Mitosis y regulacion del ciclo celular

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Clase 33

MITOSIS Y REGULACION DEL CILCO CELULAR

La mitosis es una parte de el ciclo celular, la división celular en las bacterias, se multiplican cada 20 minutos, una

célula humana demora alrededor de 34 horas. Se multiplican rápido porque su cromosoma es pequeño y es uno solo

circular, la bacteria duplica su cromosoma a partir de un solo origen de replicación, a diferencia de los eucarióticos,

que tienen varios, eso se debe al tamaño.

Al duplicar su cromosoma, hay unas regiones en el cromosoma que lo anclan en polos distintos de la célula,

quedando sujetos y separados; y después se divide el citoplasma, al formarse la pared celular y dividirse la

membrana. Para los eucariontes el proceso es más complejo, por el número de cromosomas. Las células tienen que

preocuparse de repartir la cantidad de DNA equitativamente, para lo cual se necesita una maquinaria más compleja.

El ciclo celular, una de las etapas la mitosis, la cual es la mas corta, el resto del ciclo es la interface, que ocupa la

mayor cantidad de tiempo de vida, generalmente en fase G1, donde se dice que parte el ciclo, porque es en esa

etapa donde la célula espera la señal para reproducirse.

Una célula que esta en fase G1, que viene

de una división anterior, al principio es

más pequeña porque tiene la mitad del

citoplasma. Entonces lo que hace

principalmente la célula en G1 es crecer

de tamaño, tiene que sintetizar mas de sus

macromoléculas,

organelos,

las

mitocondrias se empiezan a multiplicar,

etc. Cuando alcanza su tamaño normal, se

queda detenido haciendo su función,

dependiendo en el tejido en que esta. En

algún momento que esta en G1 puede

reingresar al ciclo, por alguna señal que

recibe; sin embargo hay algunas células

que se forman y quedan para siempre

detenidas en fase G1 y no tienen la

capacidad de dividirse, por ejemplo las

neuronas diferenciadas; ahí se habla de

fase G0, es decir que no se divide más.

Pero la fase G1 es variable, puede durar

horas, días o meses. Normalmente es la fase mas larga. Pero por ejemplo en las células embrionarias, al mitosis es

tan rápida, que prácticamente no hay interface, porque la célula esta en constante división.

Si la célula recibe la señal de división reingresa al ciclo, y pasa ala siguiente etapa de la interface, que se llama S, y

aquí ocurre la duplicación del DNA, cuando termina de duplicarlo, la célula ingresa a la fase G2, y se empieza a

preparar para la mitosis, preparando las estructuras necesarias para la mitosis.

Acá hay una célula que esta en fase G2, lo que pasa es que el núcleo, la cromatina esta condensada y se puede ver

el nucléolo y en la fase G2, ocurren dos cosas importantes:

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Se hacen visibles los centriolos, que están compuestos por

tubulina, a partir de ellos, después se empieza a formar la

fibra del huso mitótico.

Una vez ocurrido esto empieza la mitosis, con la profase,

en donde se empiezan a condensar los cromosomas, con

el sobre enrollamiento se pueden hacer visibles.; la

envoltura nuclear desaparece; los centriolos empiezan a

movilizarse y a migrar a cada uno de los polos, a partir de

los centriolos empiezan a salir estas fibras del ASTER,

después la célula continua con la condensación de los

cromosomas.

Y llega a la metafase, que es el grado máximo de

condensación; esta se puede dividir en dos, en metafase

temprana y tardía, cuando comienza los centriolos han

llegado a los polos, las fibras del huso mitótico se han

formado por completo, son fibras paralelas y algunas de

esas fibras se sujetan en la zona del centrómeros del

cromosoma, llamándose fibra cinetocoricas, porque en el

centrosoma hay estructuras que se llaman cinetocoros. Al

engancharse del cinetocoro, las fibras de ambos polos que

se enganchan de un mismo cromosoma, empiezan a tirar

para poder poner en el medio los cromosomas, en el ecuador, en la mitosis no hay pares de cromosomas, cada uno

es independiente de su cromosoma homologo, no se confundan con al meiosis, que es ahí donde los cromosomas

homólogos se buscan y se juntan formando parejas. En la mitosis tenemos entonces, 43 cromosomas, uno al lado

del otro en el ecuador, aquí es donde empieza la otra fase.

La anafase es donde los centrómeros se separan, las cromátidas hermanas se separan y se van a cada polo, cuando

llegan cada cromosoma se revierte el proceso y se empiezan a descondensar dado, origen a la telofase, aquí el

grado de condensación del DNA es equivalente a la profase, se rearma la envoltura nuclear, los centriolos

desaparecen, los microtubulos del huso mitótico van a desaparecer, el citoplasma se produce un angostamiento en el

centro, que cada vez va a aumentar hasta que las células se separan, eso es la citocinesis.

Cometario muy X de la cantidad de cromosomas.

Los organelos que están en el citoplasma se reparten en forma equitativa, no hay mecanismos que separe las

mitocondrias, mitad para un lado mitad para el otro. Las mitocondrias se dividen en forma independiente al DNA

celular, porque tiene su propio material genético, se dividen por mitosis.

En la imagen se ven mas los cromosomas, se ve las

cromátidas, el centrómeros que es donde se unen fuertemente

las proteínas, que es como una placa y esos es lo que se llama

cinetocoro, las fibras del cinetocoro se unen con mucha fuerza

al cinetocoro, donde después hacen fuerza hacia lados

contrarios, para separar a las cromátidas rompiendo el

centrómeros.

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unida con mucha fuerza a la tubulina polimerizada, por lo tanto si el otro extremo se va a acortando, van

acompañando el acortamiento del microtubulo, además se descubrió que el cinetocoro, una de esas proteínas que

contiene, es una proteína motora que es la DINEINA, que con gasto de ATP va transportando activamente a la

cromátidas, a través de la fibra del microtubulo (el lado negativo esta en contacto con el cromosoma), como cada vez

son mas cortas las fibras, el cromosoma llega hasta el polo.

REGULACION DEL CICLO CELULAR

Aquí tenemos el esquema del ciclo celular, donde por fuera se muestra las moléculas que controlan el ciclo celular.

Vamos a decir que el ciclo parte en G1, donde esta detenida la célula esperando alguna señal, para dividirse. La línea

que dice R ahí esta detenida. ¿Cómo sabe la célula cuando debe dividirse? En algún momento determinado,

aparecen dentro del núcleo unas proteínas que se llaman ciclinas, como estas ciclinas aparecen en G1, se llaman

CICLINAS G1, están no actúan por si

solas, si no tienen que asociarse a otras

proteínas que se llaman quinasas, que

fosforilan. Al asociarse al ciclina a la

quinasa, que se llama CDK (quinasa

dependiente de ciclina), la quinasa cuando

esta sola sin ciclina, esta inactiva, solo

cuando se une a la ciclina, pasa a un

estado activo. Las quinasas siempre

están, las ciclinas son las que aparecen

para activarlas, este complejo de ciclina y

quinasa, se llama FPM

FACTOR

PROMOTOR DE LA REPLICAION

(FPM), se llama así porque este factor va

a estimular la replicación del DNA, ósea le

dice a la célula que empiece la fase S.

¿Cómo ocurre esto?, ocurren varias

cosas pero lo más importante, es que este

factor activa la DNA polimerasa, la

fosforila, la parte quinasa del factor, para

empezar a hacer su trabajo.

¿Qué hace que la ciclina aparezca?, las

ciclinas G1 no son las que dan la orden inicial, son las que ejecutan la orden.

Al empezar la replicación del DNA, a medida que transcurre la fase S, las ciclinas se empiezan a degradar, se van

destruyendo poco a poco, hasta que desaparecen por completo, quedando así la quinasa sola e inactiva, ahí la fase

S se termina. Esto esta regulado en el tiempo, i porque si no se destruyen las ciclinas, el DNA no se dejaría de

duplicar.

El sistema por el cual se regula las ciclinas con tanta precisión, es un sistema auto regulado, por ellas ordenan su

propia destrucción, es u mecanismo en el cual no hay falla posible.

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En este grafico se muestra en el eje X la fase del ciclo celular, y se muestra la expresión de las ciclinas. (Explicación

del grafico), las quinasas siempre están en una concentración constante, lo que la diferencia es que están activas o

inactivas. Al comienzo de cada etapa comienzan a aparecer las distintas ciclinas. (Explicación de cuando decae o cae

el número de ciclinas).

Pregunta: si le inyecto ciclina a la célula, automáticamente se va a dividir?

Respuesta: no, porque la célula tiene otros mecanismo para regular el proceso.

Cada ciclina tiene su propia quinasa, y no existen solo estas, existen varias más.

Ahora como se controla con tanta precisión la

destrucción de las ciclinas, aquí se muestra la

estructura de la ciclina, la proteína y en cerca del

amino terminal hay una secuencia de

aminoácidos que se llaman LA CAJA DE

DESTRUCCION DE LAS CICLINAS

MITOTICAS,

porque esa secuencia de

aminoácidos es la sentencia de muerte de las

ciclinas, ¿Por qué? Porque esas secuencias

…….. Con unas proteínas que le agregan una

ubiquitina a la ciclina, y después el proteosoma

reconoce a la ciclina ubiquinitilada y la destruye.

Esta proteína que ubiquitina a las ciclinas, se

llama APC complejo promotor de la anafase.

¿Por qué anafase? Porque las ciclinas mitóticas

alcanzan su mayor punto de concentracion en la

metafase, entonces este APC, empieza a

ubiquinitar a las ciclinas, para que se destruyan y

esto le va a dar el pase a la célula , para que de

metafase pase a anafase.

Esta proteína APC cuando esta mutada da cáncer. Porque cuando una célula su PAC no funciona las ciclinas no son

ubiquinadas, y no se destruyen, y el ciclo celular no termina nunca, transformándola en célula cancerosa. El APC,

AGREGA UBIQUITINA A LAS CICLINAS.

Pregunta: el APC esta siempre rondando

Respuesta: si, esta siempre en la célula. Entonces

la ciclinas se producen, mientras el APC, las esta

marcando con ubiquitina, y cuando dejan de

sintetizarse las ciclinas y ya están ubiquitinadas, el

proteo soma la empieza a destruir. El APC no esta

siempre activo, esta inactivo y tiene que activarse

por fosforilación, lo fosforila la quinasa que está en

el factor promotor dela mitosis, esa quinasas se

activo porque se le unió la ciclina. Entonces el

factor promotor de mitosis, fosforilo a APC, lo

activa y empieza a ubiquinitizar a la ciclina, y esta

ciclina se empieza a destruir. Ósea el factor

promotor de la mitosis, activa su propia destrucción,

entonces pro eso es un complejo autor regulado, no

puede fallar, porque si falla el APC esta inactivo.

La degradación de las ciclinas esta gatillada por su

ubiquitacion

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Pregunta: porque en metafase hay un peak de ciclina?

Respuesta: es todo un equilibrio entre la síntesis de ciclina y su autodestrucción, entonces al momento de la

metafase, hay más síntesis que destrucción.

Aunque APC este fallando, igual va a pasar a anafase, eso se explica que se siga multiplicando en el cáncer. Porque

de alguna manera la no degradacion de la ciclina, hace que la célula siga su ciclo.

¿Como al célula recibe la orden para que aparezcan las ciclinas?, esta orden la dan los factores de crecimiento, ellos

son una serie de proteínas, hormonas que actúan a distancia, y todos esos factores de crecimiento que se han ido

descubriendo, cada uno actúa sobre distintos tipos celulares, por ejemplo el

factor de crecimiento fibroblastico, ayuda a la proliferación de fibroflasto,

aparecen cuando hay una herida, este factor de crecimiento estimula a los

fibroblastos de ese lugar para que se multipliquen y sellen esa herida. En los

casos de las personas que en heridas producen queloides, hay un

sobrecrecimiento de los fibroblastos y se produce una cicatrización en

exceso.

El factor epidérmico es para regenerar la piel, factor de plaquetas estimula la

medula ósea para la producción e palquetas, factor de crecimiento de hepatocitos que regenera el hígado.

Pregunta: ¿entonces hay una relación directa entre los factores de crecimiento y el cáncer?.

Respuesta: si, pero tenemos que ver como actúan los factores de crecimiento primero.

Hay factores de crecimiento de neuronas, eso no quiere decir que las neuronas diferenciadas en el cerebro se

pueden dividir, no ocurre eso. Pero se descubrió que las células indiferenciadas en el cerebro, que cuando hay que

reponer neuronas, se multiplican y se transforman en neuronas y llegan a ocupar el lugar de las neuronas muertas.

Eso ocurre cuando hay algún accidente cerebral, la proliferación no es tan espectacular, porque si fuese así, no

habrían personas con muerte cerebral, por falta de oxigeno.

Hoy en día se esta investigando esto, y se puede inducir, hay experimentos en

ratas, que producen daño espinal a la rata, quedando cuadripléjica, y después

le inyectaron NGF y las ratas empezaron a mover sus patas nuevamente. Es

un comienzo para investigar una posible cura para personas con daño a la

medula espinal.

Comentarios muy X, sobre las neuronas diferenciadas e indiferenciadas, en el

cerebro. Ahora estos tratamientos no es llegar y hacerlo, las conexiones

neuronales es algo muy complicado, porque una mal conexión neuronal, s e puede transformar en una persona

epiléptica.

El factor de crecimiento de endotelio vascular, participa en la formación de nuevos vasos sanguíneos, VEGF, es el

caso de la terapia génica del caballero con enfermedades

coronarias. También se esta haciendo terapia génica contra el

cáncer, uno de los problemas de los tumores es que fabrican

VEGF, obligando al cuerpo fabricar arterias e irrigar al

tumores, así les llega oxígenos y pueden seguir viviendo, con

terapia génica se trata de bloquear en VEGF.

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que también se les conoce como interleuquinas, (IL-numero), cada una actúa en distintas partes del sistema inmune,

estas actúan en la medula ósea.

Las interleuquinas, son proteínas que las células del sistema inmune usa para comunicarse entre ellas, una célula

secreta una interleuquina, estimula a otra y así. Todo este mecanismo se activa cuando hay una infección, porque ahí

se produce más linfocitos T, el sistema inmune no esta siempre al máximo de su capacidad para producir células.

Estos factores de creciente están en circulación, entonces porque la eritropoyetina actúa solo en la medula ósea y no

a otra? Porque son especificas para cada célula, la especificidad se la da el receptor, porque no todas las células

tienen receptor para eritropoyetina. Entonces los distintos tipos de células, tienen distintos factores de crecimiento y

distintos receptores.

Aquí se muestra como actúan los distintos factores de crecimiento, hay una célula que en su membrana tiene un

receptor, al llegar al factor de crecimiento al receptor, este receptor esta compuestos por unas proteínas que se

llaman tirosinas quinasa, a la cual es factor se une se dimeriza y se fosforila en forma cruzada, como e s un dímero,

se juntan dos y se fosforilan entre ellas y se

activan, entonces está quinasa que esta

activada va a poder fosforilar a otra quinasa y

la va activar, esto se llama cascada de

fosforilación de quinasa. Al estar fosforilada la

quinasa va a poder fosforilar a otra, como una

cascada. La señal llega al nucleo y la última

proteína que se fosforila es el factor de

crecimiento especifico, y se activa. Al activarse

se une al regulador y empieza la transcripción

de genes, ¿Qué genes el factor de

transcripción empieza a transcribir?, el gen de

las ciclinas G1, este tiene un gen tiene un

regulador donde se une el factor de

transcripción especifico activado, que se activo

debido al factor de crecimiento, tiene que

cumplir esa condición: factor de crecimiento

activa al gen de ciclina, se producen ciclinas se activan la quinasa, la quinasa empieza a fosforilar a la DNA

polimerasa y empieza a transcribir. (Respuesta que no se entiende y no se

escucha 59:30)

Aquí se muestran los factores de crecimiento, que unen en forma de dímeros

a dos receptores que también se dimerizan, entonces cuando se dimerizan los

receptores, este dominio intracelular, donde está la actividad tirosina quinasa,

fosforila al receptor, y el receptor activa a una proteína que se llama RAS, que

es una proteína de unión a GTP, después se activa una quinasa que se llama

RAF (no importa los nombres), después activa a otra que se llama MEK,

(importa como se van activando las quinasas), ésta activa a otra que se llama

ERK, y cuando esa es fosforilada, entra al nucleo. Al entrar al nucleo fosforila

al factor de transcripción especifico que se une al regulador y se activa la

transcripción de estos genes, uno de los genes es el de la ciclina y ahí la célula

se empieza a dividir, esto tiene que estar perfectamente regulado, porque

cualquier falla acá es peligrosa, desde el punto de vista que la célula puede

perder el control de su ciclo celular. Imaginen que la proteína quinasa, en una

célula el gen sufre una mutación, un cambio de aminoácido por otro, y esa

mutación hace que la proteína este siempre activa, independiente si esta

fosforilada o no, ¿que va a pasar?, va a estar estimulando siempre,

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recibiendo señales en el nucleo de que tiene que dividirse, y se va a multiplicar, eso es un problema porque aunque

deje de producir factor de crecimiento, no va a servir.

Estos genes que codifican para estas quinasas (mutadas)se llaman oncogenes, (genes que codifican para que una

célula crezca en forma descontrolada), los protooncogenes, son la versión normal de los oncogenes. En la quinasa la

mutación la activa para siempre, eso lo hace un oncogén. El problema es que la célula no muere, si no se empieza a

dividir sin ningún tipo de control. El oncogén estimula la división constante.

Resulta que aunque la célula reciba la señal de los factores de crecimiento, tiene una propiedad que se llama punto

de control; es decir al célula no responde siempre a los factores de crecimiento. Antes de obedecer la orden de

dividirse, revisa ciertas cosas.

Es muy delicado el control del ciclo celular, no puede fallar nada, entonces la célula va revisando antes de dividir

Cuando la célula esta en G1 y llega la señal del factor de

crecimiento, al célula antes de responder al factor, evalúa su

situación actual para sabe si se divide o no.

Se pregunta: ¿el entorno es favorable?, ve si la célula esta

metabólicamente bien, tiene ATP, porque si la célula esta a

medio morir, no va a responder cuando llegue la quinasa.,

porque no le va a convenir. También revisa la “dependencia de

anclaje”, eso quiere decir que antes de empezar a dividirse, la

célula tiene que asegurarse que este anclada al tejido original

que le corresponde, para que la célula no este suelta en la sangre; algunas células pueden desprenderse de su tejido

y pasar a la sangre y ahí no conviene que la célula se empiece a dividir (el anclaje se logra a través de proteínas que

logran mantener unidas unas con otras y a la membrana basal del tejido). Si la célula se despega después de recibir

el factor de crecimiento, va a crecer donde no debe, es lo que pasa con las células tumorales, ellas han perdido este

mecanismo de seguridad, la célula tumoral se puede despegar del tejido, pasar a la sangre y puede seguir dividiendo,

eso es lo que causa la metástasis.

Cuando una célula normal se despega de su tejido original, muere por un mecanismo que se llama apoptosis, la

célula se suicida cuando no esta en su tejido normal, este mecanismo los tumores no lo tienen y tampoco las células

de la sangre, porque son células que están circulando.

Si es un tumor maligno, perdió la dependencia de anclaje,

si es benigno, aun tiene dependencia de anclaje, eso no

quiere decir que sea bueno, porque igual puede matar a

una persona, lo que pasa es que no puede hacer

metástasis.

Pregunta: ¿Cómo el tumor contagia a donde va?

Respuesta: porque la célula por sangre llega a cualquier

parte, y después encuentra moléculas de adhesión, y ahí

empieza a dividirse. Por ejemplo en un cáncer de hígado,

se va a los huesos. El cáncer cerebral no hace metástasis,

porque al cerebro no llega ni sale casi nada, por la barrera

encefálica.

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ocupar ese espacio; este mecanismo en los tumores se ha perdido, entonces las células tumorales se dividen aunque

estén rodeadas por otras iguales, estos factores se pierden por mutaciones en los genes.

Estos 3 controles, están en la fase G1, en el punto de inicio donde esta la célula esperando que llegue la señal, y ahí

evalúa y se puede dividir.

Cuando empieza la mitosis, hay un segundo punto de control, al final de G2, donde la célula evalúa como esta el

DNA, porque cuando el DNA se duplica la DNA polimerasa puede cometer errores y puede poner bases malas,

entonces la célula antes de dividirse, hace una pausa y revisa como esta el DNA. Su hay mutaciones el ciclo celular

se frena, se repara el DNA y sigue el ciclo celular.

Hay un tercer punto de control, en el medio de la mitosis, en la metafase; aquí lo que ve la célula es si todos los

cromosomas están alineados en el ecuador, que no haya ninguno en el citosol; si se divide cuando aun no han

llegado al ecuador puede provocar alteraciones cromosómicas. Si esta todo bien, puede seguir la división. (Aquí

habla sobre p53)

APOPTOSIS

Muerte celular programada, es importante porque es un

mecanismo de seguridad, ya que una célula, en un punto

de control, se da cuenta que el DNA esta muy dañado, o

alguna mutación muy grande, ahí no conviene reparar el

DNA, conviene matar la célula, la proteína P53 lo que

hace, es cuando detecta mucho daño, lo que hace es

programar la muerte de la célula por apoptosis.

La apoptosis, es una serie de eventos, primero se

condensa la cromatina al máximo, que termina siendo un

punto, como el corpúsculo de Barr, de tal manera que

frena la transcripción de genes. Después la célula se

fragmenta en pequeñas vesículas llamadas CUERPOS APOPTOTICOS (la célula no se revienta), de manera que no

libera todo el contenido celular, después llega un macrófago y fagocita las vesículas, esto la ventaja que tiene es que

no produce respuesta inflamatoria. La apoptosis es un proceso importante en el desarrollo embrionario, porque se

moldean los tejidos. (Cerebro, dedos)

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distintos sustratos y van destruyendo proteínas, y van matando a la célula poco a poco por dentro. Llevando la muerte

a la célula.

Las mutaciones en BCL, son muy conocidas y dan origen a cáncer, por ejemplo el de mama, el gen BCL está

mutado, y ahí la célula no puede hacer apoptosis, si ocurre algún daño al DNA, la célula no se puede suicidar, y sigue

avanzando en su división, es decir cáncer.

La célula humana, están por defecto programadas para hacer apoptosis, una célula sola por defecto va a hacer

apoptosis, y es como un mecanismo importante, para que la célula no se descontrole, preferimos que la célula se

muera antes que de origen a un cáncer, total la recuperamos después. Va a hacer apoptosis, si no hay un factor de

crecimiento unido acá.

La célula hace apoptosis, estos se llaman factores tróficos. Cuando tengo un factor trófico a su receptor, se activa

por una vía de quinasas, un inhibidor de la proteína BAD, se fosforilar y se inhibe, no bloquea a BCL, entonces este

canal BAX, no se sierra, no sale el citocromo y no hay apoptosis. Resumiendo CUANDO ESTA EL FACTOR

TROFICO UNIDO LA CÉLULA NO HACE APOPTOSIS. No digo que se empieza a dividir, digo que no se va a morir.