Introducción
Los trastornos del espectro autista (TEA), como el retraso global del desarrollo y la discapacidad inte-lectual, entre otros, se consideran trastornos del
neu-rodesarrollo en el Manual diagnóstico y estadístico
de los trastornos mentales, quinta edición (DSM-5) [1] y constituyen un verdadero desafío diagnóstico para el neuropediatra y el genetista clínico.
Los TEA pueden dividirse en dos grandes gru-pos: las formas primarias, en las cuales no se reco-noce una causa específica; y las formas secundarias o sindrómicas, en las que se identifica una entidad médica asociada [2]. Estas formas secundarias pue-den dividirse conforme a sus etiologías en: – Genéticas: son las generadas por anomalías
cro-mosómicas, defectos estructurales por microde-leciones o duplicaciones (usualmente reconoci-das mediante estudios cromosómicos de alta re-solución, hibridación in situ fluorescente (FISH) con sondas específicas o mediante hibridación
genómica comparativa por arrays) y las
entida-des génicas que incluyen numerosas condiciones, como los síndromes de Rett y de Angelman, el complejo esclerosis tuberosa y la neurofibroma-tosis I, entre otras entidades monogénicas.
– Ambientales: infecciosas (rubéola congénita), tó-xicas (síndrome alcohólico fetal) y otros posibles agentes causales, como el ácido valproico, que in-teractúa con el genoma a través de mecanismos epigenéticos [3].
Teniendo en cuenta todas estas alternativas etiológi-cas, es fundamental el abordaje clínico y el reconoci-miento de diversos fenotipos y dismorfias, los cuales nos permitirán tener una orientación diagnóstica y una elección adecuada de los estudios complemen-tarios que confirmarán el diagnóstico [4].
La identificación de entidades médicas específi-cas asociadas a los TEA permitirá inferir la posible evolución, prevenir eventuales complicaciones y fa-cilitar un asesoramiento genético adecuado.
En el proceso diagnóstico es esencial la anamne-sis, la correcta y detallada evaluación clínica, con el objeto de reconocer defectos congénitos y dismor-fias complejas. Las técnicas actuales en genética mo-lecular proveen herramientas útiles para determi-nar diagnósticos específicos, sobre la base de una adecuada orientación clínica.
En este trabajo se describen los aspectos dismorfo-lógicos relacionados con los TEA y se establece una guía para la adecuada identificación de entidades.
Autismo: importancia de la dismorfología en
la identificación de entidades médicas asociadas
Víctor L. Ruggieri, Claudia L. Arberas
Introducción. Los trastornos del espectro autista (TEA) se caracterizan por déficits en la comunicación e interacción social asociados a intereses restringidos y conductas estereotipadas. Considerados trastornos del neurodesarrollo, presentan una base neurobiológica reconocida. Las causas genéticas, las anomalías cromosómicas o los defectos génicos son las etiologías más frecuentemente reconocidas, seguidas por factores tóxicos y ambientales (epigenéticos).
Desarrollo.Las dismorfias son alteraciones congénitas de la forma de una parte de un ser vivo, producidas durante su desarrollo, y su reconocimiento es esencial en la delineación de un síndrome o una entidad específica. En el caso de los TEA permiten diferenciar las formas primarias o idiopáticas de las secundarias o sindrómicas. En este trabajo describimos los aspectos dismorfológicos vinculados a los TEA que permitirán definir una presunción diagnóstica y orientar los estudios complementarios de acuerdo con ellos.
Conclusiones. La identificación de estas entidades médicas específicas, asociadas a los TEA, es fundamental, ya que per-mite inferir la posible evolución, prevenir eventuales complicaciones y otorgar un asesoramiento genético adecuado. Palabras clave. Anomalías congénitas. Asesoramiento genético. Autismo. Defectos cromosómicos. Dismorfología. Fenoti-po. Hibridación genómica comparativa. Secuenciación de ADN.
Servicio de Neurología. Hospital de Pediatría Prof. Dr. J.P. Garrahan. Buenos Aires, Argentina.
correspondencia:
Dr. Víctor L. Ruggieri. Servicio de Neurología. Hospital de Pediatría Prof. Dr. J.P. Garrahan. Combate de los Pozos, 1881. CP 1245. Buenos Aires, Argentina.
e-mail:
victorruggieri@gmail.com
declaración de intereses: Los autores declaran la inexistencia de conflictos de interés en relación con este artículo.
aceptado tras revisión externa: 23.01.17.
cómo citar este artículo: Ruggieri VL, Arberas CL. Autismo: importancia de la dismorfología en la identificación de entidades médicas asociadas. Rev Neurol 2017; 64 (Supl 1): S27-31.
Desarrollo
Los TEA se diferencian en formas primarias o idio-páticas de las formas secundarias, en las que el au-tismo es parte de un cuadro más complejo de etio-logía definida, o síndrome específico.
El reconocimiento de las formas secundarias re-quiere un entrenamiento exhaustivo en síndromes dismórficos o malformativos, para lo cual es nece-sario definir la terminología utilizada en las dcripciones de dichas entidades. El médico debe es-tar familiarizado con la denominación correcta y su uso adecuado para cada variante morfológica en-contrada [5,6]. A continuación definiremos los di-versos tipos de malformaciones, analizando además sus características e importancia para la identifica-ción de un síndrome específico.
Definiciones
Malformación congénita
Se dice de la que está presente en el nacimiento: – Malformación o anomalía mayor. Anomalía que
se produce durante la embriogenia (entre las se-manas 3-12 de gestación) y que afecta la función, forma o estética de un sector anatómico defi-nido, que requiere usualmente una reparación quirúrgica (disrafismos, cardiopatías congénitas, gastrosquisis, onfalocele, fisura del labio alveolo-palatina) [5,6]. Normalmente está presente en menos del 3% de los recién nacidos, en forma aislada o asociada con otras malformaciones o dismorfias debidas al mismo factor etiológico, en cuyo caso recibe el nombre de síndrome dis-mórfico o malformativo.
– Malformaciones o anomalías menores. Son de-fectos presentes en forma aislada en menos del 4% de los recién nacidos. Se definen como carac-terísticas o rasgos morfológicos inusuales, que
no constituyen, per se, problemas médicos o
es-téticos serios ‒plagiocefalia, braquicefalia, orejas bajas o rotadas, pocitos (pits) preauriculares, ojos almendrados, epicantos, mancha de Brush-field, micrognatia, pliegue palmar único, entre otros‒. Tienen especial valor cuando reconoce-mos tres o más de ellas en un niño, ya que éste presentará 3-5 veces más posibilidades de tener alguna malformación mayor asociada, la cual estamos obligados a descartar [5,6]. Estas ano-malías deben diferenciarse de las variantes co-munes, que poseen una prevalencia poblacional mayor del 4%, que representan características propias de una determinada etnia o un rasgo fa-miliar [5,6].
Otras definiciones de utilidad
– Deformaciones: se refiere a la forma o posición de una parte del cuerpo debida a fuerzas mecá-nicas aberrantes, que distorsionan una estructu-ra corpoestructu-ral normalmente formada.
– Disrupciones: anomalías morfológicas congéni-tas no progresivas debidas a la interrupción en la formación de una estructura con un programa de desarrollo normal.
– Displasia: hace referencia a un defecto intrínse-co de los elementos celulares propios de un teji-do [5,6].
La incidencia global de malformaciones en los re-cién nacidos se estima en el 2-3%, y supera el 10% en los recién nacidos fallecidos al nacer y más del 50% cuando el óbito ocurre precozmente en el em-barazo [5]. Se han reconocido más de 7.000 síndro-mes genéticos hasta la actualidad.
Dado que muchos de ellos presentan retraso glo-bal del desarrollo, discapacidad intelectual o autis-mo, es necesario que el neuropediatra esté familia-rizado con ellos para, junto a los estudios clínicos y de laboratorio que permitirán su diagnóstico, in-ferir sus aspectos evolutivos y otorgar el asesora-miento genético.
En el estudio de pacientes con TEA se requiere especial atención en la recogida de datos de la histo-ria personal, pre y perinatal, los antecedentes fami-liares, el examen clínico detallado, incluyendo la an-tropometría de los parámetros de crecimiento de peso, talla, perímetro cefálico y demás elementos anatómicos comparables con datos de tablas especí-ficas, en relación con la edad, el origen y el sexo.
Es necesaria la evaluación del fenotipo cognitivo y conductual, que puede en ocasiones ayudar en la delineación del síndrome específico [7]. Se debe ha-cer especial énfasis en el estudio de los hallazgos clínicos, discriminando la presencia de dismorfias que permitan en primera instancia determinar un fenotipo normal de un fenotipo con características diferentes, no esperables en relación con su carga genética familiar. Teniendo en cuenta todos estos datos, podremos en muchas oportunidades orien-tarnos hacia una entidad específica, ya sea cromo-sómica, génica o secundaria a factores teratógenos. Plataformas digitales como Genetest, OMIM, Or-phanet, Face2Gene y Phenomizer pueden contri-buir a este proceso, aunque la carga de datos debe ser muy meticulosa y precisa a fin de poder orientar la búsqueda de forma correcta [8-13].
los miembros, haciendo especial hincapié en las pro-porciones y en su conformación.
Quizás la región más descrita sea el macizo cra-neofacial, por el número de puntos anatómicos que la conforman. Éstos se analizarán en forma indivi-dual y también de modo ‘gestáltico’. Hay muchos síndromes que presentan una facies que en su con-junto es fuertemente orientadora del diagnóstico.
Ambos aspectos son los que usualmente utilizan algunas aplicaciones informatizadas, en las que com-paran los rasgos del paciente en estudio respecto de modelos o fotos cargados en sus archivos, y pueden relacionar estos parámetros entre sí, dando una aproximación diagnóstica.
La selección de estudios genéticos suele hacerla el médico genetista clínico, ya que hoy día conta-mos con una diversidad de estudios muy grande y cada caso debe analizarse de forma especial, a fin de lograr un diagnóstico de certeza, evitando estu-dios no informativos, costosos tanto en lo económi-co económi-como en el desgaste emocional que económi-conllevan.
Estos estudios incluyen, en orden de compleji-dad y de acuerdo con la orientación clínica, el ca-riotipo bandeado convencional, el de alta resolu-ción, la FISH para regiones específicas en las que se requiere frente a un diagnóstico de presunción muy fuerte, la amplificación con sondas dependientes de ligandos para regiones subteloméricas, estudios
moleculares para genes específicos (MECp2, X
frá-gil, PTEN, UBE3A, NRXN1, NLGN1, NLGN2, etc.) o grupos de genes candidatos para una condición específica, como el síndrome de Noonan y las con-diciones afines que presentan heterogeneidad
gené-tica (PTPN11, SHOC2, KRAS, SOS1, SOS2, RAF1,
NRAS, CBL, BRAF, RIT1, LZTR1 y MAP2K1) o el
complejo esclerosis tuberosa (TSC1 y TSC2 para la
hamartina y la tuberina), entre otros [4].
Cuando no tengamos una orientación diagnósti-ca clara, el estudio por hibridación genómidiagnósti-ca
com-parativa (HGC) por arrays con variación del
núme-ro de copias y el polimorfismo de nucleótidos sim-ples serán las técnicas de elección, especialmente si el paciente presenta retraso global del desarrollo, discapacidad intelectual o epilepsia en asociación con el TEA [4].
La existencia de malformaciones cerebrales y de epilepsia aumentará las probabilidades de determi-nar algún defecto estructural cromosómico relacio-nable con los hallazgos clínicos del paciente.
Si el estudio de HGC no resulta informativo, se cuenta con la posibilidad de usar la secuenciación directa de exones o incluso del genoma completo (WGS), que podrán determinar la causa del tras-torno en un mayor porcentaje de los casos [14,15].
Tomaremos algunos ejemplos prácticos que pue-den ser útiles para generar una línea de pensamien-to frente a niños con TEA sindrómicos:
– Niña con retraso madurativo moderado, retraso del lenguaje, trastorno del sueño, TEA, hipopla-sia mediofacial (anomalía menor), cara redonda y chata (anomalía menor), sordera de conduc-ción, esotropía (anomalía menor), displasia del esmalte dentario (anomalía menor), mandíbula prominente (anomalía menor). Presunción diag-nóstica: síndrome de Smith-Magenis. Cariotipo: normal. Estudio específico: el HGC detecta una deleción de 3 Mb en la región 17p11.2 compati-ble con el diagnóstico de Smith-Magenis. Con-dición usualmente esporádica sin riesgo aumen-tado de recurrencia en hermanos, salvo que algu-no de los padres presente una aalgu-nomalía cromo-sómica estructural equilibrada que haya produ-cido el evento [16].
– Niño con hipotonía neonatal + retraso global del desarrollo + signos de autismo + dismorfias me-nores + reflujo gastroesofágico, infecciones res-piratorias recurrentes, convulsiones, trastornos del sueño, hipoplasia del cuerpo calloso (mal-formación mayor). Orientación diagnóstica: sín-drome de Phelan McDermid. Cariotipo: normal. Confirmación de deleción 22q13 por el HGC (síndrome de Phelan McDermid o síndrome de
genes contiguos que abarca al gen SHANK3
re-lacionado con el fenotipo de TEA). Condición usualmente esporádica, con bajo riesgo de recu-rrencia en hermanos [17].
– Niño con blefarofimosis (malformación menor) + epicanto inverso (malformación menor) + pto-sis palpebral (malformación menor) + retraso de crecimiento intrauterino + retraso global del de-sarrollo + TEA compatible con síndrome de ble-farofimosis y epicanto inverso. Deben orientarse dos tipos de estudios que pueden responder a diversos mecanismos y bases genéticas.
Carioti-po: deleción 3p25 de novo (detectada mediante
cariotipo de alta resolución o HGC, dependien-do del tamaño de la deleción) [18]. Estudio mo-lecular: síndrome de Ohdo debido a una
muta-ción del gen KAT6B, autosómico recesivo
(iden-tificado por secuenciación del gen específico, por secuenciación de Sanger). Riesgo de repetición del 25% [19].
Estudio recomendado: cariotipo AR/FISH: dele-ción 22q11.21 (esporádica o en raros casos fami-liar) [20].
– Niña con cardiopatía congénita (malformación mayor) + sindactilia entre los dedos de las ma-nos y los pies (malformación menor) + facies pe-culiar + bloqueo cardíaco con QT prolongado + hipoglucemia intermitente + inmunodeficiencia + TEA. Orientación diagnóstica: síndrome de
Ti-mothy. Estudio molecular: mutación en CACNA1C
detectable por una secuenciación de Sanger o eventualmente secuenciación directa de exones de una copia del gen específico, evidente de sín-drome de Timothy. Condición usualmente espo-rádica, merece la pena estudiar a los padres a fin de determinar casos oligosintomáticos [21]. – Hermanos varones con cataratas y microcórnea
(malformaciones mayores) + discapacidad inte-lectual + conductas evasivas + autismo + dientes en destornillador (malformación menor) + es-tereotipias. Cuadro compatible con síndrome de Nance-Horam. Cariotipo: normal. HGC: normal. Estudio que se debe realizar ante la presunción diagnóstica: secuenciación directa de exones que detecta mutación en el gen NHS en el
cromo-soma Xp22. Síndrome de Nance-Horam (
mesio-dens-cataract syndrome). Condición recesiva li-gada a X (riesgo del 50% para los hermanos varones y del 50% para las hermanas que serán portadoras) [22].
Como se puede apreciar en todos estos ejemplos, los datos clínicos pueden cobrar un valor impor-tante en el momento de presumir una entidad y de ese modo orientar los estudios que correspondan y contribuyan a obtener un diagnóstico específico.
Sin embargo, a pesar de la gran variedad de estu-dios, un 40-50% de los pacientes continúa aún sin poder ser encuadrado en forma específica. Se esti-ma que estos casos pueden ser producto de muta-ciones génicas aún no reconocidas o de factores ambientales no registrados, así como de la combi-nación de factores genéticos y ambientales que ac-túan de forma conjunta [23].
Aldridge et al [24] enfocaron sus estudios al aná-lisis antropométrico y al reconocimiento de dis-morfias faciales en niños con TEA idiopáticos, en quienes encontraban ciertos rasgos faciales dismór-ficos de modo variable. Jerarquizaron la detección de algunas de estas características faciales y esta-blecieron un algoritmo diagnóstico sistematizado que se validó adecuadamente [19]. Mediante este estudio lograron dividir dos grupos con aspectos dismórficos faciales diferenciales: uno de ellos con
variantes dismórficas significativas, que estaban asociadas a mayor afectación cognitiva, mayor ocu-rrencia de regresión, menor índice de macrocefalia, menor riesgo de recurrencia familiar y peor pro-nóstico evolutivo; y un segundo grupo con menor número de rasgos dismórficos, que se asociaba a mejor nivel intelectual, síndrome de Asperger, me-nor grado de TEA, meme-nor índice de regresión, ma-yor carga genética familiar y mejor pronóstico evo-lutivo [19].
Estos estudios demuestran que el análisis del fe-notipo del paciente resulta necesario tanto en el es-tudio y encuadre de las formas primarias o idiopáti-cas como en las formas secundarias o sindrómiidiopáti-cas.
Conclusiones
Los TEA requieren el estudio sistematizado por par-te del neuropediatra y el genetista clínico entrenado en dismorfología, que permita en conjunto diferen-ciar las formas puras o primarias de las secundarias o en asociación a un síndrome.
En ocasiones, evaluar evolutivamente a un pa-ciente permite identificar nuevos síntomas que en un inicio no estaban presentes.
Estudios específicos posibilitan llegar a un diag-nóstico etiológico en más del 50% de los casos, que habilita a establecer un posible pronóstico, deter-minar el mejor control evolutivo y terapéutico, y ofrecer a la familia un correcto asesoramiento ge-nético.
Considerar a todos los pacientes con TEA como parte de un conjunto único es un error frecuente que nos aleja de la posibilidad del diagnóstico más certero y, desde luego, de reconocer su verdadera causalidad y pronóstico.
Este concepto es esencial, ya que sólo a partir de evaluaciones clínicas, cognitivas, conductuales y morfológicas se podrán ponderar datos en forma homogénea que se vinculen con los aspectos neu-robiológicos en forma precisa, mejorando el por-centaje de casos con diagnóstico etiológico, lo que permitirá además una mejor comprensión de los mecanismos fisiopatológicos implicados.
Bibliografía
1. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, fifth edition (DSM-5). Washington DC: APA; 2013.
2. Jones KL. Smith’s recognizable patterns of human malformation. 6 ed. Philadelphia: Elsevier; 2006.
4 Arberas C, Ruggieri V. Autismo y epigenética. Un modelo de explicación para la comprensión de la génesis en los trastornos del espectro autista. Medicina 2013; 73: 20-9.
5. Arberas C, Ruggieri V. Desde el cariotipo a la hibridación genómica comparativa y el exoma: utilidad de las pruebas, indicaciones e interpretación de los resultados. Rev Chil Pediatr 2016; 87 (Supl 1): S30-2.
6. Hennekam RC, Biesecker LG, Allanson JE, Hall JG, Opitz JM, Temple IK, et al; Elements of Morphology Consortium. Elements of morphology: general terms for congenital anomalies. Am J Med Genet A 2013; 161A: 2726-33.
7. Reardon W, Donnai D. Dysmorphology demystified. Arch Dis Child Fetal Neonatal 2007; 92: 225-9.
8. Ruggieri V, Arberas C. Fenotipos conductuales. Patrones neuropsicológicos biológicamente determinados. Rev Neurol 2003; 37: 239-53.
9. GeneTests. URL: https://www.genetests.org.
10. John Hopkins University and National Center for Biotechnology Information. On line Mendelian Inheritance in man. URL: http://www.ncbi.nlm.gov/omim.
11. Orphanet. URL: http://www.orpha.net. 12. Face2Gene. URL: https://suite.face2gene.com.
13. Köhler S, Schulz M, Krawitz P, Bauer S, Dölken S, Ott C, et al. Clinical diagnostics in human genetics with semantic similarity searches in ontologies. Am J Hum Genet 2009; 85: 457-64. 14. Köhler S, Doelken S, Mungall C, Bauer S, Firth H, Bailleur-
Foresttier I, et al. The Human Phenotype Ontology Project: linking molecular biology and disease through phenotype data. Nucleic Acids Res 2014; 42: D966-74.
15. Marques Carreira I, Ferreira S, Matosos E, Pires LM, Ferao J, Jardim A, et al. Copy number variants prioritization after array-CGH analysis –a cohort of 1000 patients. Mol Cytogenet 2015; 8: 103.
16. Beaudet A. The utility of chromosomal microarray analysis in developmental and behavioral pediatrics. Child Dev 2015; 84: 121-32.
17. Edelman E, Girirajan S, Finucane B, Patel P, Lupski J, Smith A, et al. Gender, genotype, and phenotype differences in Smith- Magenis syndrome: a meta-analysis of 105 cases. Clin Genet 2007; 71: 540-50.
18. Dhar S, Del Gaudio D, German J, Peters S, Ou Z, Bader P, et al. 22q13.3 deletion syndrome: clinical and molecular analysis using array CGH. Am J Med Genet A 2010; 152A: 573-81. 19. Kuechler A, Zink A, Wieland T, Ludecke H, Cremer K,
Salviati L, et al. Loss of function variants of SETD5 cause intellectual disability and the core phenotype of microdeletion 3p25.3 syndrome. Eur J Hum Genet 2015; 23: 753-60. 20. Day R, Beckett B, Donnai D, Fryer A, Heidenbland M,
Howard P, et al. A clinical and genetic study of the Say/Baraber/ Biesecker/Young-Simpson type Ohdo syndrome. Clin Genet 2008; 74: 434-44.
21. Evers LJ, Vermaak MP, Engelen JJ, Curfs LM, The velocardiofacial syndrome in older age: dementia and autistic features. Genet Couns 2006; 17: 333-40.
22. Splawski I, Timothy K, Sharpe L, Decher N, Kumar P, Bloise R, et al. Ca(V)1.2 calcium channel dysfunction causes a multisystem disorder including arrhythmia and autism. Cell 2004; 119: 19-31. 23. Burdon K, McKay J, Sale M, Russel-Eggitt I, Mackey D,
Wirth M, et al. Mutations in a novel gene, NHS, cause the pleiotropic effects of Nance-Horam syndrome, including severe congenital cataract, dental anomalies, and mental retardation. Am J Hum Genet 2003; 73: 1120-30.
24. Aldridge K, George I, Cole K, Austin J, Takahashi T, Duan Y. Facial phenotypes in subgroups of prepubertal boys with autism spectrum disorders are correlated with clinical phenotypes. Mol Genet 2011; 2: 15-27.
Autism: the importance of dysmorphology in the identification of associated medical conditions
Introduction. Autism spectrum disorders (ASD) are characterized by deficits in communication and social interaction, associated with restricted interests and stereotyped behaviors. Considered as a neurodepelopment disorders, they present a recognized neurobiological basis. Genetic causes as chromosomes abnormalities, or genetic defects are the most recognized etiologies, followed by the environmental factors.
Development. Dysmorphia are congenital alterations of the shape of a part of a living being, produced during its development. Their recognition is essential in delineating a syndrome or a specific entity. In the case of ASD, is possible to differentiate primary or idiopathic forms, from secondary or syndromic ones. In this work we describe the dysmorphological aspects related to ASD that will allow us to define a diagnostic presumption and guide the complementary studies according to them.
Conclusions. The identification of these specific medical entities, associated with ASDs is fundamental since it allows inferring the possible evolution, preventing eventual complications and granting adequate genetic counseling.
