Similitud de perfiles de disolución de tabletas de prednisona 20 mg referente y multifuente comercializadas en el Perú

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(1)Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. BI. O. Q. UI M. IC A. ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. IA. Y. TESIS II. FA. RM. AC. Similitud de perfiles de disolución de tabletas de prednisona 20 mg referente y multifuente comercializadas en el Perú. CA. DE. PARA OPTAR EL GRADO ACADÉMICO DE:. IO. TE. BACHILLER EN FARMACIA Y BIOQUÍMICA. BI BL. AUTOR:. CASANOVA GODOY, Luis Antonio Martín. ASESOR: Dr. CASTILLO SAAVEDRA, Ericson Félix. TRUJILLO- PERÚ 2018. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. DEDICATORIA A DIOS Le dedico primeramente mi trabajo a Dios, que me ha dado fortaleza para continuar cuando estuve a punto de caer, por haberme dado salud para lograr mis objetivos, y sobre todo. por. haberme. brindado. su. infinita. UI M. IC A. bondad y amor.. O. Q. A MIS PADRES. BI. Gracias por todo su apoyo que me han brindado y. IA. Y. me brindan siempre para poder realizarme en mis. darme. RM. sabido. AC. estudios y mi vida. Los consejos sabios que han para. no. dejarme. caer. en. los. FA. momentos difíciles, por ayudarme a tomar las. DE. decisiones que me ayuden a balancear mi vida y sobre todo gracias por su inmenso amor.. IO. TE. CA. JANET Y MARTÍN. BI BL. A MIS ABUELOS. Gracias por estar siempre conmigo. En especial a mi abuelo, que desde el cielo me ilumina y me orienta para tomar las decisiones correctas en mi vida, y me ayuda a que todo lo que hago me salga bien. Los amo con toda el alma. DORILA Y LUIS. i Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. AGRADECIMIENTO. Agradezco y dedico este trabajo a una persona muy especial que me devolvió mi tranquilidad, mi mejor amiga y compañera de locuras, por apoyarme y alentarme en todo momento para llevar a cabo este trabajo, mi. IC A. chinita linda Milagritos Reynoso Leyva. UI M. Un agradecimiento especial a mi asesor por su apoyo constante y. Y. conducción del desarrollo de este trabajo:. BI. O. Q. desinteresado, por su amistad, por sus enseñanzas y disposición en la. RM. AC. IA. Dr. Ericson Félix Castillo Saavedra. FA. Agradezco también a los profesores distinguidos miembros del jurado. DE. calificador por sus consejos y recomendaciones dadas para llevar a cabo la. TE. CA. presentación de mi trabajo:. IO. Dr. Juan Delfín Arbayza Fructuoso. BI BL. Dr. Mayar Luis Ganoza Yupanqui. ii. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. PRESENTACIÓN. Señores miembros del jurado dictaminador: Dando cumplimiento a lo establecido por el reglamento de grados y títulos de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo – La Libertad, someto a vuestra consideración y elevado criterio profesional el presente informe de investigación. UI M. IC A. Tipo II titulado:. Q. “Similitud de perfiles de disolución de tabletas de prednisona 20 mg referente y. BI. O. multifuente comercializadas en el Perú”. IA. Y. Es propicia esta oportunidad para manifestar un sincero agradecimiento a mi alma máter y. AC. toda su plana docente, que con su capacidad y buena voluntad contribuyeron a mi formación. FA. RM. profesional.. DE. Dejo a vuestro criterio, señores miembros del jurado dictaminador, la respectiva calificación. BI BL. IO. TE. CA. del presente informe.. Trujillo, marzo del 2018. Casanova Godoy, Luis Antonio Martín. iii. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(5) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IC A. JURADO DICTAMINADOR. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI M. Dr. JUAN DELFÍN ARBAYZA FRUCTUOSO PRESIDENTE. BI BL. IO. TE. CA. DE. Dr. ERICSON FÉLIX CASTILLO SAAVEDRA ASESOR. Dr. MAYAR LUIS GANOZA YUPANQUI MIEMBRO. iv Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(6) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESUMEN Se evaluaron los perfiles de disolución entre las formulaciones de prednisona multifuente y referente (NISACORTEC) que se comercializan en el Perú, utilizando el método de disolución farmacopeico USP 40. Para el ensayo de disolución se utilizaron 12 tabletas de cada producto, bajo condiciones iguales de trabajo, en tres medios de disolución: Ácido clorhídrico 0,1 N pH 1,2; buffer acetato pH 4,5 y buffer fosfato pH 6,8. Se determinó a través. IC A. de una prueba piloto el porcentaje liberado a los 5, 10, 15, 30, 45 y 60 minutos.. UI M. La liberación del fármaco, se evaluó aplicando los modelos matemáticos: Ecuación de orden. O. Q. cero, de orden uno, raíz cúbica, Higuchi y Weibull. La mejor cinética de disolución de. BI. prednisona, en tabletas de 20 mg referente y multifuente utilizando el modelo Akaike, fue la. IA. Y. función de Weibull en todos los pH.. AC. Los datos de porcentaje de disolución se analizaron mediante el método de modelo. RM. independiente, a través del cálculo de factor de similitud f2 cuyos valores fueron 63,96 a pH. FA. 1,2; 59,56 a pH 4,5 y 69,99 a pH 6,8; los cuales se encuentran comprendidos entre el rango. DE. 50 – 100 establecida por la Food and Drug Adminstration (FDA), para indicar similitud entre. TE. CA. dos perfiles de disolución.. IO. Los resultados mostraron que no existe diferencia estadísticamente significativa entre ambas. vitro.. BI BL. formulaciones, por lo tanto pueden ser intercambiables, con base en pruebas de disolución in. Palabras clave: Prednisona, similitud, perfil, disolución. v Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ABSTRACT. The solution profiles were evaluated between the multisource and reference prednisone formulations (NISACORTEC) that are commercialized in Peru, using the pharmacological dissolution method USP 40. For the dissolution test, 12 tablets of each product were used, under conditions similar work, in three dissolution media: 0,1 N hydrochloric acid pH 1,2; acetate buffer pH 4,5 and phosphate buffer pH 6,8. The percentage released at 5, 10, 15, 30,. IC A. 45 and 60 minutes was determined through a pilot test.. UI M. The release of the drug was evaluated by applying the mathematical models: Equation of. O. Q. zero order, order one, square root, Higuchi and Weibull. The best kinetics of prednisone. Y. BI. dissolution, in reference and multi-source 20 mg tablets using the Akaike model, was the. AC. IA. Weibull function in all pH.. RM. The percentage dissolution data were analyzed by the independent model method, through. FA. the calculation of similarity factor f2 whose values were 63,96 at pH 1,2; 59,56 to pH 4,5;. DE. 69,99 at pH 6,8; which are within the range 50 - 100 established by the Food and Drug. CA. Administration (FDA), to indicate similarity between two dissolution profiles.. TE. The results showed that there is no statistically significant difference between both. BI BL. IO. formulations, therefore they can be interchangeable, based on in vitro dissolution tests.. Keywords: Prednisone, similarity, profile, dissolution. vi Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ÍNDICE. I. INTRODUCCIÓN……………………………………………………………........1 II. MATERIAL Y MÉTODO ………………………………………………………13. IC A. III. RESULTADOS…………………………………………………………………...19. UI M. IV. DISCUSIÓN………………………………………………………………….…...31. BI. O. Q. V. CONCLUSIONES……………………………………………………………......34. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. VI. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS……………………………………….....35. vii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. I.. INTRODUCCIÓN. Todo Químico Farmacéutico debería de conocer, analizar e interpretar estudios de Biodisponibilidad/Bioequivalencia, por ello es necesario su adiestramiento en esta importante tarea. Se debe agregar que, la bioequivalencia in vitro se utiliza como parámetro para predecir intercambiabilidad entre un medicamento innovador y multifuente, que tiene la ventaja de no necesitar tecnología costosa, ideal para ser utilizado en el ámbito académico. UI M. IC A. y de investigación.. Q. La Organización Mundial de la Salud (OMS), considera que acceder a fármacos. BI. O. esenciales es uno de los problemas de salud pública de mayor importancia, sobre todo en. Y. países con economías en desarrollo; definiendo a los fármacos esenciales como “aquellos. AC. IA. fármacos que satisfacen las necesidades de atención en salud de la mayoría de la población,. RM. los cuales deben estar disponibles en todo momento en las cantidades y formas farmacéuticas. FA. requeridas”.1. DE. Según la OMS, un medicamento genérico es: “un producto farmacéutico, usualmente. CA. destinado a ser intercambiable con un producto innovador, que es fabricado sin una licencia. IO. TE. de la compañía innovadora y comercializado después de la fecha de expiración de la patente. BI BL. u otros derechos exclusivos”. Asimismo, la OMS refiere que, los medicamentos genéricos pueden comercializarse bajo una denominación común o un nombre aprobado en lugar del nombre de propiedad o marca. En este sentido, la denominación común internacional (DCI) identifica las sustancias farmacéuticas o ingredientes activos farmacéuticos. Cada DCI es un nombre único reconocido mundialmente y de propiedad pública. Según la Unión Europea (UE), un medicamento genérico es “Todo medicamento que tenga la misma composición cualitativa y cuantitativa en principios activos y la misma forma farmacéutica, y cuya. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. bioequivalencia con el medicamento de referencia haya sido demostrado por estudios adecuados de biodisponibilidad”.2 Según la Food and Drug Administration (FDA), “un medicamento genérico es idéntico a un medicamento de marca registrada en forma de dosis, seguridad, concentración, vía de administración, calidad, rendimiento y uso previsto. Aunque el ingrediente activo es químicamente el mismo que su contraparte registrada, un medicamento genérico se vende. IC A. normalmente con un descuento importante al precio de un producto con marca registrada”.3. UI M. Las autoridades reguladoras farmacéuticas deben garantizar que todos los productos. O. Q. farmacéuticos, incluyendo los medicamentos multifuentes, cumplan con las mismas normas. Y. BI. de calidad, eficacia y seguridad exigidas a los productos farmacéuticos innovadores. Por. AC. IA. consiguiente, deben establecerse los marcos normativos para demostrar que los. RM. medicamentos multifuentes son terapéuticamente equivalentes e intercambiables con sus. FA. productos innovadores asociados. Tales marcos normativos requerirían prueba de la. DE. bioequivalencia. La bioequivalencia es el mecanismo principal usado para vincular el. CA. producto multifuente a la documentación original del producto innovador o del producto. TE. referente en su seguridad y eficacia, el siguiente marco se propone para ayudar a las. BI BL. IO. autoridades de reglamentación farmacéutica en el establecimiento de los requisitos para la prueba de la intercambiabilidad describiendo cuándo se requiere la prueba de bioequivalencia para los productos multifuentes. Aún más, también define el tipo de ensayo, in vivo y/o in vitro, que deberían presentarse para la aprobación de comercialización. El ensayo de la bioequivalencia in vivo y/o in vitro se requiere para la mayoría de los medicamentos multifuentes presentados para la aprobación de comercialización. Un producto farmacéutico multifuente propuesto debe compararse in vivo y/o in vitro con el producto farmacéutico de referencia designado oficialmente.4. 2 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. El desarrollo de nuevas formulaciones genéricas de medicamentos, requiere la realización de estudios tanto in vitro como in vivo que pongan de manifiesto que estos son capaces de aportar la misma cantidad de principio activo que el producto innovador o el producto de referencia. La disolución de un fármaco es prerrequisito para la absorción y respuesta clínica de la mayoría de los fármacos administrados por vía oral. La liberación in vitro de un fármaco a partir de la forma farmacéutica que lo contiene depende de las características. IC A. fisicoquímicas del fármaco, de los excipientes empleados y de la tecnología utilizada para. UI M. su fabricación. Los estudios comparativos de disolución in vitro son útiles cuando la. Q. disolución es el paso limitante de la absorción. Permiten además, establecer especificaciones. BI. O. de disolución, en el control de calidad para probar la consistencia de fabricación y si está. Y. documentada la correlación in vitro-in vivo, es posible predecir el comportamiento in vivo a. AC. IA. través del modelo encontrado, por lo que el perfil in vitro puede ser empleado como un. RM. sustituto de bioequivalencia y por consiguiente es posible solicitar la bioexención.5. DE. FA. Los estudios de bioequivalencia son estudios de biodisponibilidad comparativa entre dos o más medicamentos, del mismo fármaco y evaluados bajo el mismo diseño experimental.. TE. CA. Para la OMS, “un producto farmacéutico es intercambiable si ha demostrado ser equivalente. IO. farmacéutico y bioequivalente con el producto innovador, y por lo tanto, puede declararse. BI BL. que es terapéuticamente equivalente. Los estudios de bioequivalencia tienen por objetivo demostrar que dos formulaciones de un mismo principio activo presentan un comportamiento farmacocinético tan semejante que se puede asumir que presenten la misma forma y efectos farmacológicos; es decir, son terapéuticamente equivalentes, por lo tanto, son intercambiables”. Esta afirmación se basa en el principio de que a iguales concentraciones plasmáticas de una misma sustancia corresponden iguales efectos farmacodinámicos.6. 3 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Para que un fármaco sea absorbido a partir de una forma farmacéutica sólida de administración oral, es necesario que se libere, se disuelva bajo condiciones fisiológicas y posteriormente atraviese las membranas de la pared gastrointestinal. La disolución por tanto es un paso clave y depende de las propiedades del medio (intensidad de la agitación, temperatura, composición del medio de disolución, pH, viscosidad, presencia de absorbentes o tensoactivos), de las propiedades del fármaco (solubilidad, naturaleza química,. IC A. polimorfismo, tamaño de partícula, grado de porosidad, formación de complejos, grado de. UI M. hidratación y solvatación), factores farmacotécnicos (formulación, proceso de fabricación). Q. y de factores fisiológicos (patrones de motilidad del tracto gastrointestinal, diferencias de. BI. O. permeabilidad, composición de jugos gástrico e intestinal, presencia de alimentos, área. Y. superficial). El término disolución se refiere al proceso mediante el cual el principio activo. AC. IA. pasa al medio de la solución en condiciones estandarizadas de interface sólido-líquido, las. RM. moléculas escapan de la superficie del sólido y luego se transportan al medio de la solución.6. DE. FA. La calidad de un medicamento es uno de los criterios para la aprobación de su. CA. comercialización, y se examina como parte del proceso de registro. La garantía de la calidad. TE. cubre todas las actividades encaminadas a asegurar que los consumidores y pacientes reciban. IO. un producto que cumpla las especificaciones y estándares establecidos de calidad, inocuidad. BI BL. y eficacia. Para evaluar la calidad se utilizan las pruebas de disolución de lote a lote, donde el enfoque puede convertir una de las pruebas, con procedimientos definidos, en una especificación del fármaco para permitir la liberación de los lotes.7 La prueba de disolución representa aproximadamente un 15% del trabajo de análisis en un laboratorio farmacéutico fabricante de formas farmacéuticas orales sólidas, tales como: comprimidos convencionales, recubiertos y de liberación modificada, y cápsulas sólidas y blandas. Por otra parte, es una prueba empleada desde el comienzo del desarrollo de la formulación y utilizado en fases posteriores, porque permite el estudio de los mecanismos 4 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. de liberación del principio activo en las formulaciones de liberación controlada y no controlada, y permite la obtención de un perfil de disolución predeterminado y reproducible.8 Un perfil de disolución es una prueba fisicoquímica usada para estimar la liberación del principio activo, por medio de un aparato, en un medio de disolución conocido a una velocidad establecida por la farmacopea vigente y tomando alícuotas en diferentes periodos de tiempo, para ser analizadas bajo el sistema descrito en la farmacopea, haciendo una. UI M. IC A. comparación de la cantidad de fármaco disuelto en cada periodo de tiempo.9. Q. Varios métodos han sido propuestos para la evaluación comparativa de los perfiles de. BI. O. disolución. Estos pueden ser clasificados en: método basado en análisis de varianza. Y. (ANOVA), método o criterio de información de Akaike (AIC), modelo independiente y. AC. IA. modelo dependiente. Los métodos basados en el análisis de varianza determinan, a través de. RM. ensayos repetidos, fuentes de variación (tiempo, producto, interacción entre tiempo versus. FA. producto). El criterio de información de AIC es una medida de la calidad relativa de un. DE. modelo estadístico, para un conjunto dado de datos. Como tal, AIC proporciona un medio. CA. para la selección del modelo, se basa en la entropía de la información; se ofrece una. TE. estimación relativa de la información perdida cuando se utiliza un modelo determinado para. BI BL. IO. representar el proceso que realmente genera los datos.10 Entre los métodos denominados modelo independiente se encuentran el tiempo medio de disolución (TMD), la eficiencia de disolución (ED%), la vida media de disolución, factor f1 (factor de diferencia) y f2 (factor de similitud). El factor f2 es la transformación logarítmica del recíproco de la raíz cuadrada de la suma de los errores al cuadrado y es una medida de la similitud entre las curvas de disolución obtenidas de los productos de prueba y de referencia, este factor se calcula a partir de la media de los perfiles de disolución en cada uno de los tiempos de muestreo.10,11. 5 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. La FDA ha establecido un valor estándar de f2 entre 50-100 para indicar similitud entredós perfiles de disolución. La idea es que el factor de similitud nos proporcione un valor numérico que sirva para comparar perfiles de disolución entre un producto de referencia y el que se está desarrollando.11 A su vez, los métodos denominados modelo dependiente se basan en distintas funciones matemáticas, y después de la selección de una función adecuada, permiten la evaluación de. IC A. los perfiles en relación a los parámetros derivados de los modelos aplicados. Los ejemplos. UI M. más comunes encontrados en la literatura son: Orden cero, primer orden, raíz cúbica,. O. Q. Higuchi, Weibull.10. Y. BI. El modelo de orden cero se puede observar en los casos donde se disuelve una pequeña. AC. IA. cantidad de producto sólido en un gran volumen de disolvente, aquí la velocidad es constante. RM. con el tiempo e independiente de la concentración del soluto. El modelo de orden uno, refiere. FA. que a medida que el fármaco en estado sólido va disminuyendo, la solución se va. DE. enriqueciendo con el soluto. Al ir aumentando la concentración en la solución, la velocidad. CA. está en función de la concentración del fármaco disuelto. El modelo de raíz cúbica propuesto. TE. por Hixson y Crowell, está en función del área superficial y de la concentración. La agitación. BI BL. IO. afecta toda la superficie de la partícula, la cual se considera de forma esférica en todo el proceso de disolución. Higuchi describió en una ecuación la velocidad de liberación controlada de una droga en un sistema matricial. En esta analiza el efecto de la porosidad en la liberación de fármacos a partir de una matriz insoluble. El espesor de la capa de difusión es proporcional a la raíz cuadrada del diámetro de la partícula en el medio de disolución. La cinética de Weibull es un modelo adaptado para los procesos de disolución y liberación de principio activo, la ecuación de Weibull expresa la fracción acumulada del fármaco “m”, en una disolución a tiempo “t” (Td Weibull, la cual representa el tiempo del intervalo necesario para disolver o liberar el 63,2 % del fármaco presente en la forma farmacéutica). 12,13. 6 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. El Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB) es una herramienta de referencia para clasificar los principios activos, y se basa en la solubilidad acuosa y la permeabilidad intestinal de los fármacos, que al ser combinada con la disolución de los productos farmacéuticos, toma en consideración los tres factores principales que gobiernan la velocidad y el grado de absorción de fármacos desde formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata. Adicionalmente, las formas farmacéuticas sólidas orales de liberación. IC A. inmediata pueden clasificarse de acuerdo a que presenten rápida, muy rápida o lenta. UI M. velocidad de disolución. Según el SCB, las sustancias medicamentosas se clasifican de la. Q. siguiente manera:13. BI. O. Clase 1: Solubilidad alta - Permeabilidad alta. Y. Clase 2: Solubilidad baja - Permeabilidad alta. AC. IA. Clase 3: Solubilidad alta - Permeabilidad baja. RM. Clase 4: Solubilidad baja - Permeabilidad baja. FA. Aquellas formas farmacéuticas sólidas orales de liberación inmediata (> 85% liberados en. DE. 30 min) que pertenecen a la Clase I están exceptuadas de realizar estudios de equivalencia. CA. en humanos; en estos casos, la demostración de equivalencia entre el producto multifuente. IO. TE. (equivalente farmacéutico) y el producto de referencia, siempre que no contengan. BI BL. excipientes que afecten la absorción de la droga, se basa solamente en un estudio de disolución in vitro.13. Recientemente la Organización Mundial de la Salud (OMS) dentro de su propuesta preliminar, ha planteado extender la bioexención a los productos que contengan drogas de Clase II si el producto multifuente se disuelve rápidamente (85% o más en pH 6.8 en 30 mín. o menos) y si el perfil de disolución es similar al producto de referencia a pH 1.2, 4.5 y 6.8. Por otra parte, en los productos de Clase III, si el producto multifuente y referente son rápidamente disueltos (85% o más en 15 min o menos a pH 1.2, 4.5 y 6.8) si aseguran. 7 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. determinados criterios de disolución. Aquellas drogas que presentan baja solubilidad y baja permeabilidad, pertenecen a la clase IV y no se encuentran exceptuadas de la realización de estudios de equivalencia in vivo.14 En nuestro país existe poca información acerca del comportamiento de la disolución comparada de productos conteniendo el principio activo prednisona, la cual se encuentra en el Petitorio Nacional Único de Medicamentos Esenciales 2017, es uno de los corticoides más. IC A. utilizados en el Perú, sobre todo como producto multifuente, tiene mucha demanda debido a. UI M. que se evidencia una alta incidencia de personas que padecen rinitis alérgica y artritis. O. Q. reumatoidea; lo que conlleva una mayor rotación de los productos que tienen como principio. BI. activo a la prednisona por parte del Ministerio de Salud (MINSA), sin que existan estudios. AC. IA. Y. que garanticen la equivalencia terapéutica de dichos productos.15. RM. La prednisona se trata de un fármaco activo por vía oral que se metaboliza en el hígado a. FA. prednisolona, la forma activa. En comparación con la cortisona, la prednisona es unas cuatro. DE. veces más potente y muestra una duración de su acción intermedia entre la hidrocortisona y. CA. la dexametasona. La prednisona se utiliza en numerosas condiciones inflamatorias y. TE. alérgicas. Al tener sólo una pequeña actividad mineralcorticoide, no se utiliza para. BI BL. IO. tratamiento de la insuficiencia adrenal a menos de utilizar concomitantemente un mineralcorticoide.16. En la actualidad, la United States Pharmacopeia (USP) 40 establece para tabletas que declaran contener más de 10 mg de prednisona, como criterio de aceptación un contenido no menor del 90% y no más del 110% de la cantidad declarada, y para el ensayo de disolución establece una tolerancia de no menos del 80% (Q) a los 30 minutos, utilizando como medio agua 900 mL, aparato tipo II a 50 rpm, en modo UV a 242 nm de lectura. En el caso de la prednisona, que está dentro de la Clase 1, de acuerdo al Sistema de Clasificación. 8 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Biofarmacéutica (SCB), sólo debe demostrar equivalencia terapéutica in vitro para demostrar su intercambiabilidad entre el medicamento multifuente y referente.17 En 1984, se llevó a cabo un estudio de bioequivalencia in vitro e in vivo de tabletas comerciales de prednisona 20 mg. El propósito del estudio fue examinar la bioequivalencia de cinco productos de prednisona oral comercialmente disponibles, se realizaron ensayos de disolución en cada uno de los cinco productos con el fin de probar la relación entre la. IC A. disolución y la bioequivalencia entre los productos de prednisona. El estudio in vitro. UI M. consistió en un ensayo de disolución USP estándar que incluía comprimidos de los mismos. O. Q. lotes que los comprimidos utilizados en el estudio in vivo. Los datos no mostraron ninguna. BI. diferencia estadística en ninguno de los parámetros farmacocinéticos entre los productos en. IA. Y. tabletas, sujetos o períodos de dosificación en el estudio. Tampoco hubo diferencia. RM. AC. estadística en el estudio de disolución entre las cinco tabletas comerciales.18. FA. En el 2008, se realizó un estudio sobre la variabilidad de disolución: Comparación de. DE. formas de dosificación comerciales con farmacopea estadounidense lote P prednisona 10 mg. CA. con tabletas de referencia estándar. Este estudio determinó la variabilidad de disolución. TE. (repetibilidad) de las formas de dosificación comerciales y USP lote P prednisona referencia. BI BL. IO. estándar (R.S.) en tabletas. La repetibilidad de coeficientes porcentuales de variación (% C.V.) para USP lote P prednisona R.S. comprimidos fue menos de la mitad que de tabletas de ranitidina hidrocloruro y tabletas de metformina. Este estudio también proporciona una visión de algunos de los desafíos asociados con la selección y el uso de los estándares internos de la disolución. En particular, los comprimidos que se disuelven muy rápidamente no son adecuados como patrones de referencia.19 En el 2013, el Instituto de Tecnología de New Jersey desarrolló un estudio sobre disolución de comprimidos de prednisona 20 mg. En este trabajo, se realizaron ensayos de disolución en un aparato tipo 2 con y sin una sonda de fibra óptica en forma de arco usando 9 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(18) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. tabletas de prednisona fijadas en nueve localizaciones diferentes en el fondo del recipiente. Los perfiles de disolución resultantes se compararon utilizando herramientas estadísticas. Las velocidades de disolución obtenidas con la sonda eran típicamente más altas que las obtenidas sin la sonda. La magnitud de la diferencia entre los perfiles de disolución dependía de la ubicación de la tableta: Se observaron diferencias mayores con los comprimidos situados inmediatamente después de la sonda.20. IC A. Todos los productos farmacéuticos, incluidos los productos multifuente, deben usarse en. UI M. el país sólo después de su aprobación por la autoridad nacional. Las autoridades normativas. O. Q. deben requerir documentación que asegure que el producto farmacéutico multifuente reúna. BI. los requisitos de: las Buenas Prácticas de Manufacturas (BPM); las especificaciones de. IA. Y. controles de calidad y la intercambiabilidad del producto farmacéutico. El documento de la. AC. OMS recomienda en forma general, a los 192 estados miembros de la OMS (entre ellos el. RM. Perú), tender a la demostración de equivalencia terapéutica y declaración de. DE. FA. intercambiabilidad de todos los productos multifuentes. Al mismo tiempo, recomienda. CA. establecer los criterios básicos, tanto para la realización de los estudios (in vivo e in vitro). TE. para garantizar la intercambiabilidad de los productos multifuente sin comprometer la. IO. seguridad, calidad y eficacia de los productos farmacéuticos, tomando en cuenta los criterios. (SCB).21. BI BL. para las exenciones de los estudios in vivo según el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica. El Ministerio de Salud (MINSA) en su Resolución Ministerial 708-2015 aprobó el reglamento que regula la intercambiabilidad de los medicamentos a través de la Ley 29459 “Ley de los productos farmacéuticos, dispositivos médicos y productos sanitarios” en su artículo 10 establece que para efectos de la inscripción y reinscripción de los medicamentos en el Registro Sanitario, se requiere los estudios de intercambiabilidad , en las condiciones y prioridades que establece el reglamento respectivo, de acuerdo a lo recomendado por la. 10 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. OMS y que solamente son exigibles estudios de bioequivalencia in vivo a los productos de riesgo sanitario alto y considerando las excepciones de acuerdo a la clasificación biofarmacéutica atendiendo el principio de gradualidad. En su Título II de los estudios de equivalencia terapéutica para demostrar la intercambiabilidad, artículos 7 y 8 , los medicamentos multifuentes deben cumplir con los mismos estándares de calidad, eficacia y seguridad que el producto de referencia, debiéndose presentar evidencia que demuestre. IC A. que el producto en estudio es intercambiable con el producto de referencia.22. UI M. Según el Seguro Social de Salud, hasta un 40 por ciento de las personas que padecen de. O. Q. rinitis alérgica desarrollan asma, al indicar que los antecedentes familiares constituyen uno. BI. de los principales factores de predisposición. Otras complicaciones de la rinitis alérgica son. IA. Y. la sinusitis aguda o crónica, conjuntivitis alérgica, trastornos en el sueño, respiración bucal. AC. y obstrucción nasal. Además, hipoacusias o disminución de la audición por otitis media. FA. RM. ocasionando problemas de lenguaje y aprendizaje en niños pequeños.23. DE. Por otro lado, la Sociedad Peruana de Reumatología, estima que el 40% de peruanos. CA. padece una de las más de 200 enfermedades reumáticas; consideradas, la principal causa de. IO. BI BL. frecuente.24. TE. discapacidad física en nuestro país, siendo la osteoartritis la patología reumática más. Es por ello, la realización de este estudio de perfil de disolución entre estos dos fármacos tanto referente como multifuente correspondiente a tabletas de prednisona 20 mg, considerando que en nuestro país existe una gran demanda de estos productos debido a la elevada incidencia de personas que padecen de rinitis alérgica y artritis reumatoidea, la cual se incrementó debido a los desbordes de los huaicos que hubo el año pasado en diferentes ciudades del Perú, he visto importante realizar un ensayo de disolución in vitro para comprobar la calidad de dichos productos, y consecuentemente beneficiar económicamente a la población, ya que la falta de conocimiento de la calidad del producto farmacéutico en la 11 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. mayoría de personas y entidades, se inclinan hacia la compra del medicamento multifuente o en su defecto a uno genérico internacional, sin saber si entre ellos existe una bioequivalencia terapéutica idónea. Considerando que en nuestro país existe poca información acerca del comportamiento de la disolución comparada de prednisona, el objetivo del presente estudio fue comparar los perfiles de disolución de productos conteniendo este fármaco (tabletas) disponibles. IC A. comercialmente en Perú, utilizando el método farmacopeico USP 40 y el modelo. UI M. independiente de comparación de perfiles, factor de similitud f2, con lo cual se planteó el. O. Q. siguiente problema:. BI. ¿Existe similitud entre los perfiles de disolución de tabletas de prednisona 20 mg producto. AC. IA. Y. referente y multifuente comercializadas en el Perú?. RM. Los objetivos planteados en el presente trabajo son los siguientes:. FA. Objetivo general. DE. - Evaluar la similitud entre los perfiles de disolución de tabletas de prednisona 20 mg. TE. Objetivos específicos. CA. referente y multifuente comercializadas en el Perú.. BI BL. IO. - Determinar la cinética de disolución de prednisona en tabletas 20 mg referente y multifuente.. - Comparar las constantes de velocidad de disolución (t50, TMD y ED) de prednisona en tabletas 20 mg referente y multifuente. - Determinar el factor de similitud (f2) de prednisona en tabletas 20 mg referente y multifuente.. 12 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. II.. MATERIAL Y MÉTODO. 1. MATERIAL A. POBLACIÓN Estuvo conformado por todas las tabletas de prednisona 20 mg disponibles en el mercado peruano que se expenden en el distrito de Trujillo registrado y autorizado por la Gerencia Regional de Salud (GERESA) – La Libertad.. IC A. B. MUESTRA. UI M. Estuvo conformada por 50 tabletas de liberación inmediata del producto referente. O. Q. (lote: 1103206 con fecha de vencimiento: octubre 2018) y 50 tabletas del producto. BI. multifuente (lote: 10632557 con fecha de vencimiento: setiembre 2018); que. IA. Y. declararon contener 20 mg de prednisona como principio activo por tableta.. AC. C. REACTIVOS. FA. RM. - Prednisona estándar secundario GLAXO SMITH KLINE. DE. - Fosfato sódico monobásico monohidratado A.C.S.. CA. - Ácido clorhídrico 37% A.C.S.. TE. - Acetato de sodio trihidratado A.C.S.. IO. - Ácido acético glacial A.C.S.. BI BL. - Hidróxido de sodio A.C.S. D. EQUIPOS. - Balanza analítica digital METTLER TOLEDO AB2004 - Equipo de disolución VARIAN 705 DS - pH-Metro METTLER TOLEDO - Espectrofotómetro UV-visible GENESYS 10 UV. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. E. OTROS - Agua destilada - Viales - Papel filtro WHATMAN N°1 - Material de vidrio de uso común en el laboratorio. 2. MÉTODO. IC A. A. Recolección de muestra. UI M. Se adquirieron 50 tabletas del producto referente y 50 tabletas del producto multifuente. O. Q. de prednisona 20 mg procedentes del mismo lote y fecha de vencimiento. La. BI. adquisición de los medicamentos se realizó en un establecimiento farmacéutico del. IA. Y. distrito de Trujillo registrado y autorizado por la Gerencia Regional de Salud. AC. (GERESA) La Libertad, cuya elección se realizó al azar desde un listado de. FA. RM. establecimientos proporcionado por la entidad mencionada.10. DE. B. Preparación de medios de disolución. CA. 1.1. Medio ácido clorhídrico 0,1 N pH 1,2. TE. En un matraz aforado de 500 mL, se colocaron 2,6 mL de ácido clrohídrico 37%,. IO. se aforó con agua destilada y se mezcló.10,17. BI BL. 1.2. Medio buffer acetato pH 4,5 En un matraz aforado de 500 mL, se colocaron 1,50 g de acetato de sodio trihidrato, luego se añadió 7 mL de una solución de ácido acético 2N; finalmente se aforó con agua destilada y se mezcló.10,17 1.3. Medio buffer fosfato pH 6,8 En un matraz aforado de 500 mL, se colocaron 125 mL de una solución de fosfato monobásico de potasio 0,2M; luego se añadió 56 mL de una solución de hidróxido de sodio 0,2M; finalmente se aforó con agua destilada y se mezcló.10,17. 14 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. C. Preparación de curvas de calibración Se empleó un estándar secundario de prednisona para los tres medios de disolución, se preparó el estándar de prednisona mediante un estudio de prueba piloto estímulo creciente. Se pesaron 25 mg de estándar de prednisona y se colocaron en un matraz aforado de 250 mL y luego se aforó, con esto se prepararon soluciones estándar a concentraciones estímulo creciente: 1mL, 2mL, 3mL, 4mL y 5mL llevándose cada. IC A. muestra a volumen de 10 mL con medio de disolución; para el medio ácido clorhídrico. UI M. 0,1 N pH 1, 2 y los medios buffer acetato pH 4,5 y fosfato pH 6,2. Finalmente se. Q. filtraron las muestras y se realizaron las lecturas a una longitud de onda de 242 nm.10. BI. O. D. Ensayos de disolución. Y. Se utilizaron 12 tabletas del medicamento multifuente de prednisona 20 mg de origen. AC. IA. nacional y 12 tabletas del medicamento referente NISACORTEC 20 mg del. RM. laboratorio Gabblan Pharmaceutical, para cada medio de disolución, de acuerdo a lo. FA. establecido en la USP 40: Aparato tipo II, 50 rpm, volumen de agua 900 mL,. DE. temperatura 37 ºC +/- 0,5 ºC.10,17. CA. Se tomaron alícuotas filtradas de 10 mL sin reposición en diferentes tiempos (a los 5,. IO. TE. 10, 15, 30, 45 y 60 minutos) que se designaron mediante una prueba piloto previamente. BI BL. elaborada; estas fueron extraídas tanto del medio de ácido clorhídrico pH 1,2; así como del medio buffer acetato pH 4,5; y del medio buffer fosfato pH 6,8.10,17 Posteriormente se realizaron lecturas en el espectrofotómetro UV a 242 nm.11,17 Las concentraciones se determinaron a partir de las curvas estándar previamente elaboradas.10,17 E. Determinación de los parámetros modelo dependientes Los porcentajes del principio activo liberado en el tiempo para cada uno de los lotes, tanto del medicamento referente y medicamento multifuente, se determinaron según. 15 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. los siguientes modelos cinéticos:10,25 a. Orden cero (𝑄∞ − 𝑄) = −𝐾0 . (𝑡 − 𝑡0 ) + 𝑄∞  𝑄∞ : cantidad de fármaco disuelto a tiempo infinito  𝑄∞ − 𝑄: fármaco remanente  𝐾0 : constante de velocidad de eliminación  𝑡0 : periodo de latencia. 𝑙𝑛(𝑄∞ − 𝑄) = 𝑙𝑛𝑄∞ − 𝐾𝑑 . (𝑡 − 𝑡0 ). UI M.  𝑄∞ : cantidad de fármaco disuelto a tiempo infinito. BI. O. Q.  𝑄∞ − 𝑄: fármaco remanente  𝐾𝑑 : constante de velocidad de disolución. IC A. b. Primer orden. Y. c. Raíz cúbica 3. 3. IA. √𝑄∞ − √(𝑄∞ − 𝑄) = 𝐾𝑑 . (𝑡 − 𝑡0 ). RM.  𝑄∞ − 𝑄: fármaco remanente. AC.  𝑄∞ : cantidad de fármaco disuelto a tiempo infinito. d. Higuchi 2. DE. FA.  𝐾𝑑 : constante de velocidad de disolución. CA. 𝑄 = 𝐾𝑑 . √(𝑡 − 𝑡0 ). TE.  𝐾𝑑 : constante de velocidad de disolución. BI BL. IO.  Q: cantidad de fármaco disuelto a tiempo e. Weibull. 𝑙𝑛 (𝑙𝑛 𝑄. 𝑄∞. ∞ −𝑄. ) = 𝛽. 𝑙𝑛(𝑡 − 𝑡0 ) − 𝛽. 𝑙𝑛𝑡𝑑.  𝑡𝑑 : constante de velocidad de disolución  𝛽: parámetro de forma adimensional  Q: cantidad de fármaco disuelto al tiempo Para identificar la cinética de mejor ajuste de los modelos dependientes, se utilizaron el Criterio de Información Akaike (AIC). Del mejor modelo cinético para cada lote y pH se determinaron sus constantes de velocidad de disolución.18. 16 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. F. Determinación de los parámetros modelo independientes a. Factor de similitud (f2): Es una transformación logarítmica de la suma de cuadrados del error de las diferencias entre el porcentaje de droga disuelta del producto evaluado y el de referencia, en los tiempos considerados. Es decir, es una medida de la similitud en el porcentaje de disolución entre ambas curvas. Toma valor cuando los perfiles son idénticos y tenderá a cero a medida que se hacen más. IC A. disímiles. Así, FDA y EMEA sugieren que dos perfiles de disolución se. UI M. considerarán similares si el valor de f 2 se sitúa entre 50 y 100.10,25 1. . 100). Q. 𝑓2 = 50. 𝑙𝑜𝑔 (. BI. O. 𝜏1 2 √1+∑𝑒=1(𝑅−𝑇) 𝑛. Y.  n: número de puntos de muestreo. AC. IA.  R: valor de disolución en cada punto de muestreo para la formulación de referencia. FA. RM.  T: valor de disolución en cada punto de muestreo para la formulación de prueba.. DE. b. Tiempo medio de disolución (TMD): Se calcula a partir de las curvas. CA. acumulativas de las cantidades disueltas de fármaco en función al tiempo mediante. TE. la ecuación, y es el tiempo promedio de residencia del principio activo en la forma. BI BL. IO. farmacéutica, y tiene la ventaja de evaluar perfiles sin ajustes matemáticos:10,25 𝑀𝐷𝑇 =. ∑[𝑡𝑖 .∆𝑄𝑖 ] 𝑄𝑐𝑐.  ti: tiempo intermedio de los intervalos de tiempos muestreados  ΔQi: incremento de las cantidades de fármaco disuelto  Q∞: cantidad máxima disuelta c. Eficiencia de disolución (ED%): Se calcula a partir de los valores obtenidos del área bajo la curva (ABC) del perfil de disolución para cada intervalo de tiempo, a través del método de los trapezoides. La ED es expresada en porcentaje y es definida por la siguiente ecuación:10,25. 17 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(26) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ABCT 0. ED(%) = Q. 100 .T. . 100.  ABC0T : área bajo la curva  Q100 . T: área formada por la máxima cantidad disuelta y el último punto muestreado G. Evaluación de datos Los parámetros evaluados fueron caracterizados mediante parámetros estadísticos. IC A. descriptivos, media aritmética y coeficiente de variación porcentual. Los promedios. UI M. de las constantes de disolución para cada formulación y para cada pH fueron sujetos a. Q. un análisis de t Student con un nivel de confianza del 5% ( = 0,05), considerando el. BI. O. planteamiento de dos hipótesis:. Y. Hipótesis Nula (H0): La media aritmética de las constantes de disolución del. AC. IA. medicamento multifuente y referente son similares.. RM. Hipótesis Alternativa (Ha): La media aritmética de las constantes de disolución del. FA. medicamento multifuente y referente no son similares.. DE. Se utilizó el análisis matemático de AIC (Akaike) para determinar el mejor modelo. CA. matemático para la cinética de disolución de la prednisona.. IO. TE. El análisis de los perfiles de disolución, para inferir similitud, se realizó según el. BI BL. modelo matemático independiente factor de similitud (f2), que se calculó a partir de la siguiente expresión:26 f2 = 50 • log [1+ (1/n) t=1n (Rt-Tt) 2]-0.5  n: Es el número de puntos de muestreo. •100}  Rt: Es el valor de disolución en cada punto de muestreo para la formulación de referencia.  Tt: Es el valor de disolución en cada punto de muestreo para la formulación de prueba.. 18 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. III.. RESULTADOS. 3.1 Medio de disolución: ácido clorhídrico 0,1 N pH 1,2 120. 80. IC A. 60 40. UI M. Porcentaje de disolución. 100. Q. 20. 10. 20. 30. 40. BI. 0. O. 0. 50. 60. 70. referente. multifuente. AC. IA. Y. Tiempo (min). RM. Fig. 1. Perfiles de disolución del producto de referencia y producto multifuente. CA. DE. FA. conteniendo 20 mg de prednisona (aparato tipo II a 50 rpm, pH 1,2). TE. Tabla 1. Valores AIC para la cinética de disolución de prednisona en tabletas de 20 mg,. BI BL. IO. referente y multifuente a pH 1,2. Referente. Multifuente. Modelo. Promedio. C.V.%. Promedio. C.V.%. Orden Cero. 43,8067. 5,6453. 44,2317. 5,5126. Orden Uno. -3,1195. -113,3249. -1,3296. -331,1962. Raíz Cúbica. 42,0930. 22,6784. 35,5949. 12,8129. Higuchi. 22,0064. 13,9885. 22,6682. 14,0201. Weibull (*). -3,2743. -165,5848. -2,0529. -253,6818. (*) Es el mejor modelo que explica la cinética de disolución de prednisona en tabletas.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(28) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 2. Porcentajes disueltos de prednisona en tabletas de 20 mg, referente y multifuente, coeficientes de variación porcentual a pH 1,2.. Tiempo (min). Referente. Multifuente C.V. %. % Promedio disuelto. C.V. %. 5. 30,2119. 19,5463. 28,1475. 19,4795. 10. 58,1937. 17,3497. 57,6075. 16,1176. 15. 75,1526. 12,8447. 75,0670. 8,7168. 30. 85,6259. 5,0956. 83,2596. 5,9332. 45. 90,9893. 3,2698. 87,5590. 4,6141. 60. 95,2943. 2,3229. 92,6140. 3,1003. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI M. IC A. % Promedio disuelto. CA. Tabla 3. Tratamiento estadístico del tiempo de Td Weibull de prednisona en tabletas de 20. IO. TE. mg, referente y multifuente a pH 1,2.. BI BL. Muestra. Td de Weibull Referente. Multifuente. Promedio. 2,5317. 2,7509. D.E.. 0,2019. 0,1646. C.V. %. 7,9741. 5,9850. t Student (g.l:22; α=0,05). -2,9143 p(>0,05) Valor teórico = 1,7171. 20 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 4. Tratamiento estadístico del tiempo de disolución 50% (t50%) de prednisona en tabletas de 20 mg, referente y multifuente a pH 1,2.. Muestra. T50 % Multifuente. Promedio. 16,0167. 18,5710. D.E.. 0,0081. 0,0070. C.V. %. 0,0507. 0,0375. IC A. Referente. t Student (g.l:22; α=0,05). UI M. -1,8563. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. p(>0,05) Valor teórico = 1,7171. CA. Tabla 5. Tratamiento estadístico de tiempo medio de disolución (TMD) de prednisona en. IO. TE. tabletas de 20 mg, referente y multifuente a pH 1,2.. BI BL. Muestra. TMD Referente. Multifuente. Promedio. 10,1411. 9,9501. D.E.. 0,8892. 0,9338. C.V. %. 8,7680. 9,3845. t Student (g.l:22; α=0,05). -1,0280 p(>0,05) Valor teórico = 1,7171. 21 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 6. Tratamiento estadístico de eficiencia de disolución (ED) de prednisona en tabletas de 20 mg, referente y multifuente a pH 1,2.. Muestra. ED Multifuente. Promedio. 71,9798. 71,7346. D.E.. 2,8024. 1,7600. C.V. %. 3,8934. 2,4535. IC A. Referente. t Student (g.l:22; α=0,05). UI M. 0,2566. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. p(>0,05) Valor teórico = 1,7171. 22 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 3.2 Medio de disolución: buffer acetato pH 4,5. 100.00 80.00 60.00. IC A. 40.00 20.00 0.00 10. 20. 30. 40. Q. 0. UI M. Porcentaje de disolución (%). 120.00. 50. 60. 70. referente. multifuente. IA. Y. BI. O. Tiempo (min). AC. Fig. 2. Perfiles de disolución del producto de referencia y producto multifuente. DE. FA. RM. conteniendo 20 mg de prednisona (aparato tipo II a 50 rpm, pH 4,5). TE. CA. Tabla 7. Valores AIC para la cinética de disolución de prednisona en tabletas de 20 mg,. BI BL. IO. referente y multifuente a pH 4,5. Referente. Multifuente. Modelo. Promedio. C.V.%. Promedio. C.V.%. Orden Cero. 42,0412. 6,8872. 42,7163. 7,5278. Orden Uno. -4,4512. -225,2113. -4,6034. -190,9293. Raíz Cúbica. 44,4901. 12,8600. 40,0363. 11,3025. Higuchi. 19,4378. 16,5530. 18,7787. 17,8824. Weibull (*). -5,8809. -119,5827. -5,3876. -116,6767. (*) Es el mejor modelo que explica la cinética de disolución de prednisona en tabletas.. 23 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 8. Porcentajes disueltos de prednisona en tabletas de 20 mg, referente y multifuente, coeficientes de variación porcentual a pH 4,5.. Tiempo (min). Referente. Multifuente C.V. %. % Promedio disuelto. C.V. %. 5. 24,2660. 19,5233. 20,0368. 19,4886. 10. 36,1536. 17,4379. 34,5204. 16,4323. 15. 60,9214. 15,8137. 59,7618. 15,4720. 30. 84,1377. 2,1044. 83,1889. 2,0033. 45. 90,8117. 2,1806. 89,7633. 2,4774. 60. 96,7497. 1,7704. 95,3858. 2,1342. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI M. IC A. % Promedio disuelto. TE. CA. Tabla 9. Tratamiento estadístico del tiempo de Td Weibull de prednisona en tabletas de 20. BI BL. IO. mg, referente y multifuente a pH 4,5.. Muestra. Td de Weibull Referente. Multifuente. Promedio. 2,9225. 2,9802. D.E.. 0,1287. 0,1192. C.V. %. 4,4037. 4,0010. t Student (g.l:22; α=0,05). -1,1377 p(>0.05) Valor teórico = 1,7171. 24 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(33) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 10. Tratamiento estadístico del tiempo de disolución 50% (t50%) de prednisona en tabletas de 20 mg, referente y multifuente a pH 4,5.. Muestra. T50 % Multifuente. Promedio. 11,9580. 13,5232. D.E.. 0,0086. 0,0075. C.V. %. 14,5172. 14,2959. IC A. Referente. t Student (g.l:22; α=0,05). UI M. -1,8917. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. p(>0.05) Valor teórico = 1,7171. CA. Tabla 11. Tratamiento estadístico de tiempo medio de disolución (TMD) de prednisona en. IO. TE. tabletas de 20 mg, referente y multifuente a pH 4,5.. BI BL. Muestra. TMD Referente. Multifuente. Promedio. 15,9527. 16,1697. D.E.. 1,2028. 1,3442. C.V. %. 7,5399. 8,3130. t Student (g.l:22; α=0,05). -0,4167 p(>0,05) Valor teórico = 1,7171. 25 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(34) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 12. Tratamiento estadístico de eficiencia de disolución (ED) de prednisona en tabletas de 20 mg, referente y multifuente a pH 4,5.. Muestra. ED Multifuente. Promedio. 62,2227. 61,2308. D.E.. 0,7942. 0,7467. C.V. %. 1,2763. 1,2195. IC A. Referente. t Student (g.l:22; α=0,05). UI M. 0,3114. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. p(>0.05) Valor teórico = 1,7171. 26 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(35) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 3.3 Medio de disolución: buffer fosfato pH 6,8. 100. 80. 60. IC A. 40. 0 0. 10. 20. 30. 40. 50. 60. 70. referente. multifuente. IA. Y. BI. O. Tiempo (min). UI M. 20. Q. Porcentaje de disolución (%). 120. AC. Fig. 3. Perfiles de disolución del producto de referencia y producto multifuente. DE. FA. RM. conteniendo 20 mg de prednisona (aparato tipo II a 50 rpm, pH 6,8). TE. CA. Tabla 13. Valores AIC para la cinética de disolución de prednisona en tabletas de 20 mg,. BI BL. IO. referente y multifuente a pH 6,8. Referente. Multifuente. Modelo. Promedio. C.V.%. Promedio. C.V.%. Orden Cero. 40,7628. 3,9577. 40,7668. 3,6146. Orden Uno. -5,9639. -217,6447. -10,7990. -46,8048. Raíz Cúbica. 47,4902. 11,3078. 41,8231. 6,3902. Higuchi. 16,4723. 12,3842. 16,5527. 13,4914. Weibull (*). -13,1709. -44,2323. -11,0977. -47,5875. (*) Es el mejor modelo que explica la cinética de disolución de prednisona en tabletas.. 27 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(36) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 14. Porcentajes disueltos de prednisona en tabletas de 20 mg, referente y multifuente, coeficientes de variación porcentual a pH 6,8.. Referente. Multifuente C.V. %. % Promedio disuelto. C.V. %. 5. 22,2331. 18,8549. 20,7880. 17,8507. 10. 44,8783. 14,4883. 40,8368. 14,8610. 15. 60,2948. 7,7470. 58,0143. 8,4568. 30. 83,1116. 2,0863. 81,8897. 1,8007. 45. 91,6370. 2,4750. 88,8538. 3,6433. 60. 97,7844. 0,8330. 96,3118. 0,8305. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. IC A. % Promedio disuelto. UI M. Tiempo (min). TE. Tabla 15. Tratamiento estadístico del tiempo de Td Weibull de prednisona en tabletas de 20. BI BL. IO. mg, referente y multifuente a pH 6,8. Muestra. Td de Weibull Referente. Multifuente. Promedio. 2,8674. 2,9418. D.E.. 0,0783. 0,0827. C.V. %. 2,7314. 2,8099. t Student (g.l:22; α=0,05). -2,2618 p(>0.05) Valor teórico = 1,7171. 28 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(37) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 16. Tratamiento estadístico del tiempo de disolución 50% (t50%) de prednisona en tabletas de 20 mg, referente y multifuente a pH 6,8.. Muestra. T50 % Multifuente. Promedio. 11,5256. 12,9701. D.E.. 0,0065. 0,0046. C.V. %. 10,7494. 8,4563. IC A. Referente. t Student (g.l:22; α=0,05). UI M. -2,8614. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. p(>0.05) Valor teórico = 1,7171. CA. Tabla 17. Tratamiento estadístico de tiempo medio de disolución (TMD) de prednisona en. IO. TE. tabletas de 20 mg, referente y multifuente a pH 6,8.. BI BL. Muestra. TMD Referente. Multifuente. Promedio. 16,2419. 16,6864. D.E.. 0,7717. 1,0031. C.V. %. 4,7514. 6,0112. t Student (g.l:22; α=0,05). -1,2167 p(>0.05) Valor teórico = 1,7171. 29 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(38) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 18. Tratamiento estadístico de eficiencia de disolución (ED) de prednisona en tabletas de 20 mg, referente y multifuente a pH 6,8.. Muestra. ED Multifuente. Promedio. 61,1460. 60,6666. D.E.. 0,8866. 0,6867. C.V. %. 0,0084. 0,0073. IC A. Referente. t Student (g.l:22; α=0,05). UI M. 0,5572. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. p(>0.05) Valor teórico = 1,7171. Factor de similitud f2. IO. TE. CA. DE. Tabla 19. Factor de similitud f2 en los tres diferentes medios.. BI BL. Ácido clorhídrico 0,1 N (pH 1,2) Buffer acetato (pH 4,5) Buffer fosfato (pH 6,8) 63,9635. 59,5646. 69,9915. 30 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(39) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IV.. DISCUSIÓN. De acuerdo a los resultados obtenidos en el presente trabajo, En las figuras 1, 2 y 3 se observan los perfiles de disolución de los productos bajo estudio en los tres niveles de pH 1,2; 4,5 y 6,8; según el protocolo de estudio de bioequivalencia in vitro establecida por la Organización Mundial de la Salud, factores que influyen en la disolución de cualquier medicamento ya que representan condiciones fisiológicas, simulando así el fluido gástrico,. IC A. duodenal e intestinal respectivamente. Se aprecia el comportamiento de disolución del. UI M. producto multifuente en relación al producto de referencia, los cuales mostraron un perfil. O. Q. característico, correspondiente a una completa disolución y a una rápida velocidad.3. Y. BI. El análisis de estos datos para las dos formulaciones y para cada pH se realizó con el método. AC. IA. Akaike (AIC), la cual presenta modelos dependientes (Orden cero, orden uno. raíz cúbica,. RM. Higuchi y Weibull) e independientes (factor de similitud f2, tiempo medio de disolución y. FA. eficiencia de disolución). Este método consiste en seleccionar el modelo que minimiza la. DE. probabilidad negativa restringida por el número de parámetros, es decir el AIC más pequeño. CA. señala estadísticamente el mejor proceso de disolución; específicamente tiene como objetivo. TE. encontrar el mejor modelo de aproximación para el verdadero proceso de generación de. BI BL. IO. datos desconocidos.27. De lo dicho anteriormente, observamos en las tablas 1, 7 y 13 que el mejor modelo dependiente para ambas formulaciones en los pH 1,2; 4,5 y 6,8 fue Weibull, lo que quiere decir que este modelo es el que estadísticamente explican mejor el proceso de disolución en cada medio señalado.25 En las tablas 2, 8 y 14 se observa los porcentajes disueltos de ambas formulaciones para cada pH, según la USP 40 indica que no menos del 80% de la cantidad declarada del producto con principio activo de prednisona 20 mg se disuelve en 30 minutos; y como vemos ambas. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(40) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. formulaciones cumplen con lo establecido: Minuto 30 pH 1,2 (referente: 85,6 % y multifuente: 83,3 %). Minuto 30 pH 4,5 (referente: 84,1% y multifuente: 83,2 %). Minuto 30 pH 6,8 (referente: 83,1 % y multifuente: 81,9 %).17 En las tablas 3, 9 y 15 se observa el tratamiento estadístico Td de Weibull en una distribución t de student bilateral con un α=0,05 y 22 grados de libertad; se observa que los valores obtenidos fueron -2,9143 a pH 1,2; -1,1377 a pH 4,5; -2,2618 a pH 6,8; y los valores de p. IC A. fueron 0,008 a pH 1,2; 0,2675 a pH 4,5; 0,034 a pH 6,8. En los tres pH se obtuvo un valor. UI M. mayor a p>0.05, por lo que se acepta la hipótesis nula y se rechaza la hipótesis alternativa,. BI. O. Q. lo cual indica que el Td Weibull del producto multifuente es similar al producto referente.28. Y. En las tablas 4, 10 y 16 se observa el tratamiento estadístico Tiempo de disolución (t50) en. AC. IA. una distribución t de student bilateral con un α=0,05 y 22 grados de libertad; se observa que. RM. los valores obtenidos fueron: -1,8563 a pH 1,2; -1,8917 a pH 4,5; -2,8614 a pH 6,8; y los. FA. valores de p fueron 0,0768 a pH 1,2; 0,072 a pH 4,5; 0,009 a pH 6,8. En los tres pH se obtuvo. DE. un valor mayor a p>0,05, por lo que se acepta la hipótesis nula y se rechaza la hipótesis. CA. alternativa, lo cual indica que el t50 del producto multifuente es similar al producto. IO. TE. referente.28. BI BL. En las tablas 5, 11 y 17 se observa el tratamiento estadístico de Tiempo medio de disolución (TMD) en una distribución t de student bilateral con un α=0,05 y 22 grados de libertad; se observa que los valores obtenidos fueron: -1,0280 a pH 1,2; -0,4167 a pH 4,5; -1,2167 a pH 6,8; y los valores de p fueron 0,315 a pH 1,2; 0,681 a pH 4,5; 0,237 a pH 6,8. En los tres pH se obtuvieron un valor mayor a p>0,05, por lo que se acepta la hipótesis nula y se rechaza la hipótesis alternativa, lo cual indica que el TMD del producto multifuente es similar al producto referente.28. 32 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(41) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. En las tablas 6, 12 y 18 se observa el tratamiento estadístico de Eficiencia de disolución (ED) en una distribución t de student bilateral con un α=0,05 y 22 grados de libertad; se observa que los valores obtenidos fueron: 0,2566 a pH 1,2; 0,3114 a pH 4,5; 0,5572 a pH 6,8; y los valores de p fueron 0,800 a pH 1,2; 0,758 a pH 4,5; 0,5830 a pH 6,8. En los tres pH se obtuvieron un valor mayor a p>0,05, por lo que se acepta la hipótesis nula y se rechaza la hipótesis alternativa, lo cual indica que el ED del producto multifuente es similar al producto. IC A. referente.28. UI M. En la tabla 19, se observa el Factor de similitud f2 en los tres diferentes medios, siendo los. O. Q. valores 63,9635 a pH 1,2; 59,5646 a pH 4,5 y 69,9915 a pH 6,8. El f2 es un ensayo para. BI. inferir similitud de perfiles de disolución, propuesto por Moore y Flanner, hoy en día es. IA. Y. adoptado por la FDA y EMEA. El f2 utiliza los porcentajes temporales disueltos de los. AC. medicamentos y según la comparación matemática de los perfiles de disolución, cuando. RM. presenta valores comprendidos entre 50 -100 indica que hay similitud en las curvas; y por lo. FA. tanto es similar el rendimiento del producto multifuente con el producto referente, es decir. BI BL. IO. TE. CA. DE. son productos intercambiables.29. 33 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(42) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. V.. CONCLUSIONES. 1. Se determinó la cinética de disolución de prednisona tabletas 20 mg referente y multifuente en los tres pH, siendo el mejor modelo la función Weibull para ambas formulaciones. 2. Las constantes de velocidad de disolución de prednisona en tabletas 20 mg multifuente e. IC A. innovador, son similares en ambas formulaciones.. UI M. 3. Según el factor de similitud f2 para prednisona en tabletas 20 mg; los valores se. O. Q. encuentran dentro del rango permitido; 73,0 a pH 1,2; 59,7 a pH 4,5 y 72,4 a pH 6,8. Por. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. lo tanto pueden ser intercambiables.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

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