Markos S.A.. UNIFORMIDAD DE DOSIS DE FENAZOPIRIDINA HCL Lote A. Lote B. Lote C. Lote D. Promedio (X). 107,86. 104.60. 103.04. 104.77. Desviación estándar (S). 0.36. 0.76. 3.00. 1.13. Desviación estándar. 0.3551. 0.7279. 2.9098. 1.0808. 0.5574. 4.9308. IM. IC A. CRITERIOS. O. 8.7381. 5.9870. BI. Valor de aceptación (AV). Q U. relativa (DSR). Y. Leyenda:. AC IA. * Especificación: no menos de 90% y no más de 110% de la cantidad de Ciprofloxacino clorhidrato 500 mg declarada en la etiqueta. Desviación estándar relativa (DSR): No mayor de 2%.. BI B. LI. O. TE. C. A. D E. FA. R M. Valor de aceptación (AV): AV≤15. 26 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(37) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IV. DISCUSION El presente trabajo se llevó a cabo en el laboratorio farmacéutico Markos S.A. que cuenta con la acreditación de las buenas prácticas de laboratorio, por lo tanto los resultados de sus análisis deben cumplir con las exigencias gubernamentales. Los ensayos del control de calidad fisicoquímico de los comprimidos recubiertos en combinación a dosis fija de ciprofloxacino clorhidrato 500 mg y fenazopiridina clorhidrato 100 mg se realizaron con equipos e instrumentos calibrados. La calibración de los instrumentos utilizados es importante ya que nos permite determinar con suficiente exactitud cuál es el valor de los errores de los. IC A. instrumentos de medición, y es de vital importancia que dichos errores sean lo. IM. suficientemente pequeños y que hayan sido determinados con la mayor exactitud. Q U. posible 23,24.. BI. O. Los ensayos fueron realizados según el método por espectrofotómetro de absorción. Y. ultravioleta para el caso de la disolución, uniformidad de dosis y valoración de. AC IA. fenazopiridina clorhidrato y para la disolución de Ciprofloxacino clorhidrato, mientras que para la valoración de Ciprofloxacino clorhidrato se realizó por medio. FA. R M. del método de cromatografía liquida de alta performance (HPLC)23.. D E. En la figura N° 1 se presenta los Espectrogramas de fenazopiridina clorhidrato 100. A. mg para el ensayo de identificación emitida de la preparación estándar y muestra. TE. C. obtenida de la valoración de los comprimidos recubiertos en combinación a dosis. O. fija de Ciprofloxacino clorhidrato 500 mg y Fenazopiridina clorhidrato 100 mg. LI. producidos en el Laboratorio farmacéutico Markos S.A.; donde se observa que las. BI B. muestras presentaron longitudes de onda máximas y mínimas similares a la preparación estándar, lográndose así identificar el principio y establecer que cumple con la especificación: “El espectro de absorción de la muestra exhibe máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que el estándar de Fenazopiridina clorhidrato.”, preparada según se indican en la valoración y medidas concomitantemente. La prueba de identificación de fenazopiridina clorhidrato 100 mg de los comprimidos recubiertos a dosis fija con Ciprofloxacino 500 mg se realizó mediante el método de espectrofotometría por absorción ultravioleta, el cual permitió evidenciar los espectros con sus respectivas absorbancias de la muestra. 27 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(38) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. problema y del estándar de comparación tomados de la prueba de valoración (dosaje) o contenido a una longitud de onda aproximada de 390 nm23. En la figura N° 02 se presenta los Cromatogramas de Ciprofloxacino clorhidrato 500 mg para el ensayo de identificación emitida de la preparación estándar y muestra obtenida de la valoración de los comprimidos recubiertos en combinación a dosis fija de Ciprofloxacino clorhidrato 500 mg y Fenazopiridina clorhidrato 100 mg producidos en el Laboratorio farmacéutico Markos S.A.; donde se observa que el tiempo de retención del pico principal de Ciprofloxacino Clorhidrato, en el. IC A. Cromatogramas de la preparación muestra se corresponde con el Cromatograma de. IM. la preparación estándar, lográndose así identificar el principio y establecer que. Q U. cumple con las especificaciones, preparada según se indican en la valoración y. O. medidas concomitantemente. La prueba de identificación de Ciprofloxacino. BI. clorhidrato 500 mg de los comprimidos recubiertos a dosis fija con fenazopiridina. Y. 100 mg se realizó mediante el método de cromatografía liquida de alta performance. AC IA. (HPLC), el cual permitió evidenciar los cromatogramas con sus respectivas áreas de. R M. la muestra problema y del estándar de comparación tomados de la prueba de valoración (dosaje) o contenido a una longitud de onda aproximada de 278nm, con. FA. un flujo de 1,5 mL/min y con un volumen de inyección de 20 uL23.. D E. En el cuadro N° 01 y 02 se presentan las cantidades y porcentajes de disolución de. C. A. fenazopiridina clorhidrato 100 mg y Ciprofloxacino clorhidrato 500 mg de los. TE. comprimidos recubiertos en combinación a dosis fija de Ciprofloxacino clorhidrato. LI. O. 500 mg y Fenazopiridina clorhidrato 100 mg producidos en el Laboratorio. BI B. farmacéutico Markos S.A a los 45 minutos, para lo cual empleamos como medio de disolución, ácido clorhídrico 0,01N a 37°C ± 0,5°C, aparato 2 (paletas) y a una velocidad de 50 rpm. Transcurrido el tiempo especificado en la metodología analítica, los resultados obtenidos para los cuatro productos en análisis fueron satisfactorios, ya que todos pasaron la tolerancia: no menos de 70% (Q) disuelto en 45 minutos, lo que indica que como mínimo se debió encontrar como resultado un 90% de disolución de la muestra. Siendo el 92,28 %el valor más bajo obtenido y el valor más alto de 93,43 % y para la disolución de Ciprofloxacino clorhidrato el mínimo fue de 102,26 % y el máximo de 105,20 %; asimismo, cumplen ambos con las especificaciones de la tabla de aceptación de la USP 37, respecto al ensayo de. 28 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(39) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. disolución, al no encontrarse ninguna unidad menor Q+5% (90%), cumpliendo con la etapa S123. En el cuadro N° 03 se evidencian la cuantificación de fenazopiridina clorhidrato 100 mg comprimidos recubiertos en el ensayo de valoración de la combinación a dosis fija de Ciprofloxacino clorhidrato 500 mg y Fenazopiridina clorhidrato 100 mg producidos en el Laboratorio farmacéutico Markos S.A., donde se obtuvieron cantidades y porcentajes dentro de los parámetros que declara en la especificación del laboratorio farmacéuticos Markos S.A., los cuatro lotes presentan una cantidad mayor al 100% de principio activo, pero se encuentran dentro de las. IC A. especificaciones indicadas en la monografía individual establecidas en la. IM. farmacopea de los estados unidos de norte américa, la cual indica que las cantidades. Q U. de fenazopiridina clorhidrato 100 mg y ciprofloxacino clorhidrato 500 mg. O. contenidos en los comprimidos recubiertos de la combinación a dosis fija deben. Y. BI. contener no menos de 90% y no más de 110% de la cantidad declarada23.. AC IA. En el cuadro N° 04 se evidencian la cuantificación de ciprofloxacino clorhidrato 500 mg comprimidos recubiertos en el ensayo de valoración de la combinación a dosis. R M. fija de Ciprofloxacino clorhidrato 500 mg y Fenazopiridina clorhidrato 100 mg. FA. producidos en el Laboratorio farmacéutico Markos S.A., donde se obtuvieron. D E. cantidades y porcentajes dentro de los parámetros que declara en la especificación. A. del laboratorio farmacéuticos Markos S.A., los cuatro lotes presentan una cantidad. TE. C. mayor al 100% de principio activo, pero se encuentran dentro de las. O. especificaciones indicadas en la monografía individual establecidas en la. BI B. LI. farmacopea de los estados unidos de norte américa, la cual indica que las cantidades de fenazopiridina clorhidrato 100 mg y ciprofloxacino clorhidrato 500 mg contenidos en los comprimidos recubiertos de la combinación a dosis fija deben contener no menos de 90% y no más de 110% de la cantidad declarada23. En las formas farmacéuticas, se pueden encontrar medicamentos con bajas y altas concentraciones del fármaco, entonces, para asegurar la cantidad del principio activo (potencia) se realizó. la prueba de uniformidad de dosificación para ambos. principios activos como son Ciprofloxacino clorhidrato por uniformidad de contenido por variación de peso y fenazopiridina clorhidrato por uniformidad de dosis por el método de espectrofotometría; la cual depende de factores como: la uniformidad del fármaco en la mezcla del granulado, segregación del polvo o. 29 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(40) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. granulado durante varios procesos de manufactura y variación del peso de los comprimidos23. En la Tabla N° 05 se evidencian los resultados de Ciprofloxacino clorhidrato 500 mg comprimidos recubiertos para la prueba de uniformidad de dosificación por variación de peso de la combinación a dosis fija de Ciprofloxacino clorhidrato 500 mg y Fenazopiridina clorhidrato 100 mg producidos en el Laboratorio farmacéutico Markos S.A. el resultado se sustenta; como el peso promedio de los comprimidos fue aproximadamente 910 mg que contiene 500 mg de principio activo, que representa aproximadamente el 55 % del peso del comprimido recubierto; según. IC A. USP, cuando el porcentaje del principio activo, contenido en el comprimido. IM. recubiertos es mayor de 25 %, la prueba de uniformidad de unidades de dosificación. Q U. debe realizarse por variación de peso. Por otro lado, las cantidades de ciprofloxacino. BI. O. clorhidrato 500 mg encontradas por comprimidos recubiertos están expresadas en. Y. porcentajes, los cuales además de cumplir con el criterio antes mencionado, añaden. AC IA. el requisito de que la desviación estándar relativa (DSR) de la concentración del. R M. fármaco en las unidades de dosificación final fue menor de 2%23.. FA. Además, otra condición que se tienen que cumplir es la evaluación del TARGET (T), donde se quieren datos como, desviación estándar, promedio, valor K, según. D E. sea el caso. El T está relacionado con el promedio de los rangos especificados en la. C. A. norma (90% y 110%), siendo el promedio 100%; es decir, tendremos en cuenta la. TE. condición: T ≤ 101,5%, mencionada en los criterios de aceptación para uniformidad. BI B. LI. O. de contenido 23.. El promedio (X) de la uniformidad por variación de peso obtenido en el análisis para los cuatro lotes A, B, C y D fue mayor de 101.5% (X>101.5%), entonces el valor de M = 101,5 % y el valor de aceptación: 5,02; 3,94; 2,66 y 5,97; respectivamente. Los cuatro lotes analizados presentaron en AV≤15. Los comprimidos recubiertos del medicamento en mención, cumplen con los criterios de aceptación de la prueba de uniformidad de unidades de dosificación y los límites establecidos por la farmacopea de los estados unidos de norte américa, lo cual se debería a que en la producción los comprimidos recubiertos fue uniforme, cumpliendo los cuatro lotes con el rango de tolerancia permitida de (95% - 105%).. 30 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

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