Disolución comparada de enalapril maleato en tabletas 10 mg en producto multifuente e innovador, comercializados en el perú”

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(1)Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. Y. TESIS II. BI. O Q. U. ÍM. IC. A. ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. TABLETAS. 10. mg. EN. AC. IA. “DISOLUCIÓN COMPARADA DE ENALAPRIL MALEATO EN PRODUCTO. MULTIFUENTE. E. FA R. M. INNOVADOR, COMERCIALIZADOS EN EL PERÚ”. LI O. TE. C. AUTORES:. A. D. E. PARA OPTAR EL GRADO ACADEMICO DE BACHILLER EN FARMACIA Y BIOQUIMICA.  MENDIETA FRANCO LIZBETH CATHERINE  SALAZAR URBANO, HARWIN JHOEL. BI B. ASESOR:.  Dr. ALVA PLASENCIA, PEDRO MARCELO. TRUJILLLO – PERÚ 2015. 0 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. JURADO DICTAMINADOR. (Presidente). IC. A. Dr. Juan Arbayza Fructuoso. (Miembro). O Q. U. ÍM. Dr. Pedro Alva Plasencia. (Miembro). BI B. LI O. TE. C. A. D. E. FA R. M. AC. IA. Y. BI. Dr. Ericson Castillo Saavedra. i Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. PRESENTACIÓN Estimados Señores Miembros del Jurado: En cumplimiento con las disposiciones vigentes emanadas del reglamento de Grados y Títulos de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional. IC. A. de Trujillo, sometemos a vuestra consideración y elevado criterio, la presente Tesis. ÍM. titulada: “Disolución comparada de Enalapril maleato en tabletas 10 mg en producto. O Q. U. multifuente e innovador, comercializados en el Perú”. BI. Esperando que el jurado se sirva a calificar este trabajo según su criterio. C. A. D. E. FA R. M. AC. desarrollo del presente trabajo de investigación.. IA. Y. establecido a pesar de la existencia de alguna deficiencia encontrada durante el. BI B. LI O. TE. Trujillo, Diciembre del 2015. MENDIETA FRANCO, Lizbeth C. AUTOR. SALAZAR URBANO, Harwin J. AUTOR. ii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. DEDICATORIA. A. A nuestros padres por su compresión y apoyo incondicional que nos han. ÍM. IC. enseñado a encarar las adversidades sin perder nunca las dignidad ni. O Q. U. desfallece en el intento. Nos han dado todo lo que somos como personas,. BI. valores, principios, perseverancia y empeño. Todo ello con una gran dosis. Y. de amor y sin pedir nunca algo a cambio. Este trabajo de investigación ha. BI B. LI O. TE. C. A. D. E. FA R. M. AC. IA. sido posible gracias a ellos.. iii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(5) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. AGRADECIMIENTO. BI. O Q. U. ÍM. IC. A. Primero y antes que nada a DIOS por estar con nosotros en cada paso que damos, por fortalecer nuestros corazones e iluminar nuestras mentes y por haber puesto en nuestros caminos a aquellas personas que han sido una gran compañía durante todo este periodo de estudios.. C. A. D. E. FA R. M. AC. IA. Y. Nuestro especial agradecimiento al Dr. Pedro Alva Plasencia, asesor de este trabajo de investigación por su esfuerzo y dedicación, su paciencia, sus conocimientos, sus orientaciones, su metodología de trabajar, su persistencia y sobre todo su paciencia y su motivación han sido fundamentales a lo largo de este periodo.. BI B. LI O. TE. Nuestro especial agradecimiento al Dr. Juan Arbayza Fructuoso y al Dr. Ericson Castillo por sus valiosas aportaciones, su tiempo y por su apoyo, por compartir sus conocimientos, experiencias, enseñanzas para el desarrollo del presente trabajo.. iv Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(6) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ÍNDICE. JURADO DICTAMINADOR……………....…….…………….…... i PRESENTACIÓN………………………….…………………...…… ii. IC. A. DEDICATORIA……………………………………………………... iii. ÍM. AGRADECIMIENTOS……………………………………………… iv. O Q. U. RESUMEN………………………....………...………........................ vi. BI. ABSTRACT…………………...…….................................................. vii INTRODUCCIÓN................................................................ 01. II.. MATERIAL Y MÉTODO……………………...….…...…. 12. III.. RESULTADOS...................................................................... 20. IV.. DISCUSIÓN.......................................................................... 32. V.. CONCLUSIONES................................................................ 39. VI.. REFERENCIAS................................................................... 40. IA. AC. M. FA R. E. D. A. C. TE. ANEXOS…………………………………………………... 46. BI B. LI O. VII.. Y. I.. v Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESUMEN El objetivo del presente trabajo fue comparar los perfiles de disolución de Enalapril maleato en tabletas multifuente de 10 mg – Lab. Nacional y Lotrial – Lab Roemmers, los perfiles de disolución de ambas formulaciones fueron trabajados en tres medios de disolución: HCL 0,1 N pH1,2; buffer acetato pH 4;5 y buffer fosfato pH 6,8; según el protocolo de estudio de bioequivalencia in vitro establecido por la OMS. Se analizaron los perfiles de disolución. A. según los modelos orden cero, orden uno, raíz cubica, Higuchi y Weibull. Según el criterio. IC. de aceptación de AKAIKE (AIC) el mejor modelo elegido fue el de Raíz Cubica para los. ÍM. medios pH 1,2 y 4,5; para pH 6,8 el mejor modelo es el de Weibull. La diferencia de las. O Q. U. constantes de velocidad promedio de disolución según la cinética de modelo de Raíz Cúbica es para pH 1,2 (0,1383 mg1/3/min – innovador y 0,1433 mg1/3/min – multifuente), y pH 4.5. BI. (0,1587 mg1/3/min – innovador y 0,1690 mg1/3/min – multifuente); en ambos no son. Y. estadísticamente significativas. Para el medio pH 6.8 se evaluó el Tiempo de Disolución. IA. según el modelo de Weibull (9,3516 min . innovador y 5,3034 min – multifuente); la. AC. diferencia fue estadísticamente significativa. Se evaluó el TMD para los tres medios pH 1,2 (10,6884 min – innovador, 4,8313 min - multifuente); pH 4,5 (9,4064 min – innovador;. FA R. M. 5,7633 min – multifuente); y pH 6,8 (7,7712 min – innovador; 5,8977 min – miltifuente); también se evaluó ED% para los 3 medios, pH 1,2 (46,5576% - innovador; 75,8431% multifuente); pH 4,5 (52,9676% - innovador; 71,1834% - multifuente); y pH 6,8 (48,1918%. la diferencia fue significancia estadística (p<0.05).El factor de similitud se. A. medios,. D. E. - innovador; 60,6819% - multifuente); tanto para TMD y ED% en los tres diferentes. C. determinó sólo para el medio HCL 0,1N pH 1,2; dando como resultado 19,8814, un valor. TE. por debajo de rango (f2>50); para los demás medios no fue necesario el análisis f2, ya que. LI O. en ambos casos las dos formulaciones alcanzan un porcentaje de disolución mayor del 85%. BI B. antes de los 15 minutos. Los tabletas de Enalapril maleato 10mg en tabletas multifuente e innovador a pH 1,2; 4,5 y 6,8 no son similares, por tanto no son bioequivalentes.. Palabras claves: Perfil de disolución, Enalapril maleato, Coeficiente de determinación (R2), factor de similitud (f2).. vi Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ABSTRACT The aim of this study was to compare the dissolution profiles of Enalapril maleate 10 mg tablets multisource - Lab National and Lotrial - Lab Roemmers, the dissolution profiles of both formulations were worked in three dissolution media. 0.1N HCl pH1,2; acetate buffer pH 4, 5 and pH 6.8 phosphate buffer; according to the protocol of in vitro bioequivalence study established by WHO. Were analyzed profiles of dissolution. IC. A. according to zero-order models, order one, cube root, Higuchi and Weibull . According. ÍM. to the acceptance criteria of Akaike (AIC) the best model chosen was the cube root for. U. the means pH 1.2 and 4.5 ; for pH 6.8 the best model is the Weibull. The difference of. O Q. the average constant dissolution rate according kinetics model cube root is to pH 1.2 (0.1383 mg1 / 3 / min - 0.1433 innovative mg1 / 3 / min - multisource), and pH 4.5. BI. (0.1587 mg1 / 3 / min - innovative and 0.1690 mg1 / 3 / min - multisource); both are not. Y. statistically significant. For the pH 6.8 was evaluated dissolution time according to the. IA. Weibull model (9.3516 min innovative and 5.3034 min - multisource.); the difference. AC. was statistically significant. TMD was evaluated for three media pH 1.2 (10.6884 min -. M. innovative, 4.8313 min - multisource); pH 4.5 (9.4064 min - innovative, 5.7633 min -. FA R. multisource); and pH 6.8 (7.7712 min - innovative; 5.8977 min - miltifuente); ED% for 3 dissolution media, pH 1.2 (46.5576% - innovative , 75.8431% - multisource) was also. E. evaluated; pH 4.5 (52.9676% - innovative; 71.1834% - multisource); and pH 6.8. D. (48.1918% - innovative; 60.6819% - multisource); both TMD and ED% in three the. difference. A. media,. was. statistically. significant. (p. <0.05).. C. different. TE. The similarity factor was determined only for medium 0.1N HCL pH 1.2; resulting. LI O. 19.8814, below a value range (f2> 50); for others means, f2 was not necessary analysis, since in both cases the two formulations achieve a higher dissolution rate of 85% within. BI B. 15 minutes.. The Enalapril maleate tablets of 10 mg in tablets multisource and innovator at pH 1.2; 4.5 and 6.8 are not similar, therefore they are not bioequivalent. Keywords: Dissolution profile, enalapril maleate, coefficient of determination (R2), similarity factor (f2).. vii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. I.. INTRODUCCIÓN. En el Perú, la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID) del Ministerio de Salud es la entidad responsable de regular y garantizar que los medicamentos en el mercado nacional sean de calidad, seguros y eficaces; cuya política. A. de medicamentos busca ofrecer disponibilidad y acceso racional de toda la población a. ÍM. IC. un costo asequible 1.. O Q. U. El problema del acceso a los medicamentos, y en particular su impacto creciente sobre. BI. las finanzas de los sistemas de salud, se ubica entre los de alta prioridad en buena parte. Y. de los países del mundo. Por ello, se están buscando alternativas para disminuir la carga. AC. M. medicamentos genéricos o multifuente 2.. IA. financiera de los costos de las enfermedades, y una alternativa ha sido la producción de. FA R. Si bien es cierto que el acceso a medicamentos por parte de la población es deseable, se tiene que asegurar que estos medicamentos multifuente, llamados genéricos en nuestro. D. E. país, tengan las mismas características de calidad que aquellos que fueron sometidos a. TE. C. A. estudios clínicos, es decir, los innovadores 3.. LI O. Es por ello que las instituciones gubernamentales relacionadas con la comercialización. BI B. de medicamentos, llámese en los Estados Unidos De Norteamerica la Food and Drug Administration (FDA), en la comunidad Europea la European Medicines Agency (EMEA), así como el organismo Mundial de la Salud (OMS), han implementado ensayos in vivo e in vitro, que permiten inferir equivalencias terapéuticas y por tanto intercambiabilidad 4, 5.. 1 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. La equivalencia terapéutica internacionalmente se puede determinar mediante diferentes métodos. como:. estudios. farmacodinámicos;. estudios. clínicos;. estudios. de. biodisponibilidad (BD) comparativa o bioequivalencia (BE) y estudios de liberacióndisolución in vitro, siendo actualmente los estudios de BE y los estudios in vitro necesarios para optar a bioexenciones de estudios in vivo, los más ampliamente. ÍM. IC. A. utilizados 6, 7.. U. A nivel internacional los estudios de bioequivalencia constituyen la base para la. O Q. autorización de la comercialización de los fármacos genéricos, que son formulaciones. BI. del mismo principio activo con un precio bastante inferior a los fármacos de marca,. IA. Y. siendo esto la principal justificación de su existencia. Su precio es inferior porque la. AC. inversión económica realizada por el laboratorio farmacéutico para su desarrollo y. M. comercialización es menor que en el caso de los medicamentos innovadores, ya que no. FA R. es necesario demostrar la eficacia y la relación beneficio/riesgo del producto, ni. E. descubrir las indicaciones para las que se va a utilizar, ni la pauta más adecuada. En la. A. D. mayoría de los casos, basta con demostrar que las concentraciones plasmáticas. TE. C. alcanzadas son similares a las que se alcanzan con el producto original. Se considera un. LI O. producto innovador (o de marca) aquel que se ha autorizado y comercializado en base a un dossier completo que incluye datos químicos, biológicos, farmacéuticos,. BI B. farmacológicos, toxicológicos y clínicos, tanto de eficacia como de seguridad. Para los estudios de bioequivalencia, éste debería ser el fármaco de referencia 8, 9. La Bioequivalencia surge para evaluar el desempeño de las formulaciones genéricas, especialmente en países con existencia de patentes.. 2 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. En el Perú no se realizan estudios de BD y BE, entre otras razones porque no es requisito indispensable para obtener el registro sanitario y también porque se desconoce sobre los medicamentos del mercado farmacéutico nacional que requieren dichos estudios. En la actualidad se tiene una incipiente experiencia en los ensayos in vitro, y la. A. carencia de laboratorios con capacidad para realizar estos estudios, la falta de métodos,. IC. procedimientos y técnicas validadas así como de especialistas, limitan su aplicación y. U. ÍM. desarrollo. La intervención del Estado es importante para establecer las reglas que. O Q. permitan ordenar el sector farmacéutico y asegurar el acceso de la población a los. BI. medicamentos 1.. IA. Y. Para realizar los estudios de equivalencia terapéutica, ya sea a través de estudios comparativos. AC. in vivo o a través de estudios in vitro, así como para excluir de estos estudios a determinados. M. productos, se requiere definir y uniformizar las condiciones y requisitos que deberían 'cumplir. FA R. los estudios para demostrar equivalencia terapéutica y, por tanto, la intercambiabilidad. Para ello, la DIGEMID se encuentra elaborando, con participación del Centro Nacional de Control de. D. E. Calidad (CNCC) y el Instituto Nacional de Salud (INS), la propuesta de directiva sanitaria que. A. reglamenta los estudios para establecer equivalencia terapéutica de medicamentos, que también. LI O. TE. C. cuenta con los aportes y sugerencias de diversas instituciones públicas y privadas. 6, 10.. Los estudios in vivo son laboriosos y tiene un costo importante; por ello se ha invertido. BI B. mucho esfuerzo en el desarrollo de ensayos in vitro, como alternativa para reducir costos y evitar la investigación en humanos. La FDA indica que no es factible ni deseable que se realicen estudios de biodisponibilidad/bioequivalencia para todos los medicamentos, es así que en agosto del 2000 el Centro de Evaluación e Investigación de Fármacos (CDER) de la FDA publicó el documento Exención de los estudios de. 3 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. biodisponibilidad y bioequivalencia in vivo para formas posológicas orales sólidas de liberación inmediata. Estas exoneraciones se basan en la clasificación biofarmacéutica, que estratifica a los principios activos en cuatro categorías según su solubilidad y permeabilidad (absorción), propuesta que ha sido acogida íntegramente por la OMS 5.. IC. A. La bioequivalencia in vitro simula condiciones similares a las que encuentra el. ÍM. medicamento cuando se administra, para medir la velocidad con que se disuelve o libera. U. el principio activo, desde la forma farmacéutica. De esta manera, se evita el conflicto. O Q. ético que supone implicar pacientes en un ensayo clínico que podría calificarse de. BI. menor interés terapéutico, sabiendo que en el mejor de los casos los voluntarios no. IA. Y. obtendrán beneficio adicional alguno 10.. AC. Estos estudios se basan en pruebas de cinéticas o fisicoquímicas para estimar o predecir. FA R. M. en algunos casos la BD y BE de los productos que desean comercializarse, y se encuentran constituidos por estudios comparativos de perfiles de disolución, en donde. D. E. se determina la cantidad o porcentaje del principio activo disuelto en función del tiempo. A. bajo condiciones controladas y validadas. Para productos farmacéuticos altamente. TE. C. solubles, y altamente permeables, la bioequivalencia in vitro (estudios de disolución) es. LI O. apropiada y considerada como criterio necesario y suficiente para comparar el. BI B. medicamento innovador y el de fuentes múltiples. El uso de estas técnicas ha permitido no exigir bioequivalencia in vivo para un número importante de medicamentos 10, 11.. La disolución in vitro se ha utilizado para evaluar la calidad lote a lote de un producto farmacéutico, para guiar el desarrollo de nuevas formulaciones y para asegurar la calidad y el rendimiento continuo del producto después de ciertas modificaciones, tales. 4 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. como cambios en la formulación, proceso, sitio y aumento de escala en el proceso de fabricación. De manera general, esta prueba no debe relacionarse con los estudios cinéticos de liberación-disolución de los principios activos desde las formas farmacéuticas, cuya finalidad, en casos muy específicos, es establecer la condición de "Equivalentes Terapéuticos” entre un producto en estudio E y uno de referencia (R), sin. ÍM. IC. A. tener que realizar estudios de bioequivalencia in vivo 7, 12.. U. El SCB (Sistema de Clasificación Biofarmacéutica) es un marco científico para. O Q. clasificar a los principios activos en base de su solubilidad acuosa y su permeabilidad. BI. intestinal, considerando tres factores: disolución, solubilidad y permeabilidad intestinal. IA. Y. que gobiernan la velocidad y cantidad de absorción del principio activo desde una forma. AC. farmacéutica sólida oral de liberación inmediata. Adicionalmente, las formas. M. farmacéuticas sólidas orales de liberación inmediata pueden clasificarse de acuerdo a. FA R. que presenten rápida, muy rápida o lenta velocidad de disolución. Según el SCB, las. E. sustancias medicamentosas se clasifican de la siguiente manera: Clase 1 (Solubilidad. A. D. alta - Permeabilidad alta); Clase 2 (Solubilidad baja - Permeabilidad alta); Clase 3. LI O. TE. baja) 5, 7, 13, 14.. (Solubilidad baja - Permeabilidad. C. (Solubilidad alta - Permeabilidad baja); y Clase 4. BI B. El enfoque de SCB puede usarse para justificar las bioexenciones a los ensayos de biodisponibilidad para las sustancias medicamentosas altamente solubles y altamente permeables (es decir, Clase 1) en formas farmacéuticas orales sólidas de liberación inmediata que presentan disolución in vitro rápida, usando los métodos de ensayo recomendados por la USP. Además, el medicamento no debe contener excipientes que puedan influenciar la absorción del principio activo, no tener un principio activo con. 5 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. margen terapéutico estrecho ni estar diseñado para absorberse desde la cavidad oral. Dado que destacados investigadores y recientemente la OMS han sugerido extender la bioexención a los principios activos de la clase 3 y algunos de la Clase 2, siempre que algunos de los excipientes no tengan efectos relevantes en el tránsito gastrointestinal y. A. la permeabilidad de los fármacos, la Autoridad Reguladora podrá incorporar a la lista de. IC. bioexenciones a algunos productos farmacéuticos formulados con principios activos de. ÍM. las clases 2 y 3, estudiando caso a caso y siempre y cuando satisfagan todos los. O Q. U. requisitos que se estimen necesarios 13, 14, 15.. BI. Para la bioexención de un estudio de BE, un producto “similar” debe exhibir. IA. Y. características de liberación-disolución in vitro muy rápidas o rápidas, dependiendo de. AC. las propiedades SCB del principio activo. La aprobación de productos similares. M. empleando estudios comparativos de liberación-disolución in vitro, deberían basarse en. FA R. la generación de perfiles cinéticos de disolución, en lugar del clásico Test de Disolución. E. de Farmacopea (generalmente de uno o dos puntos), salvo excepciones bien establecidas. A. D. y apropiadamente documentadas 7, 15.. TE. C. Un perfil de disolución es una prueba fisicoquímica usada para estimar la liberación del. LI O. principio activo, por medio de un aparato, en un medio de disolución conocido a una. BI B. velocidad y tomando alícuotas en diferentes periodos de tiempo, para ser analizadas bajo un sistema descrito en las diferentes directrices de Organismos Internacionales como: FDA, EMA; haciendo una comparación de la cantidad de fármaco disuelto en cada periodo de tiempo 16.. 6 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Varios métodos han sido propuestos para la evaluación comparativa de los perfiles de disolución. Estos pueden ser clasificados en: método basado en análisis de varianza (ANOVA), método modelo independiente y método modelo dependiente. Los métodos basados en el análisis de varianza determinan, a través de ensayos repetidos, fuentes de. IC. A. variación (tiempo, producto, interacción entre tiempo versus producto).. ÍM. El criterio de información de Akaike es una medida de la calidad relativa de un modelo. U. estadístico, para un conjunto dado de datos. Como tal, la AIC proporciona un medio. de disolución,. también existen. parámetros. modelo. Y. Para comparar perfiles. BI. O Q. para la selección del modelo cinético que mejor se ajuste a cada 17.. IA. independiente, como: el tiempo medio de disolución (TMD), la eficiencia de disolución. AC. (ED%), la vida media de disolución, factor f1 (factor de diferencia) y f2 (factor de. FA R. M. similitud) 13, 17.. E. El Factor f1 calcula la diferencia porcentual (%) entre las dos curvas en cada punto. D. temporal y es una mediad del error relativo entre las dos curvas. A su vez, el factor f2. C. A. es la transformación logarítmica del recíproco de la raíz cuadrada de la suma de los. TE. errores al cuadrado y es una medida de la similitud entre las curvas de disolución. LI O. obtenidas de los productos de prueba y de referencia. Este factor se calcula a partir de la. BI B. media de los perfiles de disolución en cada uno de los tiempos de muestreo 13, 14, 17. Organismos reguladores tales como FDA y European Agency for the Evaluation of Medicinal Productos (EMEA) consideran que el factor de similitud (f2) es el método modelo independiente más adecuado para la comparación de perfiles de disolución, cuando más de 3 puntos de tiempo de disolución son disponibles. Además, se considera. 7 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. que los puntos de tiempo de disolución para ambos perfiles deben ser los mismos, que solamente una medición debe ser considerada después del 85% de disolución de ambos productos; y para permitir el uso de los valores promedio, el coeficiente de variación porcentual en los primeros puntos no debe ser más del 20% y para los demás puntos no. A. debe ser más del 10%. Este factor representa una medida de similitud en el porcentaje. IC. de disolución entre ambas curvas, y se torna cuantificable cuando los perfiles son. U. ÍM. idénticos y existirá una tendencia a cero a media que se hacen más disimiles. Así la. O Q. FDA y EMEA sugieren que dos perfiles de disolución se consideran similares si el valor. BI. de f2 se sitúa entre 50 y 100. 4, 13, 14.. IA. Y. A su vez, los métodos modelo dependiente se basan en distintas funciones matemáticas,. AC. y después de la selección de una función adecuada, permiten la evaluación de los. M. perfiles en relación a los parámetros derivados de los modelos aplicados. Los ejemplos. FA R. más comunes encontrados en la literatura son: Orden cero, primer orden, raíz cubica,. D. E. Higuchi, Weibull, entre otros 13.. A. Por otro lado el Enalapril maleato está clasificado dentro de la clase 3 del Sistema de. TE. C. Clasificación Biofarmaceutica (SCB), es decir tiene una alta solubilidad y. LI O. permeabilidad baja 5.. BI B. Un medicamento altamente soluble y poco permeable (Perteneciente a la clase 3 según clasificación SCB), es por tanto factible para realizar estudios in vitro. En nuestro país, este medicamento forma parte del Petitorio Nacional de medicamentos esenciales, tiene un amplio uso clínico 18.. 8 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. El Enalapril es una prodroga que se convierte en su forma activa por biotransformacion hepática en Enalaprilato, el cual 10 a 20 veces más potente que el captopril; es efectiva en el tratamiento de la hipertensión, falla cardiaca crónica y disfunción ventricular izquierda después del infarto del miocardio 19.. IC. A. El enalaprilato es un potente inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina I,. ÍM. inhibiendo la formación de angiotensina II a partir de angiotensina I. el complejo. U. isomerico enzima-inhibidor tiene una velocidad de disociación lenta, la cual da como. BI. O Q. resultado una larga duración de acción.. Y. En su forma activa el Enalapril es un inhibidor competitivo de la enzima convertidora. IA. de angiotensina (ECA; también conocida como Quininas II). Es importante señalar que. AC. los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) han sido descritos. FA R. M. como fármacos que intervienen en el transporte iónico transmembrana, activando la bomba de Na+ K+ Atp-asa, lo que se traduce en una disminución de sodio intracelular a. D. E. nivel de sistema nervioso simpático; disminuyendo la transmisión simpática al inhibir. A. los receptores pre y pos-sinápticos (Inhibidores o antagonistas); ambas acciones se. TE. C. traducen en una reducción de las resistencias vasculares periféricas y, por ende, en las. LI O. cifras de tensión arterial. La disminución de la presión arterial no se acompaña de. BI B. cambios en la frecuencia cardiaca 20. El maleato de Enalapril es un derivado de los aminoácidos L-alanina y L-prolina. Después de su administración por vía oral se absorbe rápidamente en el tubo digestivo y es transformado por hidrolisis en Enalaprilato, el cual es un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) altamente especifico, de larga duración. El. 9 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(18) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Enalapril es bien absorbido posterior a su administración oral, con una biodisponibilidad de 53 a 73 % 21. En el año 2014, Menjivar y Solana en El Salvador realizaron un estudio de equivalencia terapéutica in vitro de tabletas de Enalapril maleato. El ensayo de disolución se llevó a. IC. A. cabo en un disolutor SR2 (Hanson Research Modelo SR8PLUS) y las concentraciones. ÍM. del fármaco se determinaron con un cromatógrafo para fase líquida de alta resolución. U. (HPLC).Se realizó la disolución en los 3 medios, pH 1,2; 4,4 y 6.8. El cálculo del factor. O Q. de similitud (f2), demostró que para los tres medios está por debajo de 50, lo que. BI. concluye que el Enalapril maleato de formulación nacional, con el producto de. Químico. Farmacéutico. conoce,. analiza. e. interpreta. estudios. de. M. Todo. AC. IA. Y. referencia Renitec, son equivalentes terapéuticos 22.. FA R. Biodisponibilidad/Bioequivalencia, por ello es necesario adiestrar al futuro profesional en esta importante tarea. Se debe agregar que, la bioequivalencia in vitro se utiliza como. D. E. parámetro para predecir intercambiabilidad entre un medicamento innovador y. C. A. multifuente, que tiene la ventaja de no necesitar tecnología costosa, ideal para ser. TE. utilizado en nuestro medio, tanto en el ámbito académico, legal, de investigación y de. LI O. control de calidad.. BI B. Considerando que en nuestro país existe poca información acerca del comportamiento de la disolución comparada de productos conteniendo este fármaco, el objetivo del presente estudio fue comparar los perfiles de disolución de productos conteniendo Enalapril maleato (tabletas 10mg) disponibles comercialmente en Perú, utilizando el. 10 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. método Espectrofotométrico y el modelo independiente de comparación de perfiles, factor de similitud, f2 1. Según lo expuesto anteriormente se planteó el siguiente problema: ¿Son similares los perfiles de disolución de Enalapril maleato en tabletas 10 mg productos multifuente e. IC. A. innovador comercializados en Perú?.. U. ÍM. Donde se plantearon los siguientes objetivos:. O Q.  Determinar el factor de similitud (f2) para Enalapril maleato en tabletas de. Y. BI. 10mg multifuente e innovador.. IA.  Inferir similitud entre los perfiles de disolución de Enalapril maleato en. BI B. LI O. TE. C. A. D. E. FA R. M. AC. tabletas de 10mg multifuente e innovador.. 11 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. II.. MATERIAL Y MÉTODO. 2.1 MATERIAL. 2.1.1. MUESTRA La muestra estuvo conformada por 50 tabletas de Lotrial y 50 tabletas de Enalapril genérico 10mg de laboratorio Nacional, que. IC. A. declaran contener 10 mg de Enalapril como principio activo por. U O Q. REACTIVOS Enalapril estándar. -. Ácido clorhídrico grado ACS.. -. Ácido acético glacial grado ACS.. -. Acetato de sódio trihidrato grado ACS.. -. Fosfato sódico monobásico monohidratado grado ACS.. -. Hidróxido de sodio grado ACS.. FA R. M. AC. IA. Y. BI. -. D. E. 2.1.2. ÍM. tableta.. EQUIPOS. C. A. 2.1.3. Balanza Analítica. Marca: METTLER TOLEDO. Modelo: AB. BI B. LI O. TE. -. 2004. -. Equipo de Disolución. Marca: SOTAX. Modelo: AT7 SMART. -. pH-Metro. Marca: METTLER TOLEDO. -. Ultrasonido. Marca: BRANSON. Modelo: 3510. -. Espectrofotómetro. UV-Visible.. Marca:. PERKIN. ELMER.. Modelo LAMBDA 25. 12 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.1.4 -. Agua destilada.. -. Material de vidrio de uso común en el laboratorio. MÉTODO Recolección de muestra 13.. ÍM. 2.2.1. IC. A. 2.2. OTROS. O Q. U. Se adquirieron 50 tabletas de Enalapril genérico 10 mg de laboratorio. BI. Nacional; además 50 tabletas de Lotrial® del Laboratorio Roemmers. Y. S.A; registrando el correspondiente número de lote y fecha de. IA. expiración. La adquisición de los medicamentos se realizó en un del distrito de Trujillo registrado y. AC. establecimiento farmacéutico. FA R. M. autorizado por la Gerencia Regional de Salud (GERESA), cuya elección se realizó al azar desde un listado de establecimientos. A. Preparación de medios de disolución. 13. .. C. 2.2.2. D. E. proporcionado por la entidad mencionada.. BI B. LI O. TE. 2.2.2.1 Medio ácido clorhídrico 0,1 N pH 1,2 Se midió y colocó 5,11 mL de ácido clorhídrico 37% en un matraz volumétrico de 1 litro, luego se agregó agua destilada a volumen y se mezcló.. 13 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.2.2.2 Medio buffer acetato pH 4,5. Se pesó y colocó 2,99 g de acetato de sodio trihidrato en un matraz volumétrico de 1 litro, luego se añadió 14 mL de una solución de ácido acético 2N, finalmente se agregó agua. IC. A. destilada a volumen y se mezcló.. ÍM. 2.2.2.3 Medio Buffer Fosfato pH 6,8.. O Q. U. Se midió y colocó 250 mL de una solución de fosfato. BI. monobásico de potasio 0,2M en un volumétrico de 1 litro, se. Y. añadió 112 mL de una solución de hidróxido de sodio 0,2M;. Preparación de curvas de calibración.. M. 2.2.3. AC. IA. luego se agregó agua destilada a volumen y se mezcló.. FA R. Se utilizó un estándar secundario USP de Enalapril maleato. Para el. E. medio de ácido clorhídrico 0,1N pH 1,2 y medios buffer acetato pH. D. 4,5 y fosfato pH 6,8 se preparó soluciones estándar de Enalapril. C. A. maleato a concentraciones de 0,0012 mg/ml; 0,0024 mg/ml; 0,0048. BI B. LI O. TE. mg/ml; 0,0096 mg/ml; 0,012 mg/ml. Las lecturas se realizaron a una. 2.2.4. longitud de onda de 208 nm para pH 1,2; 212 nm para pH 4,5; y 205 nm para pH 6,8 23. Ensayos de disolución 13. Se trabajó con 12 tabletas de la formulación multifuente de Enalapril 10 mg de origen nacional y 12 tabletas del producto de referencia o innovador Lotrial® 10 mg del laboratorio Roemmers, para cada. 14 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. medio de disolución, de acuerdo a las siguientes características: aparato tipo II, 50 rpm, volumen 900 mL, temperatura 37 ºC +/- 0.5 ºC. Se tomaron alícuotas filtradas de 10 mL sin reposición en medio fresco en tiempos de 3, 6, 9, 12, 15 y 20 minutos para el medio de. A. ácido clorhídrico pH 1,2; en tiempos de 3, 6, 9, 12, 15 y 20 minutos. IC. para el medio buffer acetato pH 4,5; y para buffer fosfato pH 6,8 en. U. ÍM. tiempos de 3, 6, 9, 12 y 15 minutos.. O Q. Posteriormente se realizaron lecturas a una longitud de onda de 208. determinadas a partir de las curvas. Y. fueron. .. IA. Las concentraciones. 23. BI. nm para pH 1,2; 212 nm para pH 4,5 y 205 nm para pH 6,8. 13. M. Determinación de los parámetros modelos dependientes. .. FA R. 2.2.5. AC. estándar previamente elaboradas.. Los porcentajes del principio activo liberado en el tiempo para el lote. D. E. del medicamento multifuente y el lote de medicamento referencia se. C. A. evaluaron según los modelos cinéticos:. BI B. LI O. TE. 2.2.5.1 Orden cero. (Q∞ - Q) = -K0 . (t – t0) + Q∞ . Q∞. . Q∞ - Q : Fármaco remanente.. . K0. : Constante de velocidad de eliminación.. . T0. : Periodo de latencia.. : Cantidad de fármaco disuelto a tiempo infinito.. 15 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.2.5.2 Primer Orden. Ln(Q∞ - Q) = LnQ∞ - kd . (t – t0) . Q∞. : Cantidad de fármaco disuelto a tiempo. . kd. : Constante. . T0. : Periodo de latencia.. IC. Q∞ - Q : Fármaco remanente.. ÍM. . A. infinito.. BI. O Q. U. de velocidad de disolución.. IA. Y. 2.2.5.3 Raíz cúbica. √(. (. ). M. : Cantidad de fármaco disuelto a tiempo infinito.. FA R.  Q∞. ). AC. √.  Q∞ - Q : Fármaco remanente. : Constante de velocidad de disolución.. E.  kd. : Periodo de latencia.. TE. C. A. D.  T0. Higuchi.. BI B. LI O. 2.2.5.4. √(  kd  Q. : Constante. ) de velocidad de disolución.. : Cantidad de fármaco disuelto en tiempo t.. 16 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.2.5.5 Weibull. (. (. ). ).  kd. : Constante.  Β. : Parámetro de forma adimensional..  Q. : Cantidad de fármaco disuelto a tiempo.. ÍM. IC. A. de velocidad de disolución.. O Q. U. Para identificar el modelo de la cinética de mejor ajuste, se determinó el. BI. coeficiente de determinación (R2). De la mejor cinética para cada lote y. Determinación de los parámetros modelo independientes 13, 24.. AC. 2.2.6. IA. Y. pH, se determinó sus constantes de velocidad de disolución.. FA R. M. 2.2.6.1 Factor de similitud (f2): Es definido como una transformación logarítmica de la suma de cuadrados del. E. error de las diferencias entre el porcentaje de droga disuelta. BI B. LI O. TE. C. A. D. del producto evaluado y el de referencia, en los tiempos considerados. Es decir, es una medida de la similitud en el porcentaje de disolución entre ambas curvas. Toma valor cuando los perfiles son idénticos y tenderá a cero a medida que se hacen más disímiles. Así, FDA y EMEA sugieren que dos perfiles de disolución se considerarán similares si el. valor de f 2 se sitúa entre 50 y 100.. (. √. ∑. (. ) ). 17 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(26) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. . n : Número de puntos de muestreo.. . R : Valor de disolución en cada punto de muestreo para la formulación de referencia.. . T. : Valor de disolución en cada punto de muestreo. IC. A. para la formulación de prueba.. Tiempo medio de disolución (TMD): Puede considerarse. ÍM. 2.2.6.2. O Q. U. como una función acumulativa en el sentido estadístico, ya. BI. que se calcula a partir de las curvas acumulativas de las. Y. cantidades disueltas de fármaco en función al tiempo. IA. mediante la ecuación, y es el tiempo promedio de. ventaja. M. la. FA R. tiene. AC. residencia del principio activo en la forma farmacéutica, y de. evaluar. perfiles. sin. ajustes. matemáticos:. . BI B. LI O. TE. C. A. D. E. ∑. ti. : Tiempo intermedio de los intervalos de tiempos muestreados.. . : Incremento de las cantidades de fármaco disuelto.. . : Cantidad máxima disuelta. 18 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.2.6.3 Eficacia de disolución (ED%): Se calcula a partir de los valores obtenidos del área bajo la curva (ABC) del perfil de disolución para cada intervalo de tiempo, a través del método de los trapezoides. La ED es expresada en. A. porcentaje y es definida por la siguiente ecuación:. . U. ÍM. IC. ( ). O Q. : Área Bajo la curva.. . BI. : Área formada por la máxima cantidad. 13, 24. .. AC. Evaluación de datos.. M. 2.2.7. IA. Y. disuelta y el último punto muestreado.. FA R. Los porcentajes temporales disueltos fueron caracterizados. E. mediante parámetros estadísticos descriptivos, media aritmética y. A. D. coeficiente de variación porcentual.. TE. C. Los promedios de las constantes de disolución para cada. BI B. LI O. formulación y para cada pH fueron sujetos a un análisis de TMD, ED% y t student, con un nivel de confianza del 5% (α= 0,05).. El análisis de los perfiles de disolución, para inferir similitud, se realizaron según el modelo matemático independiente factor de similitud (f2).. 19 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(28) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. III- RESULTADOS. 120.00. A. 80.00. IC. 60.00. ÍM. INNOVADOR. 40.00. MULTIFUENTE. O Q. U. % mg disueltos. 100.00. BI. 20.00. 0. 5. 10. 15. 20. 25. Y. 0.00. 6 C.V%. %. 16,67. 7,50. 23,55. MULTIFUENTE 49,97. 9,3. 72,74. 15. 20. %. C.V%. %. C.V%. %. C.V%. %. C.V%. 4,2. 37,29. 7,88. 53,42. 7,64. 77,03. 4,82. 102,9. 2,35. 7,25. 85,98. 5,52. 99,32. 4,9. 101,9. 4,78. 105,15. 5,26. C. A. D. INNOVADOR. 12. C.V%. E. %. 9. FA R. 3. Tiempo (min). M. AC. IA. Tiempo (min). TE. Figura 1: Perfiles de disolución de Enalapril Maleato en tabletas de 10 mg (n=12) producto. BI B. LI O. innovador (R) y multifuente (E); en medio pH 1,2.. 20 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 120.00 100.00. % mg disuelto. 80.00 60.00. INNOVADOR MULTIFUENTE. IC. A. 40.00. 0.00 5. 10. 15. 20. 25. O Q. 0. U. ÍM. 20.00. 6. 9. C.V%. %. C.V%. 11,06. 8,92. 22,24. 6,5. MULTIFUENTE 46,22. 7,84. 68,65. 4,93. 12. 15. 20. C.V%. %. C.V%. %. C.V%. %. C.V%. 48,72. 8,09. 71,04. 8,18. 96,22. 7,18. 104,52. 6,88. 80,37. 4,99. 92,23. 5,36. 104,96. 5,21. 109,529. 6,97. D. E. INNOVADOR. %. FA R. %. M. 3. Tiempo (min). AC. IA. Y. BI. Tiempo (min). A. Figura 2: Perfiles de disolución de Enalapril Maleato en tabletas de 10 mg (n=12) producto. BI B. LI O. TE. C. innovador (R) y multifuente (E); en medio pH 4,5.. 21 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 120.00. % mg disueltos. 100.00 80.00 60.00. INNOVADOR. 40.00. MULTIFUENTE. IC. A. 20.00. 0. 5. 10. 15. ÍM. 0.00 20. 6. 9. C.V%. %. C.V%. %. 26,02. 6,47. 34,95. 7,55. 52,12. MULTIFUENTE 39,17. 7,7. 60,15. 4,06. AC 80,31. 15. %. C.V%. %. C.V%. 6,67. 81,30. 5,59. 101,8. 1,89. 4,28. 107,61. 4,52. 113,43. 3,12. FA R. M. INNOVADOR. C.V%. IA. %. 12. Y. 3. Tiempo (min). BI. O Q. U. Tiempo (min). Figura 3: Perfiles de disolución de Enalapril Maleato en tabletas de 10 mg (n=12) producto. BI B. LI O. TE. C. A. D. E. innovador (R) y multifuente (E); en medio pH 6,8.. 22 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 1: Valores de coeficiente de determinación y criterios de información de Akaike para diferentes funciones de modelo de la disolución de Enalapril maleato en tabletas 10 mg producto innovador y multifuente, en medio pH 1,2.. R. E. R-E. Orden cero. 0,9765. 0,8379. 6. 6. 1. Orden uno. 0,7677. 0,8434. 5. 3. Raíz cúbica. 0,9267. 0,9222. 6. 6. Raíz cuadrada. 0,7630. 0,9039. 6. Weibull. 0,9049. 5. 3. A IC R. E. 30,7950. 37,2923. 8,9114. Y. BI. 2. IA AC. 0,3767. 6. M. a. ÍM. E. O Q. R. (AIC). U. Función de Modelo. Parámetros de ajustes (p). Número de datos (n). r2. 2,2867. 1. 3,9836. -3,1357. 1. 10,2609. 5,6131. 2. 6,8126. -2,0720. FA R. a: Modelo que explica mejor el fenómeno de disolución para los productos R y E. r2: Coeficiente de determinación.. D. R: Producto Innovador.. E. AIC: Criterio de información de Akaike.. BI B. LI O. TE. C. A. E: Producto Multifuente.. 23 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 2: Valores de coeficiente de determinación y criterios de información de Akaike para diferentes funciones de modelo de la disolución de Enalapril maleato en tabletas 10 mg producto innovador y multifuente, en medio pH 4,5.. R. E. R-E. Orden cero. 0,9504. 0,9104. 6. 6. 1. Orden uno. 0,8623. 0,9068. 5. 4. Raíz cúbica. 0,9576. 0,9617. 6. 6. Raíz cuadrada. 0,8892. 0,8805. 6. Weibull. 0,8664. 0,2782. 5. 4. A IC R. E. 37,0225. 34,4403. 2. 6.4948. 0,6612. 1. -2,7283. 2,6881. 1. 13,5679. 5,1372. 2. 6,9254. 1,8315. BI Y. IA AC. 6. M. a. ÍM. E. O Q. R. (AIC). U. Función de Modelo. Parámetros de ajustes (p). Número de datos (n). r2. FA R. a: Modelo que explica mejor el fenómeno de disolución para los productos R y E. r2: Coeficiente de determinación.. D. R: Producto Innovador.. E. AIC: Criterio de información de Akaike.. BI B. LI O. TE. C. A. E: Producto Multifuente.. 24 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(33) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 3: Valores de coeficiente de determinación y criterios de información de Akaike para diferentes funciones de modelo de la disolución de Enalapril maleato en tabletas 10 mg producto innovador y multifuente, en medio pH 6,8.. E. R. E. R–E. Orden cero. 0,9367. 0,9536. 5. 5. 1. Orden uno. 0,7449. 0,8841. 4. 3. Raíz cúbica. 0,9211. 0,9744. 5. 5. Raíz cuadrada. 0,7581. 0,8602. 5. 0,8454. 0,5016. 4. 3. A IC R. E. 27,9527. 25,6020. 2. 9,0553. 3,6649. 1. 2,2321. 3,8709. 1. 10,8830. 7,8945. 2. 3,4241. 0,7102. O Q BI Y. IA AC. a. M. Weibull. 5. ÍM. R. (AIC). U. Función de Modelo. Parámetros de ajustes (p). Número de datos (n). r2. FA R. a: Modelo que explica mejor el fenómeno de disolución para los productos R y E. r2: Coeficiente de determinación.. D. R: Producto Innovador.. E. AIC: Criterio de información de Akaike.. BI B. LI O. TE. C. A. E: Producto Multifuente.. 25 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(34) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 4: Comparación de las Constantes de Disolución según la función de modelo Raíz Cúbica, Tiempos medios de disolución y las eficacias de disolución de Enalapril maleato en tabletas de 10 mg producto innovador y multifuente, en medio pH 1,2.. Kd (mg1/3/min). A. E. R. E. R. 0,1383. 0,1433. 10,6884. 4,8313. 46,5576. 12,4007. 34,8734. 2,7460. 8,2536. t Student. 0,3747. 0,000014312. p> 0,05. p < 0,05a. IA. Y. g.l: 22. ÍM. 3,1521. 2,6288. U. 75,8431. 0,000014312 p < 0,05a. FA R. a: Diferencia significativa.. M. AC. α = 0,05. E. IC. R. O Q. C. V%. ED %. BI. PRODUCTO. TDM (min). C.V.%: Coeficiente de variación porcentual.. E. Kd: Constante de disolución según la función de Raíz cubica.. D. TMD: Tiempo medios de disolución.. C. A. ED%: Eficacia de disolución.. TE. R: Producto Innovador.. BI B. LI O. E: Producto Multifuente.. 26 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(35) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 5: Comparación de las Constantes de Disolución según la función de modelo Raíz Cúbica, Tiempos medios de disolución y las eficacias de disolución de Enalapril maleato en tabletas de 10 mg producto innovador y multifuente, en medio pH 4,5.. Kd (mg1/3/min). A. IC. R. E. R. 0,1587. 0,1690. 9,4064. 5,7633. 52,9676. 26,1342. 19,8681. 5,0993. 11,8528. 4,7982. U. 4,5279. 0,2551. 0,00002093. p> 0,05. p < 0,05a. 0,00002093 p < 0,05a. AC. IA. g.l: 22 α = 0,05. 71,1834. O Q. t Student. E. ÍM. E. BI. C. V%. ED %. R. Y. PRODUCTO. TDM (min). M. a: Diferencia significativa.. FA R. C.V.%: Coeficiente de variación porcentual.. Kd: Constante de disolución según la función de Raíz cubica.. D. E. TMD: Tiempo medios de disolución.. A. ED%: Eficacia de disolución.. C. R: Producto Innovador.. BI B. LI O. TE. E: Producto Multifuente.. 27 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(36) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 6: Comparación de los Tiempos de Disolución según la función de modelo Weibull, Tiempos medios de disolución y las eficacias de disolución de Enalapril maleato en tabletas de 10 mg producto innovador y multifuente, en medio pH 6,8.. A. R. E. R. 9,3516. 5,3034. 7,7712. 5,8977. 48,1918. 24,7101. 55,7893. 3,0531. 4,2832. 0,0005737. 0,000002623. p< 0,05a. p < 0,05a. 2,7752. U. 3,2823. 0,000002623 p < 0,05a. AC. IA. g.l: 22 α = 0,05. 60,6819. O Q. t Student. E. ÍM. E. BI. C. V%. ED %. R. Y. PRODUCTO. TDM (min). IC. Td (min). M. a: Diferencia significativa.. FA R. C.V.%: Coeficiente de variación porcentual.. Kd: Constante de disolución según la función de Raíz cubica.. D. E. TMD: Tiempo medios de disolución.. A. ED%: Eficacia de disolución.. C. R: Producto Innovador.. BI B. LI O. TE. E: Producto Multifuente.. 28 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(37) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 7: Promedios de los porcentajes de Enalapril maleato disueltos en medio pH 1,2; contenidos en tabletas de 10 mg, en producto innovador y multifuente, y su factor de similitud.. E. 3. 16,67. 7,50. 49,97. 6. 23,55. 4,20. 72,74. 9. 37,29. 7,88. 12a. 53,42. 7,64. 15. 77,03. 4,82. 20. 102,90. 2,35. O Q 99,32. 4,90. 101,90. 4,78. 105,15. 5,26. Y. 5,52. BI. 7,25. 85,98. IA. AC. 9,30. FA R. M. f2 = 19,8814. C.V. %. IC. ( %). ÍM. C.V. %. U. ( %). A. R. (Minutos). a: Tiempo hasta el cual se consideró el cálculo de f2.. D. E. C.V.%: Coeficiente de variación porcentual.. A. %: Porcentajes de Enalapril maleato disueltos en medio pH 1,2.. C. f2: Factor de similitud.. TE. R: Producto Innovador.. BI B. LI O. E: Producto Multifuente.. 29 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(38) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 8: Promedios de los porcentajes de Enalapril maleato disueltos en medio pH 4,5; contenidos en tabletas de 10 mg, en producto innovador y multifuente,. R. (Minutos). E C.V. %. ( %). C.V. %. 3. 11,06. 8,92. 46,22. 7,84. 6. 22,24. 6,50. 68,65. 9. 48,72. 8,09. 80,37. 12. 71,04. 8,18. 15*. 96,22. 7,18. 20. 104,52. 6,88. O Q. U. ÍM. IC. A. ( %). 4,99 5,36. 104,96. 5,21. 109,56. 6,97. BI. 92,23. AC. IA. Y. 4,92. M. * : No fue necesario realizar f2, ya que se alcanzó más del 85% antes de los 15 minutos.. FA R. C.V.%: Coeficiente de variación porcentual.. %: Porcentajes de Enalapril maleato disueltos en medio pH 4,5.. BI B. LI O. TE. C. A. D. E: Producto Multifuente.. E. R: Producto Innovador.. 30 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(39) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 9: Promedios de los porcentajes de Enalapril maleato disueltos en medio pH 6,8; contenidos en tabletas de 10 mg, en producto innovador y multifuente, y su factor de similitud.. E. 3. 26,02. 6,47. 39,17. 6. 34,95. 7,55. 60,15. 9. 52,12. 6,67. 12. 81,30. 5,59. 15*. 101,8. 1,89. C.V. %. IC. ( %). ÍM. C.V. %. 7,70 4,06 4,28. 107,61. 4,52. 113,43. 3,12. AC. IA. Y. 80,31. BI. O Q. U. ( %). A. R. (Minutos). M. * : No fue necesario realizar f2, ya que se alcanzó más del 85% antes de los 15 minutos.. FA R. C.V.%: Coeficiente de variación porcentual.. %: Porcentajes de Enalapril maleato disueltos en medio pH 4,5.. BI B. LI O. TE. C. A. D. E: Producto Multifuente.. E. R: Producto Innovador.. 31 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(40) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. III.. DISCUSIÓN. En la Figura 1 se muestran el perfil de disolución de Lotrial 10 mg (Producto Innovador) y Enalapril 10 mg (producto multifuente); en medio HCL 0,1 N pH 1,2. Como se observa ambos medicamentos alcanzan más del 85% de principio activo. IC. A. disuelto antes de los 20 minutos de iniciado el ensayo.. ÍM. En la Figura 2 y 3 se presentan los perfiles de disolución de Lotrial 10 mg y Enalapril. O Q. U. 10 mg en medio buffer pH 4,5 y buffer fosfato pH 6,8 respectivamente. En estos dos. BI. medios tanto Innovador y multifuente alcanzaron más del 85% de principio activo. IA. Y. disuelto antes de los 15 minutos.. AC. Uno de los criterios que se consideran para determinar la bioequivalencia in vitro de dos. M. formulaciones es que estas sean de disolución rápida, es decir que se disuelvan el 85% o. FA R. más de su principio activo en 30 minutos en 3 medios de disolución a diferentes pH. E. (1,2; 4,5; y 6,8). En nuestro ensayo, el principio activo (Enalapril maleato 10mg), en los. D. 3 medios se disolvió antes de los 30 minutos, es decir que presenta un disolución rápida. A. .. TE. C. 5, 25. LI O. Estas diferencias observadas respecto a los porcentajes de disolución del medicamento. BI B. multifuente como innovador en los diferente medios ensayados estarían relacionadas con factores fisicoquímicos, de formulación y tecnológicos. Entre los factores fisicoquímicos se encuentra el pH del medio de disolución, debido a que la mayor parte de los fármacos son ácidos o bases débiles, el pH del medio constituye un factor determinante en la solubilidad del principio activo 26, 27.. 32 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(41) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. En la bibliografía no se pudo hallar información referente al rango de pH en el cual es soluble el Enalapril maleato, sin embargo en la práctica se pudo observar que en los 3 medios es soluble, pero que en pH 6,8 la solubilidad es más rápida y logra alcanzar el 100% en ambas formulaciones antes de los 15 minutos.. A. La molécula de Enalapril presenta dos pka (3 y 5,5), si determinamos el porcentaje de. ÍM. IC. ionización según la ecuación de Henderson-Hasselbach, encontramos que el mayor. U. porcentaje de la porción ionizada, la cual es directamente proporcional con la. O Q. solubilidad, se encuentra en el medio pH 6,8; lo que corrobora los resultados obtenidos. Y. BI. en la parte experimental 26, 27.. IA. Entre lo excipientes (factores de formulación) utilizados frecuentemente en la. AC. elaboración de comprimidos se pueden mencionar: diluyentes, aglutinantes,. FA R. M. disgregantes, lubricantes, colorantes entre otros. Los excipientes utilizados en la formulación del producto multifuente no se reportan en la referencias bibliográficas,. E. pero si se han descrito para Lotrial: Acido silícico coloidal, almidón de maíz, talco,. A. D. talco siliconado, lactosa anhidra 28.. TE. C. Los factores tecnológicos también influyen de manera significativa en la disolución de. LI O. los comprimidos, entre estos se pueden mencionar: a) el método de granulación. BI B. empleado, según el método utilizado se pueden obtener comprimidos de diversa resistencia mecánica, lo que influye en la velocidad de cesión del principio activo; b)el tamaño del granulado, es preciso considerar que durante la compresión, el principio activo puede experimentar transformaciones particularmente del tipo físico, como variaciones de tamaño granulométrico por ruptura o aglomeración de las partículas; c) la fuerza de compresión, diversos autores señalan que la velocidad de disolución aumenta. 33 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(42) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. inicialmente con el aumento de la fuerza de compresión, llega u nivel máximo y luego desciende nuevamente. Es por ello que se debe buscar el valor idóneo para que se favorezca. la. disolución. del. comprimido. d). el. procedimiento. de fabricación y e) el recubrimiento de los comprimidos 29, 30.. A. Los resultados también pueden haber sido influenciados por factores relacionados. IC. con la ejecución del ensayo. La OMS y la EMA especifican que se debe tener en. U. ÍM. consideración ciertos parámetros para garantizar la reproducibilidad del ensayo de disolución,. O Q. parámetros como: el agua utilizada para la preparación de los medios debe ser. BI. desairada, el exceso de aire se desprende en forma de finas burbujas que se depositan. Y. en las paredes de los vasos, en la superficie de la forma farmacéutica en estudio.. IA. Estas burbujas pueden afectar la velocidad de disolución puesto que existirían zonas. AC. en los comprimidos que no se humectan, por lo tanto, se reduce la superficie libre. M. para la disolución. Por otra parte, el aire disuelto puede modificar el pH del medio y. FA R. el tipo de flujo del buffer 3, 4.. E. Otras variables, asociadas con el medio de disolución, son la variación de la. D. temperatura durante el ensayo y la pérdida de volumen por evaporación, Ha sido los. vástagos. A. que. de. los. agitadores. deben. rotar. suavemente,. sin. C. establecido. TE. excentricidad, esta rotación no debe desviarse más de 2 mm del eje del vaso. Otra variable es la. LI O. vibración, la cual puede cambiar el tipo de flujo del líquido e introducir energía no deseada. BI B. al sistema dinámico. Ambos efectos pueden alterar significativamente la velocidad de disolución.. La. OMS. y. la. EMA,. también. estipulan. el. punto. exacto donde debe ser extraída la muestra de líquido de disolución para su análisis, siendo este el punto intermedio entre la superficie del líquido contenido en cada vaso y el borde superior de la paleta o del canastillo y a no menos de l cm de la pared del vaso.. 34 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(43) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. La OMS,. EMA y métodos de disolución son coincidentes en que el ensayo. debe ser realizado a 37°C. La USP indica que esta temperatura puede fluctuar 0,59° C, lo cual es considerado como excesiva por algunos investigadores, siendo el optimo de solo 0,19 ya que es un parametro facil de controlar. La temperatura debe ser cuidadosamente controlada, no solo al inicio del trabajo sino que durante todo el. IC. A. proceso y con termómetros certificados 3, 4.. ÍM. Los valores de coeficiente de determinación (R2) y criterios de información de Akaike. O Q. U. (AIC) para diferentes funciones de modelo de la disolución de Enalapril maleato en tabletas de 10 mg producto innovador (R) y multifuente (E); en los 3 medios de. Y. BI. disolución, se describen en la tabla 1, 2 y 3; según los modelos cinéticos de orden cero,. IA. orden uno, Higuchi, Raíz cúbica y Weibull. En el caso del medio pH 1,2 y pH 4,5, el. AC. modelo escogido para caracterizar cuantitativamente el fenómeno, es el modelo de Raíz. FA R. M. Cubica; para el caso de pH1,2 R2 es igual a 0,9267 para producto R y 0,9222 para producto E, el mismo compartimiento resulto para AIC, siendo su valeres menores de. E. 3,9836 para R y -3,1357 para E; en el caso del medio acetato pH 4,5 donde R2 para R. A. D. es de 0,9576 y para E es de 0,9617, en el caso de AIC se tomó -2,7283 para R y 2,6881. TE. C. para E. Al ser usado este modelo se asume que la velocidad de liberación es limitada. LI O. por la velocidad de disolución de las partículas del fármaco y no por la difusión que podría ocurrir a través de la matriz polimérica, En el caso de la tabla 3, el modelo. BI B. cinético elegido es el de Weibull; los R2 para R es 0,8454 y para E es de 0,5016, en el. caso de AIC se tomó 3,4241 para R y 0,7102 para E; este modelo expresa la fracción acumulada del fármaco en solución a un tiempo “t”. Este modelo utiliza como parámetro el tiempo que tarde en disolverse el 63.2% de la dosis (td) 13, 31.. 35 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(44) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Entre los métodos denominados modelos independiente utilizados para comparar perfiles de disolución, se encuentran el tiempo medio de disolución (TMD), la eficacia de disolución (ED%) y el factor de similitud (f2). Para el caso de las tablas 4 y 5, la función analizada es la de Raíz cúbica, cuyas Constantes de velocidad de disolución (Kd) se expresan en mg1/3/min, a las cuales se le. IC. A. aplicó una prueba de t de Student, con grado de libertad de 22 y un α=0,05; para el caso. ÍM. de la tabla 4 que corresponde a pH 1,2; los valores obtenidos de kd para el producto. O Q. U. Innovador es 0,1383 mg1/3/min y para producto multifuente de 0,1433 mg1/3/min, con. BI. un p> 0,05; para el caso del medio pH 4,5; sus kd son 0,1587 mg1/3/min para R y 0,1690. Y. mg1/3/min para E; con un p> 0,05; en ambos casos no son significativos. En el caso de. AC. IA. cuadro 6 la función analizada es la de Weibull, que compara los tiempos de disolución. M. (td) expresados en minutos para cada formulación, en el caso de R el valor de kd es de. FA R. 9,3516 min y para E es de 5,3034 min con un p<0,05 que evidencia que a este pH, los valores de kd tienes significancia estadística. Este comportamiento a los diferentes pH. D. E. sustenta lo observados en los perfiles de disolución para cada medio.. C. A. Un parámetro muy utilizado en la investigación de procesos de disolución es el tiempo. TE. Medio de Disolución (TMD), que presenta el tiempo promedio de residencia del. LI O. principio activo en las tabletas, valores para el presentes estudio son mostrados en la. BI B. tablas 4, 5 y 6, correspondiente a los pH 1,2; 4,5 y 6,8 ( 10,6884 min Lotrial – 4,8343 min multifuente; 9,4064 min Lotrial – 5,7633 min multifuente y 7,7712 min Lotrial – 5,8977 multifuente); en los tres diferente medios, la diferencia de estos valores es estadísticamente significativa (p< 0,05). Los valores de la Eficacia de disolución hasta los 20 minutos (ED%) se evidencian en las tablas 4 y 5 a los pH 1,2 y 4,5 (46,5576 % Lotrial – 75,8431 % multifuente;. 36 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

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