Equivalencia de los perfiles de disolución de propranolol en comprimidos 40mg, multifuente e innovador”

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(1)Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. IC A. INFORME DEL TRABAJO CIENTÍFICO I. UI M. “Equivalencia de los perfiles de disolución de. BI. O. Q. propranolol en comprimidos 40mg, multifuente. RM. AC. IA. Y. e Innovador”. DE. FA. AUTORES:. - Quipuscoa Lázaro María Flor. BI BL. IO. TE. CA. - Quijano Jara Adimari Elisa. ASESOR:. - Dr. Alva Plasencia, Pedro Marcelo. Trujillo, Agosto 2010. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. DEDICATORIA. A Dios, por ser nuestro principal guía, luz y camino por. UI M. y tener una familia maravillosa y. IC A. regalarnos la oportunidad de vivir. darnos la oportunidad de conocer. O. Q. a personas extraordinarias.. Y. BI. Gracias por darnos la fuerza. IA. necesaria para salir adelante,. AC. además de tu infinita bondad y. FA. RM. amor.. BI BL. IO. TE. CA. DE. Adimari y María. i Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. A mis padres: Adimari y Manuel Por su interminable apoyo determinación, entrega, por sus enseñanzas, consejos y por su. IC A. entera paciencia en todos los. UI M. momentos de mi vida. Y a quienes debo este triunfo. O. Q. profesional, por todo su trabajo. BI. y dedicación para darme una. IA. AC. sobre todo humanista y. Y. formación académica pero. RM. espiritual. Por eso les agradezco. FA. de corazón que estén conmigo. Adimari. BI BL. IO. TE. CA. DE. hoy y siempre.. A mi hermanos Carlos, Javier y Hugo por el apoyo que siempre me han brindado con su impulso, fuerza y tenacidad que son parte de mi formación.. Adimari. ii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. A mis padres: Herlinda y German Por todo lo que me han dado en esta vida, especialmente por sus sabios consejos y por estar a mi. IC A. lado en los momentos. UI M. difíciles brindándome su. O. Q. amor.. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. María. BI BL. IO. TE. CA. A mis hermanos: Jorge y Dante por estar conmigo apoyándome siempre y consintiéndome tanto María. iii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(5) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. A nuestros compañeros de clases que son quienes han estado más cerca de nosotras en estos 6 años de estudios, muy en especial a nuestros amigos; que estuvieron con nosotras y compartimos tantas aventuras , experiencias, desveladas y triunfos porque ustedes. IC A. han sido quienes tantas veces nos. UI M. tendieron la mano en aquellos momentos. O. Q. de dificultad y nos alentaron a seguir. BI. adelante ;han marcado nuestra vida de. IA. Y. alguna forma y nos han abierto los ojos. AC. al mundo ; por su cariño, y por. RM. enseñarnos que debemos tener la. FA. fortaleza de salir hacia adelante no. DE. importa las circunstancias que la vida. BI BL. IO. TE. CA. nos presenta .porque son pocos los malos momentos comparados a los. extraordinarios que vivimos juntos .Gracias por hacer de nuestra vida. universitaria una de las mejores etapas de nuestras vidas; siempre tendrán un lugar muy especial en nuestro corazón .. Adimari y María. iv Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(6) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. O. Q. UI M. IC A. AGRADECIMIENTO. Y. BI. Un especial agradecimiento a. AC. IA. nuestro asesor el. RM. Dr. Pedro Marcelo Alva Plasencia.. FA. Por su capacidad profesional y. DE. su incondicional apoyo. del presente trabajo.. BI BL. IO. TE. CA. para el desarrollo y culminación. Adimari y Maria. v Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Q. UI M. IC A. JURADO DICTAMINADOR. (PRESIDENTE) (MIEMBRO). AC. IA. Dr. PEDRO ALVA PLASENCIA. Y. BI. O. Dra. NELLY JAVE MORALES. (MIEMBRO). BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. Dra. MARITZA RODRIGO VILLANUEVA. vi Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. PRESENTACIÓN Señores miembros del jurado dictaminador:. IC A. Dando cumplimiento a lo establecido por el reglamento de grados y títulos. UI M. de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo,sometemos a vuestra consideración y elevado criterio profesional el. BI. O. Q. presente informe de investigación I titulado: “EQUIVALENCIA DE LOS. Y. PERFILES DE DISOLUCIÓN DE PROPRANOLOL EN COMPRIMIDOS. AC. IA. 40MG, MULTIFUENTE E INNOVADOR”. RM. Es propicia esta oportunidad para manifestarnuestro más sincero. FA. reconocimiento a nuestra alma mater y toda su plana docente, que con su. DE. capacidad y buena voluntad contribuyeron a nuestra formación profesional.. CA. Dejamos a vuestro criterio señores miembros del jurado dictaminador la. BI BL. IO. TE. calificación del presente trabajo de investigación científica.. Trujillo, Setiembre 2010. Quijano Jara, Adimari Elisa. Quipuscoa Lázaro María Flor. vii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESUMEN. IC A. El presente trabajo tubo como finalidad evaluar los perfiles de disolución de. UI M. propranolol comprimidos 40mg, multifuente e innovador, con la finalidad de. Q. establecer una evidencia documentada de la “equivalencia in vitro”. Se determinó. BI. O. la cantidad de clorhidrato de propranolol disuelta a los 3, 6, 9, 12, 15, 20, 30, 45,. Y. 60, 90, 120min para ambas formulaciones en tres medios: HCl 0,1N pH 1,2;. AC. IA. Buffer acetato pH 4,5 y Buffer fosfato pH 6,8.Se determinó el factor de similitud. RM. f2 en los tres medios ensayados. Se encontró que f2 < de 50, concluyéndose que. FA. las tabletas de Propranolol 40 mg Multifuente e Innovador no son bioequivalentes. BI BL. IO. TE. CA. DE. in vitro.. Palabras clave: Bioequivalencia, Disolución, Propranolol, Inderal.. viii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UI M. IC A. ABSTRACT. Q. The present study had a purpose evaluation dissolution profiles of propranolol. BI. O. 40mg tablets, multisource and innovative, with the object of establishing. IA. Y. document evidence of “equivalence in vitro”. Was determined the amount of. AC. propranolol hydrochloride dissolved at 3, 6, 9, 12, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120min. RM. for both formulations in three media: 0.1 N HCl pH 1.2, Acetate Buffer phosphate. FA. buffer pH 4.5 and pH 6.8. Was determined the similarity factor f2 in the three. DE. media tested. The results obtained were f2 <50 for three media tested, The results. TE. CA. of de analyses showed Propranolol 40 mg tablets, Multisource and Innovative are. BI BL. IO. not bioequivalent in vitro.. Key words: Bioequivalence, Dissolution, Propranolol, Inderal.. ix Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ÍNDICE PÁGINAS PRELIMINARES. UI M. IC A. Dedicatoria ............................................................................................ i. Q. Agradecimiento ................................................................................... v. BI. O. Jurado dictaminador ......................................................................... vi. IA. Y. Presentación....................................................................................... vii. AC. Resumen ............................................................................................ viii. FA. RM. Abstract ............................................................................................... ix. DE. INTRODUCCIÓN .............................................................................. 1. CA. MATERIAL Y MÉTODO ............................................................... 12. IO. TE. RESULTADOS ................................................................................. 17. BI BL. DISCUSIÓN ...................................................................................... 24 CONCLUSIONES............................................................................. 32 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS............................................ 33 ANEXOS. x Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. I.. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. INTRODUCCIÓN. Perú es un país latinoamericano en vías de desarrollo, cuyos habitantes no cuentan con la capacidad económica de adquirir medicamentos originales o fabricados bajo patente, quienes se ven en la necesidad de buscar formas más. IC A. accesibles para superar sus problemas de salud. Una de éstas es la compra de. UI M. medicamentos llamados multifuente fabricados en Perú o en otro país, etiquetados. Q. con el nombre del principio activo o con un nombre de marca, pero sin ser un. BI. O. medicamento copia con fórmula avalada por el laboratorio del medicamento de. Y. patente, los cuales generalmente son de menor costo y así poder solventar la. RM. AC. IA. necesidad que busca la población [1].. FA. Si bien es cierto el factor económico es muy importante al momento de. DE. adquirir un medicamento no debemos restarle importancia a la calidad que debe. CA. acompañar al producto; pues el cliente actualmente no solo busca economizar sino. IO. TE. también que el producto que se dispone a comprar cumpla con una serie de. BI BL. especificaciones y que éste haya sido producido bajo controles que aseguren su calidad [2,3].. De acuerdo con el diccionario de la Real Academia de la Lengua Española, la calidad se puede definir como “El conjunto de atributos o cualidades que constituyen la manera de ser de una cosa”. Lo cual quiere decir que la calidad está determinada por las características de un producto con el objetivo de satisfacer una necesidad o un deseo del consumidor.. ADIMARI QUIJANO JARA. MARIA QUIPUSCOA LAZARO. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. Un fármaco solido administrado por vía oral, debe ser liberado, disuelto y absorbido en forma rápida y efectiva. Se requiere una buena calidad del medicamento para validar esta suposición. La calidad de los medicamentos se basa fundamentalmente en dos factores: Fabricación de acuerdo a las normas recomendadas y a los controles realizados. IC A. inicialmente sobre los materiales, durante el proceso de fabricación y el producto. UI M. terminado. La regla de oro para asegurar la calidad seria el cumplimiento de las. O. Q. Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) pero también deberían incluirse otras. Y. BI. normas como las buenas prácticas de almacenamiento, de laboratorio y de. IA. distribución para garantizar la calidad en todas las fases del suministro de. FA. RM. AC. medicamentos [4, 5,6].. DE. En los últimos años los conceptos básicos involucrados en la formulación. CA. y control de calidad de las formas farmacéuticas han variado profundamente. Si. TE. nos remontamos a los albores de la Industria Farmacéutica, podemos decir que la. BI BL. IO. evolución de ésta ha sido la evolución del control de calidad, ya que ambos están íntimamente relacionados o, más exactamente, son interdependientes. Es decir, que cuanto mayor sea la estrictez en la calificación de los atributos de la materia prima durante la preformulación, así como la comprobación de las constantes fisicoquímicas de los principios activos y el cuidado en la realización de las operaciones unitarias necesarias en los procesos de producción, mejor será la calidad de la forma farmacéutica obtenida [1].. ADIMARI QUIJANO JARA. MARIA QUIPUSCOA LAZARO. 2 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. Sin embargo, el hecho más importante en la evolución del control de calidad ha sido el advenimiento de la Biofarmacia en la década de los años sesenta, la que estableció los conceptos de liberación y Biodisponibilidad a raíz de las observaciones del profesor Gerhard Levy a las variaciones en la respuesta farmacológica relacionadas con factores estrictamente farmacotécnicos en las. IC A. tabletas de un antidiabético oral, dando lugar a un cambio profundo en los. UI M. conceptos involucrados en la formulación y seguridad de calidad de los. O. Q. preparados galénicos, iniciando de esa manera la etapa más importante en la. Y. BI. evolución de este proceso, que es la etapa, o más exactamente, la era de la. IA. "Biodisponibilidad ". Al presente, no se concibe que durante la formulación, ni. RM. AC. menos en el control y evaluación comprendidos en los procesos de producción, no. FA. se apliquen estrictos ensayos Biofarmacéuticos que aseguren una óptima respuesta. DE. farmacológica, originando un nuevo concepto de calidad a la que podríamos. CA. denominar "calidad terapéutica" y demostrando que la efectividad clínica de un. TE. producto farmacéutico no sólo se debe a la actividad intrínseca del principio. BI BL. IO. activo, sino también a la manera como ha sido formulado. Son innumerables los ejemplos de medicamentos muy activos que pierden o disminuyen su efectividad por una mala o inadecuada formulación, e inversamente, del aumento de la efectividad por una cuidadosa formulación [1,7].. Los productos farmacéuticos multifuentes farmacéuticamente equivalentes deben comprobarse que sean terapéuticamente equivalentes unos a otros para considerarse intercambiables. Varios métodos de ensayo están disponibles para evaluar esta equivalencia, incluyendo: Los estudios de biodisponibilidad. ADIMARI QUIJANO JARA. MARIA QUIPUSCOA LAZARO. 3 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. comparativa ( bioequivalencia ), en los cuales la sustancia medicamentosa activa o uno o más metabolitos se mide en un líquido biológico accesible como el plasma, la sangre o la orina; los estudios farmacodinámicos comparativos en humanos; los estudios clínicos comparativos y; las pruebas de disolución in vitro en. IC A. combinación con el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica [8].. UI M. El perfil de disolución es la determinación experimental de la cantidad de. Q. fármaco que se disuelve a diferentes tiempos en condiciones controladas a partir. BI. O. de la misma forma farmacéutica. Es útil en la absorción del principio activo de. IA. Y. una forma farmacéutica, después de la administración oral, depende de: la. AC. liberación del principio activo a partir de la forma dosificada, la disolución del. RM. principio activo en los jugos digestivos, y la permeabilidad del principio activo a. FA. través del tracto gastrointestinal.. DE. La justificación de los estudios de disolución “in Vitro” se fundamenta en que. CA. para lograr una adecuada absorción del medicamento, se requiere que el mismo. IO. TE. esté disuelto en el fluido biológico del sitio de absorción, independientemente del. BI BL. mecanismo de absorción a través del cual esto ocurra. En algunos casos de formas farmacéuticas orales cuyos principios activos poseen ciertas propiedades de solubilidad y permeabilidad, el criterio de similitud entre perfiles comparativos de disolución “in Vitro”, puede ser orientativo de la equivalencia terapéutica del producto de prueba comparado con el de producto de referencia, el cual ha sido definido de acuerdo a la normativa vigente [9, 10,11].. ADIMARI QUIJANO JARA. MARIA QUIPUSCOA LAZARO. 4 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. Con la finalidad de establecer algunos criterios para identificar que medicamentos requieren estudios de bioequivalencia in vivo y quienes ensayos in vitro de disolución, fue introducido en 1995 el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica [6].. IC A. El Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB) establece la. UI M. evaluación de los perfiles de disolución para medicamentos orales de liberación. O. Q. inmediata. Es un marco científico para clasificar a las sustancias medicamentosas. Y. BI. (principio activo) basándose en su solubilidad acuosa y su permeabilidad. IA. intestinal. Cuando se combina con la disolución del producto farmacéutico, el. RM. AC. SCB toma en cuenta tres factores principales que rigen la tasa y el grado de la. FA. absorción de los medicamentos de Liberación Inmediata (LI) las formas. DE. farmacéuticas orales sólidas: la disolución, la solubilidad y la permeabilidad. TE. manera siguiente:. CA. intestinal. Según el SCB, las sustancias medicamentosas se clasifican de la. BI BL. IO. Clase 1: Solubilidad alta - Permeabilidad alta Clase 2: Solubilidad baja - Permeabilidad alta Clase 3: Solubilidad alta - Permeabilidad baja Clase 4: Solubilidad baja - Permeabilidad baja Además, las formas farmacéuticas orales sólidas de liberación inmediata se clasifican por su disolución rápida o lenta. En este marco, cuando se cumplen ciertos criterios, el SCB puede usarse como una herramienta para el desarrollo de medicamentos o para los cambios de fabricación posteriores a la aprobación para. ADIMARI QUIJANO JARA. MARIA QUIPUSCOA LAZARO. 5 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. ayudar a los patrocinadores a justificar las solicitudes de excepción de los estudios de bioequivalencia (bioexenciones) [8,12].. Un fármaco se considera altamente soluble cuando la dosis terapéutica más elevada empleada es soluble en no más de 250mL de agua en un intervalo de. IC A. pH de 1.0 a 7.5. Por otro lado, un fármaco es altamente permeable cuando el. UI M. grado de absorción en humanos es mayor o igual al 90% de una dosis. O. Q. administrada basada en un balance de masa o en comparación a una dosis. Y. BI. intravenosa de referencia. La SCB establece que para considerar que un producto. IA. farmacéutico se disuelve rápidamente se tiene que cumplir que al menos el 85%. RM. AC. de la cantidad de fármaco declarado en la etiqueta se disuelve dentro de un. FA. intervalo de 30 min. Usando el aparato USP I o II en un volumen no mayor de 900. DE. mL de las siguientes soluciones amortiguadoras: fluido gástrico simulado sin. CA. enzimas (0.1N HCl) y fluidos intestinales simulados sin enzimas (soluciones. BI BL. IO. TE. amortiguadoras pH 4.5 y pH 6.8) [8,12].. La Food and Drug Administration (FDA) en los Estados Unidos aplica el. SCB para eximir del requisitos de pruebas clínicas (bioequivalencia) para demostrar equivalencia farmacéutica de medicamentos. En este último caso, la FDA a dispuesto en lo general, que cuando un fármaco se encuentra dosificado en una forma farmacéutica de liberación inmediata y se documenta que el fármaco presenta características biofarmacéuticas de alta solubilidad y alta permeabilidad,. ADIMARI QUIJANO JARA. MARIA QUIPUSCOA LAZARO. 6 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(18) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. es decir, pertenece a la Clase I, no requiere de un estudio clínico para demostrar equivalencia farmacéutica [8,12,13].. Recientemente la OMS, dentro de su propuesta preliminar, ha planteado extender la bioexepcion a los productos que contengan drogas de Clase II si el. IC A. producto multifuente se disuelve rápidamente (85% o más en pH 6.9 en 30. UI M. minutos o menos) y si el perfil de disolución es similar al producto comparador a. O. Q. pH 1.2, 4.5, 6.8) si aseguran determinados criterios de disolución. Asimismo,. Y. BI. aquellas drogas que presentan baja solubilidad y baja permeabilidad, pertenecen a. IA. la Clase IV y no se encuentran exceptuadas de la realización de estudios de. FA. RM. AC. equivalencia in vivo [11,12].. DE. Según las guías oficiales de bioequivalencia el parámetro de evaluación. CA. que permite comparar los perfiles de disolución es el factor de similitud f2, este es. IO. .. BI BL. [14]. TE. un método estadístico que permite determinar bioequivalencia o bioinequivalencia. Por otro lado, el propranolol ( clorhidrato de propranolol ) es el primer β-. bloqueante ampliamente utilizado, es un antagonista competitivo que muestra afinidad similar por los receptores β 1 y β 2 .Es muy lipófilo y se absorbe casi por completo tras la administración oral. Sin embargo, gran parte del fármaco se metaboliza en el hígado durante su primer paso por la circulación porta ( efecto de primer paso ); en promedio, sólo llega a la circulación general una proporción de. ADIMARI QUIJANO JARA. MARIA QUIPUSCOA LAZARO. 7 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. 25 % aproximadamente. El grado de extracción hepática disminuye al incrementar la dosis. Se puede aumentar la biodisponibilidad de este medicamento mediante la ingestión concomitante de alimentos y durante la administración prolongada del fármaco. Se usa en el tratamiento de la hipertensión y la angina, la dosis oral inicial de. IC A. propranolol suele ser de 40 a 80 mg/díaalcanzándose la concentración máxima al. UI M. cabo de 1-3 horas de su administración. Tiene una semivida de 4 horas, tiene. O. Q. efecto antihipertensor de larga duración. El propranolol tiene un gran volumen de. IA. Y. BI. distribución (4 L/Kg) y entra con facilidad al SNC [13, 15,16].. RM. AC. El nombre químico del propranolol es clorhidrato de (+/-)-1-. FA. (isopropilamino)-3-(-1-naftiloxi)-2propranol. Fue introducido en el mercado en el. DE. año 1968, comercializándose bajo el nombre de Inderal® (medicamento. CA. innovador) por el Laboratorio AstraZeneca UK Limited Inderal® es una mezcla. TE. racémica del (+/-)-propranolol clorhidrato. Su fórmula empírica es C16H22ClNO2. BI BL. IO. conun peso molecular de 295.81g/mol. Este compuesto es un polvo blanco o casi blanco, inodoro con un sabor amargo, estable al calor, inestable a la luz y no higroscópico; soluble en agua y alcohol, ligeramente insoluble en éter. Esta considerado por la FDA como medicamento de referencia para estudios de bioequivalencia de clorhidrato de propranolol [15].. Debido a que según SCB el propranolol pertenece a la clase I es decir es altamente permeable y soluble ( 125 mg /ml ), está exceptuado de realizar estudios. ADIMARI QUIJANO JARA. MARIA QUIPUSCOA LAZARO. 8 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. de equivalencia en humanos; en estos casos, la demostración de equivalencia entre el producto multifuente ( equivalente farmacéutico ) y el producto de referencia o comparador, siempre que no contengan excipientes que afecten la absorción de la droga, se basa solamente en un estudio de disolución in vitro [16,17].. IC A. Se debe tener en consideración, que los medicamentos confieren. UI M. beneficios a la salud de la población cuando son usados adecuadamente y son el. O. Q. pilar de cualquier sistema de salud pública. Esta responsabilidad es compartida. Y. BI. entre el comercializador del medicamento, la autoridad reguladora y la sociedad. IA. en general, por esto, la Política Nacional de medicamentos, en su lineamiento de. RM. AC. “Regulación y calidad de medicamentos”, tiene como objetivo “garantizar la. FA. seguridad, eficacia y calidad de todos los medicamentos que se comercializan en. CA. DE. el mercado nacional, mediante el fortalecimiento de la autoridad reguladora” [18].. TE. La Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID). BI BL. IO. ha publicado numerosas alertas correspondientes a problemas críticos de calidad de medicamentos en los últimos años. Sin ir lejos. Entre el 19 de enero y 26 de julio del 2010 ha publicado 23 alertas sobre problemas de medicamentos de las cuales 2 alertas corresponde a problemas críticos de calidad, relacionado a 5 productos farmacéuticos observados distribuidos de la siguiente manera: 4 productos son de origen nacional y 4 productos importados. Como medida correctiva se ordenó el retiro inmediato de los lotes de estos productos del mercado [19].. ADIMARI QUIJANO JARA. MARIA QUIPUSCOA LAZARO. 9 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. Teniendo como base este contexto y debido a que en nuestro país todavía no se han definido las normas que regulan los estudios de bioequivalencia para la comercialización de medicamentos genéricos, se decidió realizar el presente trabajo. Para demostrar si los perfiles de disolución de propranolol en comprimidos. BI. O. Q. UI M. IC A. 40mg, Multifuente e Innovador son equivalentes.. RM. AC. IA. Y. OBJETIVOS:. FA. 1. caracterizar los perfiles de disolución de Propanolol 40mg contenido en. CA. DE. medicamento Multifuente e Innovador.. TE. 2. Comparar las cinéticas de disolucióndePropanolol 40mg contenido en. BI BL. IO. medicamento Multifuente e Innovador para inferir bioquivalencia “in vitro”.. ADIMARI QUIJANO JARA. MARIA QUIPUSCOA LAZARO. 10 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. II.. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. MATERIAL Y MÉTODO. 2.1. MATERIAL:. IC A. 2.1. 1. Muestra. UI M. La muestra estuvo conformada por 100 tabletas de Propranolol. Q. multifuente 40 mg de liberación inmediata Laboratorios Marfan. BI. O. S.A.C. lote 090YY690 con fecha de expiración Enero del 2012, y. Y. por 100 tabletas de Inderal® lote 4159 con fecha de expiración. AC. IA. Octubre 2012, que declaran contener 40 mg de clorhidrato de. FA. RM. propranolol como principio activo por tableta.. DE. 2.1. 2. Reactivos. CA. - Clorhidrato de propranolol estándar 99,218% p/p. TE. - Ácido clorhídrico 25% p/p. BI BL. IO. - Acido acético glacial 99,7% p/p - Acetato de sódio anhidro 99,65% p/p - Fosfato monobásico de potasio 99,63% p/p - Hidróxido de sodio q.p.. 2.1.3. Equipos - Balanza Analítica. Marca: METTLER TOLEDO. Modelo: AB 2004. - Equipo de Disolución. Marca: VARIAN. Modelo: 705 DS.. ADIMARI QUIJANO JARA. MARIA QUIPUSCOA LAZARO. 11 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. - pH-Metro. Marca: METTLER TOLEDO. - Espectrofotómetro UV-Visible. Marca: Genesys 10 UV.. 2.1. 4. Otros - Agua destilada.. UI M. IC A. - Papel filtro Whatman Nº1.. BI. O. Q. 2.2. MÉTODO:. Y. 2.2.1. Recolección de muestra. AC. IA. Se adquirieron 100 tabletas de Propranolol Multifuente 40 mg de. RM. liberación inmediata Laboratorios Marfan S.A.C. lote 090YY690 con. FA. fecha de expiración Enero del 2012 y 100 tabletas de Inderal® 40 mg del. DE. Laboratorio Astra-Zeneca Perú S.A lote 4159 con fecha de expiración. IO. TE. CA. Octubre del 2012.. BI BL. 2.2.2. Perfiles de disolución de Clorhidrato de propranolol 40mg. . contenido en medicamento Multifuente e Innovador.. Preparación de la curva calibración  Preparación de la solución stock  Sepesó una cantidad de polvo equivalentea 40 mg de Clorhidrato de propranolol estándar y se transfirió a una fiola de 100mL, y se llevó a volumen con agua destilada.. ADIMARI QUIJANO JARA. MARIA QUIPUSCOA LAZARO. 12 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA.  Preparación de la solución estándar al 25%, 50%, 75%, 100% y 125%. De la solución stock se transfirió 0,7mL; 1,4mL; 2,1mL; 2,8mL y. IC A. 3,5mL a fiolas de 25mL y se aforó con el medio de disolución. UI M. respectivo, luego se leyó en el espectrofotómetro a 290nm. Las. Q. lecturas correspondieron a concentraciones de 11, 22, 33, 44 y. Y. BI. O. 55 ug/mL de Clorhidrato de propranolol.. IA. Determinación de los perfiles de disolución de Clorhidrato de contenido. en. medicamento. Multifuente. e. RM. propranolol40mg. AC. . DE. FA. Innovador. CA. Se trabajó con 12 tabletas para cada formulación, Propranolol. IO. TE. multifuente - Laboratorios Marfan S.A.C. e Inderal. Se determinó la. BI BL. cantidad de ClPr disuelta en porciones filtradas de la solución ensayada a partir de sus absorbancias en UV a la longitud de onda 290nm..  Medio de disolución: - Ácido clorhídrico 0,1 N pH 1,2; 900mL - Buffer acetato pH 4.5; 900 mL - Buffer fosfato pH 6,8; 900 mL. ADIMARI QUIJANO JARA. MARIA QUIPUSCOA LAZARO. 13 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA.  Aparato USP tipo 2: 50 rpm.  Tiempo: 120 minutos..  Temperatura: 37ºC +/- 0.5ºC. IC A. Se tomaron alícuotas de 5mLsin reposición de medio fresco a los 3, 6, 9,. UI M. 12, 15, 20, 30, 45,60, 90 y 120 minutos, luego se apagó el equipo y leyó. Y. BI. O. Q. en el espectrofotómetro UV a 290nm.. RM. AC. IA. 2.3. ANÁLISIS ESTADÍSTICO:. FA. Los resultados obtenidos se procesaron por métodos estadísticos, tomando. DE. parámetros centrales como la media aritmética y expresando los valores en. CA. porcentajes.. TE. Para analizar los perfiles de disolución se utilizó el modelo matemático. BI BL. IO. independiente factor de similitud (f2), que se calculó a partir de la siguiente expresión:. f2 = 50 • log [1+ (1/n) t=1n (Rt-Tt) 2]-0.5 •100}. ADIMARI QUIJANO JARA. MARIA QUIPUSCOA LAZARO. 14 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(26) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. Donde:. n: Es el número de puntos de muestreo.. IC A. Rt: Es el valor de disolución en cada punto de muestreo para la. UI M. formulación de referencia.. O. Q. Tt: Es el valor de disolución en cada punto de muestreo para la. IA. Y. BI. formulación de prueba.. AC. Para demostrar la bioequivalencia in vitro de dos formulaciones los valores. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. de f2 deben estar entre 50 y 100.. ADIMARI QUIJANO JARA. MARIA QUIPUSCOA LAZARO. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. A. RESULTADOS. M. IC. Tabla 1. Porcentaje de disolución de Clorhidrato de propranolol contenido en tabletas de Propranolol 40 mg, Multifuente e. AC IA. FA RM. DE. % Disuelto 90.812 93.592 94.136 94.716 94.984 95.304 96.859 97.166 97.553 98.934 99.636. BI B. LI O. 3 6 9 12 15 20 30 45 60 90 120. Propranolol Multifuente. TE CA. Tiempo (min). Y. BI. O. Q. UI. Innovador en medio HCl 0,1N pH 1,2. C.V% 2.486 1.535 1.759 1.088 1.116 1.168 0.941 0.422 0.742 0.829 0.656. Innovador. % Disuelto. C.V%. 15.217 16.750 20.832 27.336 34.569 50.238 72.854 93.594 101.358 101.840 103.424. 6.413 3.194 5.314 8.714 6.710 9.104 5.515 5.050 2.063 0.941 0.795. ADIMARI QUIJANO JARA Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/. MARIA QUIPUSCOA LAZARO.

(28) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. Gráfico 1. Perfil de disolución de Clorhidrato de propranolol contenido en tabletas de Propranolol Multifuente e Innovador. UI. M. IC. A. 40 mg de liberación inmediata en medio HCl 0,1N pH 1,2. D E. 100.00. AC IA. 120.00. FA RM. %. Y. BI. O. Q. PERFILES DE DISOLUCIÓN: MULTIFUENTE E INNOVADOR A PH 1,2. INNOVADOR. DE. 80.00. MULTIFUENTE. TE CA. 60.00. LI O. 40.00 20.00. BI B. D I S O L U C I O N. 0.00. 0. 20. 40. 60. 80. 100. 120. 140. TIEMPO. ADIMARI QUIJANO JARA. 17. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/. MARIA QUIPUSCOA LAZARO.

(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. Tabla 2. Porcentaje de disolución de Clorhidrato de propranolol contenido en tabletas de Propranolol40 mg, Multifuente e. ADIMARI QUIJANO JARA. TE CA. LI O. Y. AC IA C.V% 5.587 5.178 2.875 4.763 1.436 1.588 1.441 1.423 1.045 1.161 0.640. FA RM. % Disuelto 88.583 94.148 95.440 94.944 96.965 97.900 98.520 99.342 99.777 100.805 101.143. BI B. 3 6 9 12 15 20 30 45 60 90 120. Propranolol Multifuente. DE. Tiempo (min). BI. O. Q. UI. M. IC. A. Innovador en medio en medio Buffer acetato pH 4,5. Innovador % Disuelto. C.V%. 25.166. 7.300. 37.686 49.801 61.828 71.210. 7.003 5.848 3.527 3.335. 83.420 96.555. 2.566 1.145. 99.916 101.720. 1.337 1.277. 102.625 104.056. 1.146 0.976. 18. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/. MARIA QUIPUSCOA LAZARO.

(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. Gráfico 2. Perfil de disolución de Clorhidrato de propranolol contenido en tabletas de Propranolol Multifuente e Innovador. UI. M. IC. A. 40 mg de liberación inmediata en medio Buffer acetato pH 4,5. BI. O. Q. PERFILES DE DISOLUCIÓN: MULTIFUENTE E INNOVADOR A PH 4,5 %. ADIMARI QUIJANO JARA. AC IA FA RM. 80. MULTIFUENTE. TE CA. 40 20 0. INNOVADOR. DE. 60. LI O. D I S O L U C I O N. 100. BI B. D E. Y. 120. 0. 20. 40. 60. 80. 100. 120. 140. TIEMPO. 19. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/. MARIA QUIPUSCOA LAZARO.

(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. Tabla 3.Porcentaje de disolución de Clorhidrato de propranolol contenido en tabletas de Propranolol40 mg, Multifuente e. ADIMARI QUIJANO JARA. TE CA. LI O. Innovador. BI Y. AC IA. C.V% 4.938 2.472 2.153 1.512 1.422 1.350 1.106 1.325 1.564 0.995 1.226. FA RM. % Disuelto 89.577 93.504 95.755 96.529 96.987 98.241 98.853 99.705 100.452 101.378 102.617. BI B. 3 6 9 12 15 20 30 45 60 90 120. Propranolol Multifuente. DE. Tiempo (min). O. Q. UI. M. IC. A. Innovador en medio en medio Buffer fosfato pH 6,8. % Disuelto 30.049 37.377 52.637 63.068 74.255 87.352 97.621 100.907 101.704 102.786 101.213. 20. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/. C.V% 9.427 7.222 7.638 6.410 6.350 5.537 1.949 1.020 0.814 0.722 2.926. MARIA QUIPUSCOA LAZARO.

(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. Gráfico 3. Perfil de disolución de Clorhidrato de propranolol contenido en tabletas de Propranolol Multifuente e Innovador. Q. UI. M. IC. A. 40 mg de liberación inmediata en medio Buffer fosfato pH 6,8. D E. 100.00. AC IA. 120.00. FA RM. %. Y. BI. O. PERFILES DE DISOLUCIÓN: MULTIFUENTE E INNOVADOR A PH 6,8. INNOVADOR. TE CA. 60.00. 20.00. 0.00 0. BI B. LI O. 40.00. ADIMARI QUIJANO JARA. MULTIFUENTE. DE. 80.00. D I S O L U C I O N. 20. 40. 60. 80. 100. 120. 140. TIEMPO. 21. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/. MARIA QUIPUSCOA LAZARO.

(33) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. A. Tabla 5. Factor de similitud (f2) de los porcentajes de disolución de Clorhidrato de propranolol contenido en tabletas de. AC IA. Y. BI. O. Q. UI. M. IC. Propranolol40 mg, Multifuente e Innovador. HCl 0,1N pH 1,2. TE CA. DE. MEDICAMENTO. FA RM. MEDIO DE DISOLUCION. INNOVADOR. ADIMARI QUIJANO JARA. 21.829. 20.789. RANGO PERMITIDO. 50 - 100. BI B. MULTIFUENTE. BUFFER FOSFATO pH 6,8. LI O. 12.860. BUFFER ACETATO pH 4,5. 22. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/. MARIA QUIPUSCOA LAZARO.

(34) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. DISCUSIÓN La FDA aplicando el SCB establece que para considerar que un producto farmacéutico se disuelve rápidamentese tiene que cumplir que al menos el 85% de la cantidad de fármaco en la etiqueta sedisuelve dentro de un intervalo de 30 min. IC A. usando el aparato USP I o II en un volumen no mayor de 900mL de las siguientes. UI M. soluciones amortiguadoras: fluido gástrico simulado sin enzimas (0.1 N HCl) y fluidos intestinales simulados sin enzimas (soluciones amortiguadoras pH 4.5 y. BI. O. Q. pH 6.8). En la tabla 1 y su respectivo graficose muestran los porcentajes y los. Y. perfiles de disolución de Propranolol multifuente e Innovador en medio HCl 0,1 N. AC. IA. pH 1,2. Según podemos observar el medicamento multifuente ha los 3min de. RM. iniciado el ensayo alcanza más del 85% de principio activo disuelto, por otro lado. FA. el innovador no logra alcanzar este porcentaje en los primeros 30 minutos, sino en. CA. DE. el intervalo de 30-45min de iniciado el ensayo [1,15].. TE. En las tablas 2, 3 y sus respectivos gráficos se presentan los porcentajes y. BI BL. IO. los perfiles de disolución de Propranolol multifuente e Innovador en medio buffer acetato pH 4,5 y buffer fosfato pH 6,8; respectivamente. En ambos medios se alcanzó un porcentaje de disolución mayor al 85 % a los 30 minutos, tanto para el medicamento multifuente como para el innovador.. Sin embargo, podemos observar que el tiempo de disolución para el medicamento multifuente fue mucho más corto que para el medicamento innovador, siendo así que el primero alcanzó el porcentaje de disolución del 85%. ADIMARI QUIJANO JARA. MARIA QUIPUSCOA LAZARO. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(35) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. en los primeros 3 minutos concluyendo que el propranolol multifuente cumple con el criterio establecido de disolución rápida, aún más esta formulación se puede considerar de disolución muy rápida, es decir cuando el 85% o más de principio activo se disuelve dentro de los primeros 15 minutos. Por otro lado el Innovador al no alcanzar el porcentaje requerido en uno de los medios de. UI M. .. O. Q. [19]. IC A. disolución ( HCl 0,1 N pH 1,2) no se puede considerar como de disolución rápida. Y. BI. Estas diferencias observadas respecto a los porcentajes de disolución del. IA. medicamento multifuente como innovador en los diferentes medios ensayados. FA. RM. AC. estarían relacionadas con factores fisicoquímicos, de formulación y tecnológicos.. DE. Entre los factores fisicoquímicos más importantes se encuentra el pH del. CA. medio de disolución. La mayoría de los fármacos son ácidos o bases débiles que. TE. cuando se disuelven suelen estar en forma ionizada, tanto más cuando se. BI BL. IO. disuelvan en pH opuesto, el pH del medio constituye un factor determinante en la solubilidad del principio activo, otros factores no menos importantes serian: el polimorfismo puesto que los diversos polimorfos de una sustancia suelen presentar comportamientos físico-químicos diferentes en propiedades de interés farmacéutico por ejemplo: la densidad, dureza, su tendencia higroscópica, su solubilidad y su estabilidad térmica, hecho que puede dar diferencias importantes en la eficacia de un producto farmacéutico; la humectación ya que si existe una buena humectación la velocidad de disolución aumenta y el tamaño de partículas. ADIMARI QUIJANO JARA. MARIA QUIPUSCOA LAZARO. 24 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(36) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. del principio activo debido a que la velocidad de disolución es directamente proporcional a la superficie del sólido expuesto al líquido de disolución y, por lo tanto, una disminución del tamaño de las partículas debería proporcionar una mejor absorción de un principio activo. Nombrados ya los factores fisicoquímicos y conociendo que el clorhidrato de. IC A. propranolol es altamente soluble en un rango de pH de 1-8 y que tiene un pka de. UI M. 9.58 podríamos concluir que para este caso el pH de los medios utilizados no sería. O. Q. un factor limitante en la solubilidad del principio activo ni en su disolución. Por. Y. BI. otro lado, en lo que se refiere al polimorfismo se ha buscado en la literatura la. IA. cantidad de polimorfos del propranolol y sus respectivas velocidades de. RM. AC. disolución y no se ha encontrado para este fármaco en especifico, a pesar de esto. FA. no debemos dejar de mencionar que este podría ser uno de los fenómenos. DE. responsables de la elevada diferencia de los porcentajes de disolución de ambos. CA. fármacos. Por último, la humectación y el tamaño de partícula podrían estar. TE. ejerciendo su influencia en la disolución pero no sería correcto afirmar que estos. IO. serian los motivos en las diferencias en la disolución ya que se desconoce el grado. BI BL. de humectación y el tamaño de partícula para ambas formulaciones [11, 20, 21, 22, 23].. Los factores derivados de la formulación son, probablemente, la causa más frecuente de la inequivalencia, puesto que pueden jugar un rol fundamental en la liberación de los principios activos. Dentro de los factores de formulación utilizados frecuentemente en la elaboración de comprimidos se pueden mencionar: diluyentes, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, colorantes entre otros. Para este. ADIMARI QUIJANO JARA. MARIA QUIPUSCOA LAZARO. 25 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(37) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. caso, los excipientes utilizados en la elaboración de propranolol multifuente no se reportan por el fabricante, pero sí se han descrito para el Innovador: lactosa, gelatina, carboximetilcelulosa cálcica, estearato de magnesio, hipromelosa, glicerol, dióxido de titanio y carmín. La diferencia en la disolución entre ambas formulaciones podría deberse a una diferencia en los excipientes utilizados al. UI M. IC A. momento de la fabricación. [24].. O. Q. Los factores tecnológicos también influyen de manera significativa en la. Y. BI. disolución de los comprimidos, entre éstos se puede mencionar: recubrimiento de. IA. los comprimidos, procedimiento de fabricación, tamaño de gránulo, fuerza de. FA. RM. AC. compresión, etc [25].. DE. Son diversos los motivos por el cual se recubre un comprimido entre estos. CA. tenemos: protegerlo de los agentes externos ( luz, humedad, enmascarar sabores. TE. desagradables, protegerlo del ambiente gástrico, facilitar su manipulación en los. BI BL. IO. equipos de llenado y envasado de alta velocidad, etc ). El recubrimiento pelicular es la técnica más moderna y más utilizada en general para el recubrimiento de comprimidos [21].. Las tabletas del medicamento Innovador presentan recubrimiento pelicular; no siendo el caso de las tabletas del medicamento multifuente. El polímero utilizado es la hidroxipropilmetilcelulosa (hipromelosa), forma películas que se posan por procedimientos mecánicos y son relativamente fáciles de aplicar.. ADIMARI QUIJANO JARA. MARIA QUIPUSCOA LAZARO. 26 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(38) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. La película resultante puede ser transparente o coloreada con pigmentos autorizados. Este polímero es soluble en medios acuosos, incrementándose su solubilidad a pH mayores a 3. Además del polímero, en el recubrimiento pelicular también participan los agentes plastificantes y opacificantes. La glicerina es el agente plastificante utilizado en las tabletas del Innovador. Su función es mejorar. IC A. la elasticidad del polímero y de esta manera hacerlo más maleable. Por otro lado,. UI M. el dióxido de titanio es el opacificante. Este agente es un pigmento blanco,. O. Q. insoluble en agua, estable frente a la luz y optimiza la impermeabilidad de una. Y. BI. película dada ante el vapor de agua. Estas serían las razónes por la cual la. IA. liberación del clorhidrato de propranolol desde las tabletas del Innovador en el. RM. AC. medio de disolución HCl 0,1N pH 1,2 es reducida, alcanzándose tan sólo el. FA. 73.16% aprox. en 30 minutos [21,24,26].. DE. Otros factores tecnológicos a considerar son: a) influencia de la. CA. granulometría pues debemos considerar que durante el proceso de compresión. IO. TE. especialmente, el principio activo puede experimentar transformaciones,. BI BL. particularmente de tipo físico, como variaciones del tamaño granulométrico por ruptura o por aglomeración de las partículas, así la velocidad de disolución de las mezclas empleando diferentes tipos granulométricos del fármaco, disminuye a medida que el tamaño de partículas aumenta. Sin embargo, después de la compresión, se produce el efecto inverso y son los comprimidos de granulometría fina aquellos que tardan más en disolverse; b) efecto del método de granulación,según el método de granulación pueden obtenerse comprimidos de diversa resistencia mecánica, lo que influye, indudablemente, en la velocidad de. ADIMARI QUIJANO JARA. MARIA QUIPUSCOA LAZARO. 27 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(39) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. cesión del principio activo; c)influencia del modo de incorporación de los coadyuvantes,por ejemplo el almidón de papas agregado en la fase externa de un granuladoejerce un efecto mucho más marcado en la velocidad de disolución del principio activo que cuando se agrega el almidón en fase interna. La adición de los agentes lubricantes y el tiempo de mezclado; d)influencia de la fuerza de. IC A. compresión, con una débil fuerza de compresión, disminuye la velocidad de. UI M. disolución del principio activo. Con una fuerza de compresión más elevada la. O. Q. velocidad de disolución aumenta hasta un nivel máximo y luego desciende. Y. BI. nuevamente. Algunos autores atribuyen este comportamiento a una diferente. IA. velocidad de penetración del líquido al interior de los comprimidos para lograr su. RM. AC. disgregación primaria, seguida de una fragmentación de los gránulos en la que se. FA. libera el principio activo al medio de disolución. Es claro que estos factores. DE. ejercen diferencias entre las formulaciones dentro de las cuales podría estar. CA. afectada la disolución, debido a que habría diferencia en los métodos y maquinaria. IO. TE. utilizada por los fabricantes [21, 24,25].. BI BL. Al observar los C.V% de los cuadros 1, 2 y 3 podemos denotar que los datos obtenidos en el estudio están dentro del valor aceptable, más aún se encuentran en el rango bueno-muy bueno; de acuerdo a lo permitido para ensayos de laboratorio, el cual indica que cuando un 0 < CV < 10%: Bueno–Muy bueno; 10< CV < 15%: Aceptable, y CV >15% Malo–a desechar. Por tanto, podemos concluir que la diferencia entre ambas formulaciones no se debe a errores de muestreo [26].. ADIMARI QUIJANO JARA. MARIA QUIPUSCOA LAZARO. 28 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(40) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. Para comparar la similitud de los perfiles de disolución, pueden usarse varios enfoques siendo el recomendado por los organismos internacionales el que se basa en el cálculo del factor de similitud f2. Este factor de similitud, ha sido adoptado por EMEA. y FDA, como criterio de similitud entre perfiles de. disolución, es una medida de la similitud en el porcentaje de disolución entre. IC A. ambas curvas. Toma valor 100 cuando los perfiles son idénticos y tenderá a cero a. UI M. medida que se hacen más disímiles. Así, FDA y EMEA sugieren que dos perfiles. BI. O. Q. de disolución se considerarán similares si el valor de f2 se sitúa entre 50 y 100.. IA. Y. Este factor es útil cuando se comparan dos formulaciones en pos de demostrar. AC. bioequivalencia. En los casos en que la droga disuelta supera el 85% del valor. RM. declarado, dentro de los primeros quince minutos del ensayo, los perfiles pueden. CA. DE. FA. aceptarse como similares sin necesidad de evaluación estadística adicional [20].. TE. Todos los resultados anteriores son reflejados en el factor de similitud. BI BL. IO. mostrado enla tabla 4, donde se muestran los valores obtenidos para el factor de similitud en los diferentes medios de disolución. Como se observa estos valores no alcanzan el rango establecido, indicándonos que las curvas de disolución de los medicamentos innovador y multifuente no son similares, por tanto tampoco bioequivalentes in vitro ni intercambiables.. Las agencias de aprobación de medicamentos más desarrolladas del mundo, la FDA (Food and DrugAdministration), la EMEA (European Agency. ADIMARI QUIJANO JARA. MARIA QUIPUSCOA LAZARO. 29 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(41) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. fortheEvaluation of Medicinal Products) y la OMS, han emitido numerosas declaraciones y guías de orientación para la aprobación de la intercambiabilidad terapéutica, en las que considera para que dos productos sean intercambiables es preciso que sean elaborados de forma similar. Aunque se desconocen los excipientes utilizados en la elaboración de las tabletas de Propranolol multifuente. IC A. es evidente que la falta de recubriendo en sus tabletas es uno de los factores que. UI M. determina las diferencias encontradas con las tabletas del Innovador. Estas. O. Q. diferencias en la disolución, puede tener múltiples consecuencias entre ellas una. Y. BI. elevada concentración plasmática del fármaco pudiendo ocasionar una mayor. IA. incidencia de efectos adversos (bradicardia, hipotensión, fatiga, confusión,. RM. AC. broncoespasmo, disturbios gastrointestinales, reacciones alérgicas) debido a que el. DE. FA. clorhidrato de propranolol es un bloqueador β-adrenérgico no selectivo [16, 20].. CA. Finalmente, si bien es cierto que la Dirección General de Medicamentos,. TE. Insumos y Drogas (DIGEMID),está encargada de normar,controlar y evaluar la. BI BL. IO. producción, importación, exportación, registro, distribución y comercialización de los productos farmacéuticos, debemos recalcar que esta muchas veces no cuenta con los recursos suficientes para realizar un exhaustivo control de calidad.Sumado a que en nuestro país no se exigen estudios de bioequivalencia para otorgar el Registro Sanitario a un medicamento multifuente. Existen en el mercado farmacéutico peruano un gran número de éstos que muchas veces no cumplen con los requisitos de bioequivalencia con los medicamentos innovadores [19].. ADIMARI QUIJANO JARA. MARIA QUIPUSCOA LAZARO. 30 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(42) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. Por los resultados discutidos es conveniente impulsar. y promover la. realización de este tipo de estudios “ bioequivalencia in vitro” para los casos que así lo amerite el SCBy d esta manera sentar las bases de la bioequivalencia de medicamentos en nuestro país, por ser estos más rápidos, fáciles y menos costosos. Q. UI M. IC A. de realizar.. IA. Y. BI. O. CONCLUSIONES. AC. En el presente estudio sobre:Equivalencia de los perfiles de disolución de. FA. DE. siguientes conclusiones:. RM. propranolol en comprimidos 40mg, Multifuente e Innovadorse llegó a las. TE. CA. 1. Los perfiles de disolución de Propranolol multifuente 40 mg e innovador. BI BL. IO. no son similares (f2 < 50) por tanto tampoco bioequivalentes in vitro. ADIMARI QUIJANO JARA. MARIA QUIPUSCOA LAZARO. 31 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(43) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS. 1. Castillo. C. Perfil De Disolución de Comprimidos de Warfarina Sódica De 5mg de todas las marcas genéricas Guatemaltecas comparado con la marca líder Universidad De San Carlos De Guatemala Facultad De Ciencias. IC A. Químicas Y FarmaciaGuatemala, febrero del 2009 [acceso 18 de agosto. UI M. 2010]. Disponible en:. BI. O. Q. http://biblioteca.usac.edu.gt/tesis/06/06_2751.pdf. IA. Y. 2. Alvarez F. Calidad y Auditoria En Salud. Ed. Ecco: Colombia; 2003.p.12-. FA. RM. AC. 19.. DE. 3. Wadswort S. Métodos de Control de Calidad. 2da ed. Ed Cecsa Mexico;. TE. CA. 2005. P.2. IO. 4. Genaro A. Remington Farmacia. 20ed. Ed Medica Panamericana: Buenos. BI BL. Aires; 2003 p. 1154-1165.. 5. Vila J. Tecnología Farmacéutica. 1 ed. Ed Síntesis: España 1997 p. 513517.. 6. Voight R. Tratado de Tecnología Farmacéutica. 3ed. Ed. Acriba: España; 1982. P. 128-129. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(44) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 7. Pareja. B. Aspectos fisiológicos y tecnológicos relacionados con la biodisponibilidad de medicamentos factores farmacotécnicos que afectan la biodisponibilidad. Departamento de Farmacotecnia de la Universidad Nacional Mayor de San Marcos. Lima, Perú. [acceso 18 de agosto 2010].. IC A. Disponible en:. UI M. http://mazinger.sisib.uchile.cl/repositorio/lb/ciencias_quimicas_y_farmace. Y. BI. O. Q. uticas/arancibiaa02/. IA. 8. Organización Panamericana de la Salud Criterios Científicos para los. RM. AC. Ensayos de Bioequivalencia (in vivo e in vitro), las Bioexenciones y las. de. La. Reglamentación. Farmacéutica.. República. DE. Armonización. FA. Estrategias para la Implementación. IV Conferencia Panamericana para la. CA. DominicanaMarzo, 2005. [acceso 11 de marzo 2010]. Disponible en:. TE. URL//http://www.paho.org/spanish/ad/ths/ev/bedocumentocientificoborrad. BI BL. IO. orespanol.pdf. 9. GirardCuesy. M. Pruebas de DisoluciónXXXI Congreso Centroamericano y El Caribe XXIV Congreso Nacional de Ciencias Farmacéuticas El Salvador, 13 de noviembre de 2009 [acceso 10 de agosto 2010]. Disponible en: Cuesyhttp://www.colegiodequimicosyfarmaceuticoselsalvador.com/congre so/SalonA/Prueb-de-disolucion-Salvador-2.pdf.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(45) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 10. Mayet L. Estudio comparativo de perfiles de disolución de tabletas de albendazol. del. mercado. nacional.. Rev.. Mexicana. de. Ciencias. Farmacéuticas. 2008;39 ( 4 ):4-8. IC A. 11. Piminchumo R, Jave m, Arbayza J, Roncal S, Alva Plasencia P. Manual de. UI M. Practicas de TecnologíaFarmacéutica. Universidad Nacional de Trujillo:. Y. BI. O. Q. Trujillo-Peru; p. 76-81.. IA. 12. Guidance for Industry Waiver of In Vivo Bioavailability and. RM. AC. Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms. FA. Based on a Biopharmaceutics Classification System. [acceso 10 de agosto. DE. 2010]. Disponible en:. TE. CA. http://www.bioequivalencia.com.ar/pdfs/biowaiver-bcs.pdf. BI BL. IO. 13. Herrera. D. Sistema de Clasificacion Biofarmaceutica.. 14. Costa. E. Factores Fisiológicos Que Influencian La Biodisponibilidad De Medicamentos. Escuela de Farmacia, Universidad de Valparaíso.[acceso 1 setiembre 2010]. Disponible en: http://mazinger.sisib.uchile.cl/repositorio/lb/ciencias_quimicas_y_farmace uticas/cide01/. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(46) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 15. Rev. Mexicana de Ciencias Farmaceuticas. 2005; 36 ( 4 ):56-58. 16. Flores, J. Farmacología Humana 4ed. Ed. Masson. S.A Barcelona España 2005 p. 286-290. IC A. 17. Del mar F. Aplicación docente de software gastroplustm en la predicción. UI M. de la absorción y biodisponibilidad de fármacos. Departamento de. O. Q. farmacia y tecnología farmacéutica. Universidad de salamanca. [acceso 1. Y. BI. de agosto 2010]. Disponible en:. RM. AC. IA. http://www.sefig.com/doc/Congreso%20Granada/004_DOC.pdf. FA. 18. Bioequivalencia: Sistema de clasificación Biofarmacéutica. [acceso 1 de. DE. agosto 2010]. Disponible en:. TE. CA. http://www.digemid.minsa.gob.pe/cenadim/Boletin-DIGEMID-2.pdf. BI BL. IO. 19. Centro Nacional de Fármacovigilancia. Alertas Digemid. 2005-2010 [acceso 16 agosto 2010]. Disponible en: http://www.digemid.minsa.gob.pe/alertas/alertas2010.html. 20. Zubata. P. Similitud e Intercambiabilidad de Formulaciones de Cefalexina. Cátedra Control de Calidad de Medicamentos, Facultad de Farmacia y Bioquímica, UBA. Buenos Aires, Argentina. [acceso 4 de setiembre 2010]. Disponible en:. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(47) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. http://www.latamjpharm.org/trabajos/25/1/LAJOP_25_1_2_2_945X7H4B C1.pdf.. 21. Islán. M. Polimorfismo farmacéutico repercusiones industriales y farmacocinéticas.vol 25 número 8 septiembre 2006 [acceso 1 setiembre. UI M. IC A. 2010]. Disponible en:. O. Q. http://www.elsevier.es/watermark/ctl_servlet?_f=10&pident_articulo=130. Y. BI. 94132&pident_usuario=0&pident_revista=4&fichero=4v25n08a13094132. IA. pdf001.pdf&ty=149&accion=L&origen=doymafarma&web=www.doymaf. FA. RM. AC. arma.com&lan=es. DE. 22. Rev. Mexicana De Ciencias Farmaceuticas. Relevancia del polimorfismo. CA. en el área farmacéutica Abril-junio, año 2007 vol. 38 número 002. TE. [acceso 1 setiembre 2010]. Disponible en:. BI BL. IO. http://redalyc.uaemex.mx/pdf/579/57938208.pdf. 23. Wade, A; Weller, P. Handbook of Pharmaceutical Excipients. 2º ed. Ed. The Pharmaceutical Press. Inglaterra. 1994. p. 76, 126-134, 199-205.. 24. Cid, E. Control de Calidad Biofarmacéutico de Medicamentos. 1 ed. Ed BoligrafLtda: Santiago de Chile; 1993. p. 98-1129.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(48) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 25. Aulton, M. Farmacia. La ciencia del diseño de las formas farmacéuticas. 2 ed. Ed Elsevier S.A. España. 2004. p. 441-445. 26. Xavier Mancero. Revision de algunos indicadores para medir la. UI M. [acceso 10 setiembre 2010]. Disponible en. IC A. desigualdad.Facultad de Ciencias Matemáticas 2004 UBA. Buenos Aires. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. http://www.eclac.cl/deype/mecovi/docs/TALLER6/21.pdf. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(49) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI M. IC A. ANEXOS. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(50) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXO 1. IC. A. Curva de calibración para determinar los porcentajes de disolución de tabletas de Propranolol40 mg. Y. BI. O. Q. UI. M. MultifuenteeInnovadoren medio HCl 0,1N pH 1,2; buffer acetato pH 4,5 y buffer fosfato pH 6,8.. AC IA. FA RM. 1.4000. DE. 1.0000 0.8000 0.6000. TE CA. L. 1.2000. y = 0.0211x + 0.0068 R² = 0.9999. LI O. µ g / m. 0.4000. BI B. C O N C E N T R A C I O N. CURVA DE CALIBRACIÓN PROPRANOLOL MULTIFUENTE E INNOVADOR A PH:1,2;4,5 Y 6,8.. 0.2000. 0.0000 0. 10. 20. 30 TIEMPO. 40. 50. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/. 60.

(51) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXO 2. M. IC. A. Porcentaje de disolución de Clorhidrato de propranolol contenido en tabletas de PropranololMultifuente 40 mg en medio HCl. BI. O. Q. UI. 0,1N pH 1,2. 6 7.071 7.450 9.251 13.043 17.166 23.801 34.275 43.090 44.180 44.322 44.559. AC IA. 5 6.502 7.355 9.156 12.142 13.801 18.588 29.962 35.886 42.758 43.422 44.275. 7 6.739 7.355 8.730 11.763 15.365 22.995 33.137 41.194 43.754 44.417 44.844. FA RM. 47 6.929 7.545 9.062 10.863 13.611 20.246 30.246 41.526 46.692 44.322 44.749. DE. 3 5.744 7.024 9.204 14.370 15.791 22.900 32.900 44.133 44.133 44.938 45.033. TE CA. 2 7.687 7.972 8.635 10.910 14.370 18.777 29.725 41.384 43.090 43.564 44.038. LI O. 1 6.787 7.498 8.967 12.047 15.886 24.370 34.512 42.332 44.654 44.275 44.607. BI B. 3 6 9 12 15 20 30 45 60 90 120. CANTIDAD DISUELTA (UG/ML) POR TABLETA. PROMEDIO PORCENTAJE (UG/ML) DISUELTO (%). Y. TIEMPO (MIN). 8 6.787 7.118 8.303 10.057 13.754 19.583 28.825 38.066 44.038 44.701 45.507. 9 6.408 7.308 10.009 12.474 15.791 23.848 32.474 40.531 44.512 44.227 44.701. 10 6.929 7.640 10.009 12.427 15.697 23.422 32.853 41.621 44.512 44.322 44.749. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/. 11 6.692 7.308 9.630 12.000 15.365 22.853 32.237 41.289 44.227 43.991 44.322. 12 6.882 7.308 9.204 12.142 15.412 23.185 32.569 41.147 44.322 43.991 44.607. 6.763 7.407 9.180 12.020 15.167 22.047 31.976 41.017 44.239 44.208 44.666. 15.217 16.750 20.832 27.336 34.569 50.238 72.854 93.594 101.358 101.840 103.424.