Evaluacion del cambio de formulacion y proceso de fabricacion de las tabletas de paracetamol 325 mg +tramadol clorhidrato 37,5 mg tabletas recubiertas

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(1)Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. IA. Y. BI. O. Q. UI. M. IC A. ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. AC. INFORME DE INTERNADO. FA. RM. PARA OPTAR EL GRADO DE QUÍMICO FARMACEÚTICO. DE. EVALUACION DEL CAMBIO DE FORMULACION Y PROCESO DE FABRICACION DE LAS TABLETAS DE PARACETAMOL 325 mg. BI. BL. IO. TE. CA. +TRAMADOL CLORHIDRATO 37,5 mg TABLETAS RECUBIERTAS. AUTOR:. CHUMAN SANDOVAL MAYRA JADHITT. ASESOR:. PEDRO ALVA PLASENCIA TRUJILLO-PERU 2013. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UI. M. IC A. DEDICATORIA. Q. A Dios.. O. Por su inmenso amor hacia a mí, por haber. BI. iluminado mi camino, por ser parte de mi vida, por. IA. justicia, amor y caridad.. Y. darme fuerza y valentía cuando no la tengo, por ser. AC. A mis padres: Segundo y Luci. Por su amor, cariño, comprensión y apoyo sin. RM. condiciones ni medida, porque creyeron en mí,. FA. porque admiro su fortaleza, porque en gran parte,. DE. gracias a ellos veo alcanzado mi meta. Los amo!. cariño, compresión y por compartir con. CA. Por su. A mis hermanos. por todo su. TE. conmigo gratos y difíciles momentos y. Mayra. BI. BL. IO. apoyo brindado.. i. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. BI. O. Q. UI. M. IC A. AGRADECIMIENTOS. Y. A Dios por enseñarnos el camino correcto de la vida, guiándonos y fortaleciéndonos cada día con su. RM. AC. IA. Santo Espíritu.. A mí querido asesor Q.F. PEDRO ALVA PLASENCIA por. FA. su amistad, por su paciencia y enseñanzas, por. Mayra. BI. BL. IO. TE. CA. DE. haberme ayudado en la realización de este trabajo.. ii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) M. IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. O. Q. UI. Agradecimiento. IA. Y. BI. A los profesores:. AC. Jesús Gallardo Meléndez. RM. Yuri Curo Vallejos. DE. FA. Pedro Alva Plasencia. BI. BL. IO. TE. CA. Por concederme su apoyo y por compartir sus conocimientos.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(5) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UI. M. IC A. JURADO EVALUADOR. ----------------------------------------. O. Q. Jesús Gallardo Meléndez. RM. AC. IA. Y. BI. PRESIDENTE. -----------------------------------. FA. Yuri Curo Vallejos. BI. BL. IO. TE. CA. DE. MIEMBRO. -----------------------------------. Pedro Alva Plasencia MIEMBRO. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(6) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. PRESENTACIÓN. IC A. Señores Miembros del Jurado:. M. En cumplimiento con las disposiciones vigentes emanadas del reglamento de Grados y. UI. Títulos de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo,. Q. sometemos a vuestra consideración y elevado criterio, el presente informe de internado. O. titulado:. BI. “Evaluación del cambio de formulación y proceso de fabricación de las tabletas de. Y. PARACETAMOL 325 mg + TRAMADOL CLORHIDRATO 37,5 mg Tabletas. IA. Recubiertas.”. AC. Esperando que el jurado se sirva a calificar este trabajo según su criterio establecido, a. RM. pesar de la existencia de alguna deficiencia encontrada durante el desarrollo del presente. Trujillo, Agosto del 2013. Chumán Sandoval, Mayra Jadhitt Autor. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA. trabajo de investigación.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESUMEN En la presente tesis, se evaluó el cambio de formulación y del proceso de fabricación de Tramadol clorhidrato 37,5 mg + Paracetamol 325 mg tabletas recubiertas. IC A. obtenidos por granulación húmeda, diseñadas con el objetivo de lograr una. formulación que cumpla con las especificaciones técnica y los parámetros. M. establecidos en la Farmacopea de los Estados Unidos XXXVI para el control de la. UI. calidad del producto terminado. A partir de dos excipientes principales diseñados. Q. para su utilización en granulación húmeda, se desarrollaron dos formulaciones, la. O. formulación A con HPMC en donde se desarrollaron los lotes 1, 2 y 3; y la. BI. formulación B con PVP cuyos lotes fueron I, II Y III de 100 000 tabletas cada lote. Se evaluó usando pruebas fisicomecanicas y físico químicas de los núcleos y tabletas. Y. recubiertas como: aspecto dureza, friabilidad, desintegración, variación de peso,. IA. disolución y contenido.. AC. También se evaluó estudios de estabilidad acelerada de 0 meses- 6 meses y a largo plazo 0 meses-18 meses cuyos parámetros fueron aspecto, disolución, contenido y. RM. examen microbiológico.. FA. Entre estas dos formulaciones, la denominada Formulación B cumplió con los parámetros de calidad establecidos. Los resultados obtenidos en los diferentes lotes. DE. usando un proceso de fabricación más simple lograron que los estudios de estabilidad a largo plazo de las tabletas fabricadas cumplan con las especificaciones establecidas. CA. en la Farmacopea, lo cual permite el cambio de formulación. Esta formulación. TE. permite optimizar el porcentaje de rendimiento de los lotes.. IO. Palabras claves: Tramadol clorhidrato 37,5 mg + Paracetamol 325 mg tabletas, formulación, granulación húmeda, pruebas físico químicas, estabilidad acelerada,. BI. BL. estabilidad a largo plazo.. iii. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ABSTRACT In this thesis, the change was assessed formulation and manufacturing process of. IC A. Tramadol Hydrochloride 37.5 mg + Acetaminophen 325 mg coated tablet obtained by wet granulation, designed with the aim to achieve a formulation that meets the technical specifications and the parameters established in the United States Pharmacopeia. M. XXXVI for quality control of the finished product. From two main excipients designed. UI. for use in wet granulation formulations developed two, formulation A with HPMC. Q. developed where lots 1, 2 and 3 and formulation B with PVP whose batches were I, II. BI. O. and III of 100 000 tablets each batch.. Y. Was evaluated using physicomechanical and physicochemical tests cores, coated tablets as aspect, hardness, friability, disintegration, weight variation, dissolution and content.. IA. Also evaluated accelerated stability studies 0 months and 6 months -long term whose. AC. parameters were 0 months and 18 months aspect, dissolution, content and. RM. microbiological examination.. Between these two formulations, called Formulation B met the set quality parameters.. FA. The results obtained in different batches using a simple manufacturing process that studies achieved long-term stability of the manufactured tablets comply with the. DE. specifications of the European Pharmacopoeia, which allows the change of formulation.. CA. This formulation allows optimizing the percentage yield of the lots.. Keywords: Tramadol Hydrochloride 37.5 mg + Acetaminophen 325 mg tablet,. TE. formulation, wet granulation, physicochemical tests, accelerated stability, long term. BI. BL. IO. stability.. iv. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ÍNDICE. I. INTRODUCCIÓN. IC A. 01. 31. Q. UI. M. II. MATERIALES Y METODOS. 46. Y. BI. O. III. RESULTADOS. 64. AC. IA. IV. DISCUSIÓN DE RESULTADOS. 68. FA. RM. V. CONCLUSIONES. 69. 72. v. BI. BL. IO. TE. CA. VII. ANEXOS. DE. VI. REFERENCIA BIBLIOGRAFICAS. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. I.. INTRODUCCION. La industria farmacéutica es un sector dedicado a la fabricación y preparación de. IC. A. productos químicos medicinales para la prevención, tratamiento y curación de las. enfermedades. Esta industria se encuentra entre las diez más importantes del mundo. UI M. occidental.1. Además de la enorme importancia económica que tiene la industria farmacéutica,. Q. ésta promueve el desarrollo de una gran cantidad de proyectos de investigación,. O. gracias a los cuales se han puesto a disposición, de los médicos y de la sociedad,. BI. fármacos y productos biológicos que han prevenido enfermedades que en el pasado. Y. provocaban un sin número de muertes.. IA. El sector de los medicamentos debe lograr un equilibrio entre las regulaciones del. AC. medicamento y la atención que se da a la población con él, asimismo, no debe ajustarse a la oferta-demanda del mercado, si esto implica una disminución en la. RM. calidad de los productos.2. La vocación de la industria farmacéutica desde siempre ha sido producir. FA. medicamentos de calidad y con total garantía de seguridad. Desde el “hágase según arte” hasta el cumplimiento de las ICH, con los años, se han ido desarrollando. DE. recomendaciones e incorporando requerimientos que han evolucionado hasta una reglamentación estricta. La industria farmacéutica disfruta de una imagen de calidad. CA. excelente. Al elaborar sus productos destinados a curar la enfermedad, salvar vidas o mejorar la calidad de vida, no puede haber el mínimo margen para el error. Sin. TE. embargo, a pesar de los esfuerzos de control y fabricación, se exige una mejora continua y máximas garantías de la calidad. Y es en el avance para conseguir un. BL. IO. total dominio de la calidad, cuando surge el concepto de validación. 3 Hoy en día, todos los técnicos de la industria farmacéutica, incluidos los de. BI. distribución, marketing, desarrollo, garantía de calidad, producción, registros, están de acuerdo con el axioma de que “la calidad no se controla en un producto, la calidad se construye durante su fabricación”.3 La calidad del medicamento se consigue en todos y cada uno de los pasos de su proceso de producción, desde su 1. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. investigación hasta el último análisis sobre el producto final. 4 La garantía de la calidad de un producto (farmacéutico o no) deriva de una cuidadosa (y sistemática). A. atención a todos aquellos factores que pueden influir en su calidad: selección de sus. IC. componentes y materiales, diseño (de producto y proceso) adecuado y control. UI M. (estadístico) del proceso.5. Alcanzar este nivel de calidad de los medicamentos requiere garantizar que cada. Q. una de las etapas de la producción se realiza de forma adecuada y cumpliendo. O. aquellos parámetros de calidad que se han establecido previamente.. BI. La investigación y el desarrollo experimental (I&D) comprenden el trabajo creativo. Y. llevado a cabo de forma sistemática para incrementar el volumen de conocimientos, incluido el conocimiento del hombre, la cultura y la sociedad, y el uso de esos. AC. IA. conocimientos para crear nuevas aplicaciones. 6. El término investigación y desarrollo engloba tres actividades: investigación básica,. RM. investigación aplicada y desarrollo experimental. La investigación básica: esta consiste en trabajos experimentales o teóricos que se. FA. emprenden principalmente para obtener nuevos conocimientos acerca de los fundamentos de los fenómenos y hechos observables, sin pensar en darles ninguna. DE. aplicación o utilización determinada. La investigación aplicada: esta consiste también en trabajos originales realizados. CA. para adquirir nuevos conocimientos; sin embargo, está dirigida fundamentalmente. TE. hacia un objetivo práctico específico. El desarrollo experimental: consiste en trabajos sistemáticos que aprovechan los. IO. conocimientos existentes obtenidos de la investigación y/o la experiencia práctica, y. BL. está dirigido a la producción de nuevos materiales, productos o dispositivos; a la. BI. puesta en marcha de nuevos procesos, sistemas y servicios, o a la mejora sustancial de los ya existentes.6 El departamento de I&D evalúa estudios de pre-formulación los cuales tienen como objetivo desarrollar una serie de informaciones con respecto al principio activo de 2. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. manera que nos sirva de parámetro para que el diseño de la formulación pueda ser desarrollado.6. IC. A. El diseño de la formulación y los procesos a seguir para la obtención de la forma farmacéutica dependen de la dosis y las características físicas químicas del principio. UI M. activo.. En una formulación medicamentosa el principio activo es el responsable de ejercer. Q. la acción terapéutica, sin embargo el principio activo, en la mayoría de los casos,. O. debe estar acompañado con otras entidades químicas, denominadas excipientes, para. BI. obtener una forma farmacéutica adecuada que sea capaz de satisfacer los criterios de. Y. aceptación por parte del paciente, que mantenga la estabilidad física y química y por último, pero no menos importante, capaz de ser producida y reproducida a escala. AC. IA. industrial de manera que se obtenga un medicamento seguro y eficaz. 7 La formulación de medicamentos plantea una serie de etapas que deben ser. RM. realizadas de manera secuencial y cuidadosa para lograr un producto final que cumpla con los datos de entrada bajo los que se diseña un medicamento y las Farmacéutica.8. FA. especificaciones de calidad que exigen las normas bajo las que se rige la Industria. DE. Las formas farmacéuticas son las que contienen uno o varios principios activos que se administran por vía oral. Estos pueden ser tabletas, cápsulas o polvos para. CA. suspensión.. Las formas sólidas presentan una mayor estabilidad química debido a la ausencia de. TE. agua, lo que les confiere tiempos de reposición más largos. Además, estas formas farmacéuticas permiten resolver posibles problemas de. IO. incompatibilidades, enmascarar sabor desagradable e incluso regular la liberación. BL. de los principios activos.. BI. Salvo contadas excepciones, el principio activo va acompañado de sustancias denominadas excipientes las que cumplen diferentes funciones y nos van a permitir obtener una forma farmacéutica que cumpla los requerimientos de calidad y que permitan obtener características tales, de modo que la formulación pueda ser 3. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. reproducida en un proceso de fabricación asequible de acuerdo a los recursos con los que cuenta un laboratorio. No debemos dejar de tomar en cuenta el proceso de. A. acondicionado; el tipo de material de empaque elegido es de suma importancia, ya. IC. que es el que va a contribuir para que el medicamento pueda mantener sus. UI M. características de calidad durante todo el periodo de vigencia. Bajo este contexto el procedimiento por el cual aseguramos que nuestra forma farmacéutica, una vez puesta en el mercado, mantenga sus características de calidad son los estudios de. Q. estabilidad; estudios que bajo protocolos ya establecidos nos proporcionarán. O. información crítica para predecir el comportamiento del mismo durante su tiempo. BI. útil de comercialización.7, 8. Y. Las formas farmacéuticas sólidas de sustancias medicinales, con diluyentes o sin. IA. ellos, mediante compresión con los equipos disponibles, es necesario que el material. AC. sea cristalino o el polvo posea ciertas características físicas. Estas características comprenden la aptitud para fluir libremente, cohesividad y lubricación. Como la. RM. mayoría de los materiales no tienen ninguna de estas propiedades o sólo algunas, se han desarrollado métodos para formular y preparar tabletas que imparten estas. FA. características deseables al material que se ha de comprimir para hacer tabletas. Las tabletas constituyen en la actualidad la forma farmacéutica sólida más. DE. administrada por vía oral.9 Se administran generalmente por deglución, aunque algunos de ellos deben disolverse previamente en agua (p. e. comprimidos. CA. efervescentes) o bien deben permanecer en la cavidad bucal con el fin de ejercer una. TE. acción local sobre la mucosa. Las tabletas destinadas a la administración oral pueden clasificarse en:. IO. · Tabletas no recubiertas: Obtenidos por simple compresión. Están compuestos por. BL. el fármaco y los excipientes (diluyentes, aglutinantes, disgregantes, lubricantes).. BI. · Tabletas de capas múltiples. · Tabletas recubiertas o grageas.10. 4 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. La parte central y fundamental de una tableta es el núcleo. Las tabletas sin recubrimiento constan únicamente de núcleo. El principio de fabricación de los. A. núcleos es simple, pero su aplicación plantea bastantes problemas habitualmente.. IC. No basta con colocar la cantidad necesaria de polvo o granulado en la matriz de una. UI M. prensa (máquina de comprimir, tableteadora o compresora) y compactarlo entre dos punzones. Es preciso que ese polvo o granulado reúna una serie de condiciones: por un lado, las partículas han de aglutinarse suficientemente para resistir golpes y. Q. manipulaciones tras la compresión y a la vez, deben deslizarse sin resistencia por la. O. máquina y no adherirse a los punzones ni a otras partes; por otro lado, los. BI. comprimidos tienen que disgregarse dentro del organismo para liberar el principio. Y. activo y disolverse en los líquidos biológicos para su absorción (velocidad de absorción). Además, es muy importante que las tabletas permanezcan estables física. IA. y químicamente durante un determinado período de exposición al aire y a la luz, así. AC. como a ciertas temperaturas y grados de humedad. Por último, la aceptabilidad de las tabletas por el consumidor tiene igualmente una relevancia nada despreciable.. RM. Ésta es, de hecho, una razón fundamental para el recubrimiento del núcleo con. FA. sustancias que, por ejemplo, oculten al paladar su sabor amargo.11 Los excipientes son sustancias adyuvantes, materiales farmacológicamente inertes,. DE. que se asocian al principio activo y que nos permiten obtener una forma farmacéutica; para ello deben poseer ciertas características físicas y mecánicas como. CA. una fluidez adecuada, cohesividad y lubricación.12 La elección de los excipientes adecuados dependen de varios factores entre ellos de. TE. las propiedades físicas y químicas del principio activo, de la compatibilidad entre el. IO. principio activo y los excipientes, el tipo de comprimido a desarrollarse, las características deseadas del mismo, del proceso de manufactura a realizarse, el. BI. BL. tamaño de partículas de los componentes de la formulación, etc.12,13 Los tipos de excipientes son: Diluyentes, estos excipientes son añadidos a los principios activos en cantidad suficiente para producir comprimidos que puedan ser fácilmente manipulados y 5. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. administrables al paciente. También permite reducir, por dilución, el contacto entre sustancias incompatibles dentro de una fórmula.. IC. A. Los diluyentes deben poseer una buena capacidad de compresión, ser fácilmente. digerible y sabor tolerable. La elección de un diluyente se realiza en función a sus. UI M. propiedades como solubilidad en agua, su poder adsorbente, neutralidad, acidez o alcalinidad, etc. Debido a la proporción relativamente elevada en la que se añaden,. Q. su contenido de humedad desempeña un papel importante, ya que, si es elevada,. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. puede conducir a problemas de estabilidad.1. TE. Desintegrantes, la desintegración es necesaria para la biodisponibilidad de fármacos poco solubles. Esto es debido a que se incrementa su área superficial, pues al. IO. desintegrarse el tamaño de partícula decrece, y por consiguiente el área expuesta. BL. aumenta.. BI. Para muchos fármacos el tiempo de desintegración es el proceso limitante para la. velocidad de absorción, ya que el tiempo de disolución es directamente dependiente del área específica.. 6 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Por esta razón los desintegrantes promueven y aceleran la etapa de desintegración del comprimido, con lo cual se incrementa el área superficial de los fragmentos de. IC. A. la misma, cuya finalidad es la liberación rápida del principio activo. Dicho proceso se encuentra condicionado por la solubilidad del principio activo, la. UI M. fuerza de compresión aplicada, la porosidad del comprimido, y el tipo y proporción. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. del desintegrante añadido.1,13. DE. Lubricantes, nos van a permitir evitar los problemas derivados de la fricción gránulo - gránulo y gránulo – metal. Según la función que cumplan los lubricantes se pueden. CA. clasificar en: deslizantes, antiadherentes y lubricantes propiamente dichos; los cuales van a facilitar el flujo, evitar la adherencia de las partículas y reducir la. TE. fricción entre las partículas durante la compresión.. IO. Estas tres clases de agentes lubricantes presentan funciones solapadas, de tal manera. BL. que una sustancia antiadherente suele ser también un buen lubricante y presentar. BI. propiedades deslizantes, aunque no las ejercen con la misma eficacia.1,16. 7 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI M. IC. A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Aglutinantes (binders), estas sustancias unen las partículas entre sí (acción cohesiva) cuando la mera presión no basta para mantenerlas agrupadas en gránulos. Además,. DE. aumentan la resistencia a la rotura de los comprimidos, pero reducen su velocidad de disolución. Aunque pueden utilizarse en seco, en general se agregan a la. CA. formulación en solución o dispersión para garantizar una distribución más. BI. BL. IO. TE. homogénea. 17. 8 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(18) BI. O. Q. UI M. IC. A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Recubridores: protegen los ingredientes de la tableta comprimida de los efectos del. Y. aire, de la humedad y ayudan a que las tabletas comprimidas de sabor poco. IA. placentero sean más fáciles de tragar. La mayoría de las tabletas recubiertas. AC. comprimidas utilizan una capa de celulosa (fibra vegetal). Otros materiales utilizados son polímeros sintéticos u otros polisacáridos. Según la velocidad de. RM. disolución de un recubrimiento se puede determinar en qué lugar del tracto digestivo se liberen las proteínas, o el periodo de acción de estas.1. FA. Retardantes de la Disolución, entre los excipientes que nos ayudan a lograr una liberación modificada con respecto a la disolución del principio activo encontramos. DE. aquellos que permiten alterar las características de la disolución de un principio activo y son los llamados retardantes de la disolución. Se han empleado una gran. CA. cantidad de polímeros como agentes retardantes, cada uno de ellos presenta un. TE. mecanismo de acción diferente para lograr este fin. Los polímeros que forman matrices insolubles constituyen la primera categoría de. IO. los agentes retardantes y se les conoce como agentes retardantes plásticos. El paso. BL. limitante de su acción lo constituye el ingreso de agua a la matriz. La segunda clase. BI. está constituida por los compuestos hidrófobos, materiales cerosos que son potencialmente erosionables y controlan la liberación de la droga mediante la formación de poros por donde difunde la droga. El tercer grupo lo constituyen los compuestos hidrofílicos, estos excipientes al ser expuestos a un medio acuoso, no se desintegran y forman, luego de hidratarse, una barrera superficial viscosa que 9. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. controla la liberación de la droga y el ingreso de agua al interior del sistema matricial.. AC. Las rutas de fabricación de tabletas son:. IA. Y. BI. O. Q. UI M. IC. A. TABLA V. RM. Granulación húmeda: Es el método tradicional de fabricación de comprimidos, que consiste básicamente en el aumento del tamaño de partículas (aglomeración); consta. FA. generalmente de siete pasos: mezcla, amasado, granulado, secado, tamizado, mezcla final y compresión. Este proceso une a las partículas iniciales en la mezcla para. DE. luego formar partículas de mayor tamaño llamadas gránulos durante el amasado. Estos gránulos son, en realidad, aglomerados de partículas y son usualmente de. CA. forma esférica y por lo tanto fluyen libremente.12, 14 Y 18. TE. A. Ventajas de la granulación húmeda:. IO. Las principales ventajas de la granulación húmeda son las siguientes:. BI. BL.  . Las características físicas del principio activo no son usualmente importantes. Hay incremento del tamaño de partículas y mejor fluidez. (uniformidad del tamaño). . Una amplia variedad de polvos puede ser procesados en una mezcla uniforme con óptimas propiedades de flujo. 10. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. . Una óptima densidad puede ser alcanzada adecuando el proceso para crear un tamaño de partícula final óptimo.. . A. Se mejora la compresibilidad mediante la elección del aglutinante correcto y. IC. el contenido de humedad de los gránulos. Reducción de la segregación, así como del polvo fino.. . La unión o incorporación de partículas se enlaza en la uniformidad de. UI M. . Q. mezcla.. O. B. Desventajas de la granulación húmeda:. BI. Entre las desventajas de la granulación húmeda tenemos las siguientes: . Y. Proceso con muchas etapas: cada etapa requiere calificación, limpieza y. IA. validación de limpieza. . AC. Requiere un largo período de tiempo de proceso, particularmente por el secado.. . RM. Alto costo de manufactura (costo de mano de obra, gastos generales y limpieza) y mayor costo energético. Pérdidas durante el proceso (aprox. 5%). . Problemas asociados con principios activos sensibles al calor o a la. DE. humedad.. FA. . . Requiere el uso de más equipos, más espacio, por lo tanto mayor costo de equipamiento.. Problemas de análisis pueden ocurrir por dosaje disminución del principio. TE. . La disolución de los gránulos puede ser lenta después de la compresión.. CA. . IO. activo debido a la extracción incompleta si el principio activo forma complejo con el aglutinante o es adsorbido por otros excipientes.. BL. Granulación seca: Este método consiste en obtener por pre-compresión unos. BI. aglomerados llamados tabletones o briquetas, los cuales son trituradas y tamizados obteniéndose gránulos de tamaño uniforme y de mejor compactación. Este proceso generalmente requiere de seis etapas: mezcla, precompresión, pulverización o molienda, tamizado, mezcla y compresión. Este proceso es continuo y no requiere 11. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. procesos de secado o amasado, a pesar de que el tamaño de partícula de la mezcla se ve incrementado.12, 14. IC. A. A. Ventajas de la granulación seca:. UI M. Entre las ventajas de la Granulación seca tenemos:. o Permite la manipulación mecánica sin pérdida en la calidad de mezcla.. Q. o Elimina los problemas debido a los principios activos sensibles al calor o la. O. humedad.. BI. o Mejora las propiedades de flujo de los polvos por incremento del tamaño de partículas.. IA. incrementa la compactabilidad final.. Y. o Disminuye la recuperación de la elasticidad de ciertos componentes, así se o. AC. Facilita la cuantificación del principio activo durante el análisis de dosaje (muestra menor tendencia de interferencias debido al polímero que utiliza. RM. como aglutinante) o. Se utiliza menos equipos y espacio que la granulación por vía húmeda.. FA. B. Desventajas de la granulación seca:. DE. Las principales desventajas de la granulación seca son las siguientes: o Mayor cantidad de reprocesos (por disolución, friabilidad, exceso de polvo. CA. fino, etc). o Pérdidas durante la etapa de pre-compresión.. TE. o Erosión de partículas y segregación durante la mezcla final y manipulación. o (uniformidad de contenido). BL. IO. o Limitaciones en variedad de color.. Compresión directa: Es un método simplificado de fabricación de comprimidos que. BI. generalmente consiste de tres pasos claves: el tamizado, la mezcla y la compresión, en la cual las mezclas de polvos (principio activo y excipientes) poseen buenas propiedades de flujo y son compactadas obteniéndose así los comprimidos deseados.13, 14, 18 Y 19 12. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. A. Ventajas de la compresión directa:. A. Las principales ventajas de la compresión directa son las siguientes:. IC.  Menor costo de manufactura (ahorro de energía, equipos, personal, espacio). UI M. y menor costo energético..  Menor número de etapas, por lo tanto menor tiempo de fabricación.  Se eliminan los problemas debido a los principios activos sensibles al calor o. Q. a la humedad.. O.  La cuantificación de los principios activos no es afectada durante el análisis. BI. de dosaje debido a los polímeros que se utilizan como aglutinante.. Y.  La elección de excipientes permite al formulador mejorar o retardar la. AC.  Estabilidad física y química.. IA. disolución.. B. Desventajas de la compresión directa:. RM. A continuación se presentan las principales desventajas de la compresión directa:. FA.  La naturaleza crítica de las materias primas crea la necesidad de un específico control de calidad que debe asegurar la uniformidad de lote a. DE. lote..  Difícil obtención de comprimidos con dureza apropiada cuando el dosaje de éstas es muy alta y de difícil reproceso.. CA.  Distribución no homogénea de principio activos con baja dosis debido a la. TE. segregación después de la mezcla (uniformidad de contenido).  Las mezclas de compresión directa son sensibles a la sobrelubricación.. activo y excipientes..  Requiere alimentación asistida de la tolva y pre-compresión para algunos principios activos de alta dosis.. BI. BL. IO.  Requiere un adecuado tamaño y distribución de partículas entre el principio. 13 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Uno de los requisitos de la formulación que determinaran el tipo de proceso a emplear es la dosis. En el caso que la forma farmacéutica requerida sea tabletas, a. A. dosis relativamente bajas de principio activo pueden ser fabricadas mediante la. IC. compresión directa, a dosis mayores pueden ser fabricados mediante la granulación,. UI M. ya sea seca o húmeda. De la elección del proceso dependerá la elección de los excipientes adecuados para elaborar la formulación.. Q. Para fines de este trabajo nos enfocaremos exclusivamente en el proceso de. O. granulación húmeda.. BI. La asociación a dosis fijas de tramadol + paracetamol, se posiciona como un. Y. analgésico de Clase II en la escala analgésica de OMS y debe ser utilizado como tal. Se considera una alternativa más dentro de los analgésicos de esta clase y su uso ha. IA. de ser limitado a pacientes con dolor de moderado a intenso, en caso de respuesta. AC. insuficiente al paracetamol a dosis máximas o cuando no resulta eficaz el uso de un. RM. AINE o el uso de componentes individuales. 20, 21 La asociación está indicada en adultos y mayores de 12 años en una dosis inicial de. FA. dos tabletas (75/650). La dosis se ajustara individualmente de acuerdo a la intensidad del dolor y la respuesta obtenida.. DE. El tramadol es un analgésico opioide que actúa sobre el sistema nervioso central, ejerciendo su acción analgésica por un mecanismo dual: unión a los receptores. CA. opiáceos u principalmente y al bloqueo de la receptación de noradrenalina y serotonina. Se desconoce el mecanismo concreto de la acción analgésica del. TE. paracetamol pudiendo implicar efectos centrales y periféricos.. IO. En su perfil farmacocinetico no se observan cambios clínicos significativos de. BL. ninguno de los dos principios activos de la asociación en comparación con sus parámetros cuando se usan solos. Si bien a dosis fija ofrece un perfil. BI. farmacocinetico complementario: aunando el inicio de la acción más rápido el paracetamol a la mayor duración de la acción del tramadol. 20, 21. 14 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Dentro de las características físicas químicas de los principios activos usados en las formulaciones tenemos al TRAMADOL CLORHIDRATO y el PARACETAMOL.. IC. A. TRAMADOL CLORHIDRATO cuya fórmula es:. UI M. C16H26 ClNO2. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. Figura I. Estructura química Tramadol clorhidrato. FA. Este principio activo tiene un aspecto de Polvo seroso de color blanco cristalino, es muy soluble en agua y etanol, debe conservarse en recipientes herméticos y. DE. protegidos de la luz.22. C8H9NO2; Pm: 151,16. BI. BL. IO. TE. CA. PARACETAMOL o N-acetil-p-aminofenol, cuya Fórmula es:. 15 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. BI. O. Q. UI M. IC. A. Figura II. Estructura química Paracetamol. Y. Este principio activo es un polvo cristalino, blanco, inodoro. Poco soluble en agua,. IA. soluble en alcohol y glicerina. Soluble en 70 partes de agua y en 20 de agua. AC. hirviendo, en 7-10 partes de etanol, en 13 partes de acetona, soluble en metanol, dimetilformamida, dicloruro de etileno, acetato de etilo y en soluciones de. RM. hidróxidos alcalinos. Muy ligeramente soluble en cloroformo (1 en 50) y prácticamente insoluble en éter, éter de petróleo, pentano, benceno y diclorometano.. FA. Una solución acuosa saturada presenta un pH entre 5,1 y 6,5, a 25 ºC. Se debe mantener el producto por debajo de 40 ºC (preferiblemente entre 15 y 30. DE. ºC), almacenar en recipientes herméticos y protegidos de la luz. La absorción del paracetamol se acelera con metoclopramida. Su excreción puede. CA. verse afectada y las concentraciones plasmáticas alteradas cuando se usa junto con. TE. probenecid. Potencia el efecto de acenocumarol y warfarina, e inhibe la acción de bromuro de glicopirronio y bromuro de propantelina. Potencia la toxicidad del. IO. cloranfenicol. Su respuesta se ve alterada por barbitúricos y su efecto se inhibe por colestipol, colestiramina y estrógenos. Se incrementa su toxicidad por alcohol. BI. BL. etílico y se aumenta el efecto y la toxicidad por isoniazida. 22. Los excipientes usados en las formulaciones por Granulación Húmeda son: diluyentes, aglutinantes, desintegrantes y lubricantes, entre ellos tenemos:. 16 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(26) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Almidón de Maíz desecado USP, Agente deslizante; diluyente de tabletas comprimidas y cápsula; desintegrante de tabletas comprimidas y cápsulas,. IC. A. aglutinante de tabletas comprimidas. El almidón es ampliamente utilizado como excipiente principalmente en la. UI M. administración de formulaciones sólidas orales donde es utilizado como deslizante, diluyente y desintegrante.1. Q. Como diluyente, el almidón es usado para facilitar mezclas de fármacos potentes en. O. operaciones de manufactura. El almidón es el desintegrante más utilizado para. BI. tabletas comprimidas a una concentración de 3-15% w/w. Sin embargo, el almidón. IA. laminado si utilizado en altas concentraciones.. Y. sin modificar no se compresiona bien y tiende a incrementar la friabilidad y. granulo como esfera u ovalo.. IO. TE. CA. DE. FA. RM. Especificaciones farmacopéicas. AC. El almidón ocurre como un polvo color blanco, fino, sin olor, sin sabor en un. BL. Fuente: The Handbook of Pharmaceutical Excipients. Rowe, Raymond & Sheske.. BI. (3). Propiedades típicas . Acides y Alcalinidad: 5.6-6.5 para una dispersión acuosa de almidón de maíz al 2%, a 25 °C 17. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Densidad: 1.478 g/cm3. . Densidad Aparente: 0.462 g/cm3. . Densidad Consolidada: 0.658 g/cm3. . Fluidez: 10.8-11.7 g/s. . Temperatura de Gelatinización: 73 °C. . Contenido de humedad: todos los tipos de almidón son higroscópicos y. UI M. IC. A. . rápidamente absorben humedad. Distribución de partículas: 2-32μm para almidón de maíz. . Solubilidad: prácticamente insoluble en etanol frío y agua fría. El almidón se. BI. O. Q. . hincha de inmediato al contacto con el agua en un 5- 10%. Área específica superficial: 0.60-0.75 m2/g para almidón de maíz.. . Viscosidad (dinámica): 13.0 mPa s para una dispersión acuosa de almidón. IA. Y. . de maíz al 2%.. AC. . Temperatura de hinchado: 65 °C. RM. Almidón seco y sin calentar, es estable si se protege contra la alta humedad. Cuando se utiliza como diluyente o desintegrante en administración de formas sólidas, el. FA. almidón es considerado inerte en condiciones normales de almacenamiento.. DE. Glicolato de Almidón Sódico USP, en 1993 se estableció que el glicolato de almidón sódico es una sal sódica de un poli-α-glocopiranoso en el cual gropos hidroxilos se encuentran en la forma de éter carboximetílico. El peso molecular se encuentra. CA. típicamente 500000- 1000000.. TE. El glicolato de almidón sódico es ampliamente utilizado en formas farmacéuticas orales como desintegrante. Es utilizado comúnmente en formulación de tabletas. IO. comprimidas por compresión directa o granulación húmeda. La concentración. BL. usualmente usada en formulaciones está entre 2- 8%, con una concentración óptima del 4% aunque en uno de los casos el 2% es suficiente.. BI. El glicolato de almidón sódico es un polvo blanco, sin olor, sin sabor, con flujo libre. Consiste en gránulos ovalados o esféricos, 30-100 μm en diámetro con algunos gránulos menos esféricos de 10-35 en diámetro.1. 18 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(28) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Especificaciones farmacopéicas. BI. O. Q. UI M. IC. A. VII. Y. Propiedades típicas Densidad: 0.85 g/cm3. . Punto de fusión: no se fusiona, pero se carboniza aproximadamente a 200 °C. . Distribución de partículas: 100% de partículas menores a 104μm en tamaño. . Solubilidad: moderadamente soluble en etanol al 95%; prácticamente. RM. AC. IA. . insoluble en agua; a una concentración de 2% w/v se dispersa en agua fría y. FA. se asienta como una capa altamente hidratada. . Capacidad de aumento de volumen hinchazón: en agua aumenta hasta. DE. hincha 300 veces su volumen original. . Viscosidad (dinámica): ≤ 200 mPa s (200 cP) para un 4% w/v de dispersión. CA. acuosa. TE. Las tabletas comprimidas preparadas con glicolato de almidón sódico tienen buenas propiedades de almacenamiento. El glicolato de almidón sódico es estable y debe de. IO. ser almacenado en un contenedor bien cerrado para protegerlo de variaciones de. BL. humedad y temperatura que puede causar aglomeración. Las características de este excipiente permanecen sin cambios por hasta cuatro años si se almacena en. BI. condiciones moderadas de temperatura y húmedad.1 Polivinilpirrolidona K-30 USP, a pesar de que la povidona es usada en una variedad de fórmulas farmacéuticas es primordialmente utilizada en formas sólidas. En el 19. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. tableteado, la solución de povidona es utilizada como aglutinante en procesos de granulación húmeda. La povidona también es agregada a las mezclas de polvos en. A. su presentación seca y granulada por la adición de agua, alcohol o soluciones. IC. hidroalcoholicas. Las soluciones de povidona también pueden ser utilizadas como. UI M. agentes recubridores.. La povidona es adicionalmente usada como un agente suspensorio, estabilizante o. Q. para dar viscosidad en un número de suspensiones y soluciones tópicas y orales.. O. Es un polvo blanco fino que precipitado o molido presenta una baja densidad, de. BI. aspecto impalpable. Se adhiere fácilmente a la piel, con olor y sabor suave pero. Y. característico.1. IA. Especificaciones farmacopéicas. DE. FA. RM. AC. VIII. . Densidad: 1.17 – 1.18 g/cm3. TE. . CA. Propiedades típicas. IO. . BI. BL. . Densidad aparente: 0.31 g/cm3 Densidad consolidada: 0.40g/cm3 Higroscopicidad: la povidona es muy higroscópica, al absorber cantidades significativas de humedad con humedades relativas bajas.. . Punto de fusión: se suaviza a 150 °C. . Distribución de partículas: 90% > 50μm; 50% > 100μm, 5% > 200μm. 20 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. . Solubilidad: libremente soluble en ácidos, cloroformo, etanol, ketonas, metanol y agua. Prácticamente insoluble en éter, hidrocarburos y aceites. A. minerales. . IC. Viscosidad (dinámica): la viscosidad de las soluciones de povidona acuosa. UI M. dependen de tanto de la concentración y del peso molecular del polímero empleado. Q. La povidona se obscurece hasta cierto punto al calentar a 150 °C, con una reducción. O. de la solubilidad acuosa. Es estable a un ciclo corto de exposición de calor a. BI. alrededor de 110-130 °C; la esterilización por vapor de una solución acuosa no afecta sus propiedades.. Y. Las soluciones acuosas son susceptibles al crecimiento de moho y en consecuencia. IA. requiere que se le agreguen preservantes.. AC. La povidona es compatible con una amplia gama de soluciones con sales. RM. inorgánicas, resinas naturales y sintéticas y otros químicos.. Almidón de maíz pregelatinizado, es un almidón que ha sido procesado química y. FA. mecánicamente al romper todas o parte de los gránulos de almidón y así obtener un almidón con mejores características de flujo, compresibilidad y capacidad de. DE. desintegración. El almidón pregelatinizado se encuentra como un polvo blanco a blanquezino de textura gruesa a fina; inodoro y tiene un ligero sabor característico.. CA. Ligeramente soluble en agua fría, insoluble en alcohol etílico, soluble en agua caliente.1. TE. Se utiliza en formulaciones de comprimidos y cápsulas como diluyente, aglutinante. IO. y desintegrante en diversas concentraciones.. BL. Estearato de magnesio, s un polvo fino, blanco, precipitado, impalpable de baja. BI. densidad aparente y presenta un ligero olor y sabor característico. El polvo es graso al tacto y se adhiere a la piel. Prácticamente insoluble en etanol (al 95 %), éter y agua, ligeramente soluble en benceno caliente o etanol caliente. 21. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. La HPMC es un éter de la celulosa con grupos metilo e hidroxipropilo (Fig. 2). La define. como. una. celulosa. parcialmente. O-metilada. y O-(2-. A. La. IC. Real. hidroxipropilada). La HPMC se presenta como polvos o gránulos blancos, blanco. UI M. amarillentos o blanco grisáceos, con carácter higroscópico. La cantidad de agua absorbida depende del contenido inicial de humedad, de la temperatura y de la. Q. humedad relativa del aire circundante.23. O. Los grados o tipos de HPMC dependen de la relación y distribución de los grupos. BI. funcionales presentes en la molécula, de tal manera que dependiendo del contenido en grupos metoxi (-OCH3), contenido en grupos hidroxipropoxi (-OCH2CH (OH). IA. propiedades y comportamiento distintos.23. Y. CH3) y peso molecular total, pueden diferenciarse grados de HPMC con. AC. La HPMC se emplea como aglutinante de granulados (granulación húmeda y seca (2 -5 % m/m)) y como agente de recubrimiento (2-20 % m/m). Asimismo, se usa. RM. como agente estabilizador (viscosizante) de suspensiones y emulsiones.23. FA. También se utiliza para evitar la coalescencia y la formación de sedimentos, ya que actúa como protector de coloides. Otras aplicaciones incluyen su empleo en la. DE. fabricación del involucro de cápsulas, adhesivo en vendas de plástico, agente humectante en gotas oftálmicas y lágrimas artificiales, así como su uso en cosmética. CA. y productos alimenticios.23. El Agua Purificada se emplea como excipiente en la producción de preparaciones. TE. no parenterales y en otras aplicaciones farmacéuticas, como por ejemplo la limpieza de determinados equipos y componentes que entran en contacto con el producto no. IO. parenteral. A menos que se especifique algo diferente. También se hace referencia. BL. al Agua Purificada en toda la U5P-NF. El Agua Purificada debe cumplir con los. BI. requisitos de pureza química, iónica y orgánica, y debe protegerse de la contaminación microbiana. La calidad mínima del agua fuente, o agua de. alimentación para la producción de Agua Purificada es la del Agua Potable.. 22 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Esta agua de alimentación puede purificarse usando operaciones unitarias que incluyen la desionización, la destilación, el intercambio iónico, la ósmosis inversa,. A. la filtración u otros procedimientos de purificación adecuados. Los sistemas de agua. IC. purificada que funcionan bajo condiciones ambientales son susceptibles a la. UI M. formación de biopelículas de microorganismos, difíciles de erradicar, que pueden ser fuente de niveles indeseables de endotoxinas o microorganismos viables en el agua efluente del sistema. Estos sistemas requieren una frecuente higienización y. Q. seguimiento microbiológico para asegurar una apropiada calidad microbiológica del. BI. O. agua en los puntos de uso.22. Los excipientes en especial los agultinantes usados en la granulación húmeda. Y. pueden modificar la formulación de un producto mejorando sus características y la. IA. calidad de este.. AC. HPMC, un bio-polímero-derivado de celulosa, y el PVP, ambos están disponible en. RM. forma de polvo, no iónico, soluble en agua y formas películas. La solución aglutinante con PVP, necesita Poca concentración de agua para dar. DE. FA. buena cohesividad.. Dentro de las pruebas físico-mecánicas tenemos a la Desintegración, esta prueba sirve para determinar si las tabletas o cápsulas se desintegran dentro del tiempo. CA. establecido cuando se las coloca en un medio líquido en las condiciones. TE. experimentales que se presentan a continuación. Se requiere el cumplimiento con los límites de Desintegración establecidos en las monografías individuales excepto. IO. cuando la etiqueta indica que las tabletas o cápsulas están destinadas para su uso. BL. como trociscos (troches) o para ser masticadas o están diseñadas como formas farmacéuticas de liberación prolongada o formas farmacéuticas de liberación. BI. retardada. Determinar el tipo de unidades en análisis según lo que indique el etiquetado o por observación y aplicar el procedimiento correspondiente a 6 o más unidades de dosificación.22. 23 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(33) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. A los efectos de esta prueba, la desintegración no implica la disolución completa de la unidad ni de su ingrediente activo. Se define como desintegración completa al. A. estado en el cual los residuos de la un1dad, excepto la cubierta insoluble de una. IC. cápsula o los fragmentos del recubrimiento insoluble, que permanezcan en el tamiz. UI M. del aparato De prueba o se adhieran a la superficie inferior del disco, constituyen una masa blanda sin un núcleo firme y palpable.. Q. La Fuerza de ruptura, Es la fuerza requerida para que se fracturen (es decir, se. O. rompan) en un plano específico. Por lo general las tabletas se colocan entre dos. BI. platinas, una de las cuales se mueve para aplicar suficiente fuerza a la tableta hasta ocasionar su fractura. En caso de tabletas convencionales redondas (de corte. Y. transversal circular), la carga ocurre a través del diámetro (lo que se llama en. IA. ocasiones carga diametral) y la fractura ocurre en ese plano. 22. AC. En la literatura farmacéutica, la fuerza de ruptura de las tabletas se conoce comúnmente como dureza; sin embargo, el uso de este término se presta a. RM. confusiones.. El término resistencia a la rotura describe la verdadera naturaleza de la prueba.. FA. Con el fin de conseguir la suficiente precisión estadística para la determinación de la fuerza de ruptura promedio, se deben analizar como mínimo muestras de 6 tabletas.. DE. La fuerza de ruptura promedio por sí sola puede ser adecuada para cumplir el propósito de controlar la calidad del proceso o del producto. En casos en los que la. CA. fuerza de ruptura pueda ser particularmente crítica, se debe disponer de los valores individuales y promedio de fuerza de ruptura.. TE. Por lo general, los medidores de fuerza de ruptura modernos se calibran en. IO. kilopondios o newtons.22 Friabilidad, una propiedad relacionada con la dureza es la friabilidad de la tableta.. BL. Las tabletas deben ser capaces de resistir los rigores de la manipulación y transporte. BI. en la planta de fabricación, en el sistema de distribución del medicamento y, ya en el mercado, en manos de los usuarios finales (pacientes/ consumidores). Los procesos de fabricación como el recubrimiento, el envasado y la impresión pueden implicar un estrés considerable que las tabletas deben estar en condiciones de 24. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(34) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. soportar. Por esas razones, la resistencia mecánica de las tabletas reviste una importancia considerable y es un factor que se mide en forma rutinaria. La. A. resistencia de la tableta sirve a la vez como criterio para conducir el desarrollo del. IC. producto y como una especificación de control de calidad.. UI M. Una prueba empleada con frecuencia para medir la capacidad de las tabletas para resistir fuerzas mecánicas consiste en ponerlas a rotar en un cilindro rotatorio con el. Q. fin de determinar su resistencia a las desportilladuras y a la abrasión de su. O. superficie.. BI. El porcentaje de pérdida de peso después de la rotación se conoce como friabilidad de las tabletas.. Y. La medición de la friabilidad de tabletas complementa otras mediciones de. IA. resistencia física tales como la fuerza de ruptura de las tabletas.. AC. Usar un tambor de polímero sintético transparente, un diámetro interno entre 283 y 291 mm y una profundidad entre 36 y 40 mm, que tenga superficies internas pulidas. RM. y que sufra acumulación de estática mínima (ver figura de un aparato típico). Un lado del tambor es desmontable.. FA. Las tabletas dan vuelcos en cada vuelta del tambor por medio de una proyección curvada, que tiene un radio Interno entre 75,5 y 85,5 mm y que se extiende desde el. DE. medio del tambor hacia la pared exterior. El diámetro externo del anillo central mide entre 24,5 y 25,5 mm. El tambor está sujeto al eje horizontal de un dispositivo. CA. que rota a 25 ± 1 rpm. De esta manera, en cada vuelta las tabletas ruedan o se deslizan y chocan contra la pared del tambor o entre ellas.. TE. Para tabletas con un peso unitario igual o menor a 650 mg, tomar una muestra de tabletas enteras correspondiente lo más cercano posible a 6,5 g. Para tabletas con un. IO. peso unitario mayor de 650 mg, tomar una muestra de 10 tabletas enteras. Debe. BL. quitarse el polvo de las tabletas cuidadosamente antes de realizar la prueba. Pesar. BI. con exactitud la muestra de tabletas y colocarla en el tambor. Hacer girar el tambor 100 veces y retirar las tabletas. Quitar el polvo suelto de las tabletas como se hizo anteriormente y pesar con exactitud.22 Generalmente, la prueba se realiza una vez. Si se encuentran tabletas claramente agrietadas, segmentadas o rotas en la muestra de tabletas después de la prueba, la 25. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(35) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. muestra no ha pasado la prueba. Si los resultados son difíciles de interpretar o si la pérdida de peso es mayor que el valor esperado, debe repetirse la prueba dos veces y. A. determinar la media de las tres pruebas. Para la mayoría de los productos se. IC. considera aceptable una pérdida media máxima de peso de las tres muestras de no. UI M. más de 1 ,0%.22. Si el tamaño o la forma de las tabletas causa una rotación irregular, ajustar la base del tambor de modo que forme un ángulo de aproximadamente 10° con el eje. Q. horizontal y las tabletas no se atasquen cuando quedan una junto a otra, lo que evita. O. que caigan libremente.22. BI. Peso promedio, el llenado volumétrico de la cavidad matriz determina el peso del. Y. comprimido compactado. En el montaje de la maquina se ajusta el llenado para dar un comprimido con el peso deseado, que se conforma con la cantidad de granulado. IA. que contiene el componente terapéutico que figura en el etiquetado. Una vez que la. AC. maquina está en funcionamiento, el peso de los comprimidos se controla en forma manual o electrónica para asegurar que este se mantiene adecuado durante el. RM. proceso.22. FA. Disolución, las tabletas, capsulas con recubrimiento entérico, capsulas de gel suave, son algunos de los productos que se analizan. Según la fase de vida en la cual se. DE. encuentre un medicamento, se realiza una prueba de perfil de disolución o una prueba de momento especifico en el tiempo. Si un medicamento está en la fase de. CA. investigación (Investigacional New Drug Aplication, INDA) o en la fase de aplicación de un nuevo medicamento (New Drug Aplication, NDA) se lleva a cabo. TE. una prueba de perfil de disolución. En los productos comerciales se lleva a cabo la prueba de momento específico en el tiempo para la estabilidad del producto y la. IO. emisión. Esta etapa se lleva a cabo para todas las pruebas y generalmente busca Q. BL. del 75%, luego de una cantidad específica de tiempo. 22. BI. Si no se encuentran porcentajes adecuados de Q, las pruebas perfil de disolución y las pruebas de momento específico en el tiempo podrían necesitar pruebas de seguimiento en etapas definidas:. 26 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(36) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Etapa S1 Número de unidades: 6. Cada unidad no es menor que Q + 5% luego de un tiempo. IC. A. especificado.. UI M. Etapa S2. Número de unidades 12. Si alguna unidad individual no cumple los resultados de la. Q. etapa 1, la prueba se repite con 6 unidades más. El promedio de 12 unidades (S1 +. O. S2) es igual o mayor a Q, y ninguna menor a Q -15%.. BI. Etapa S3. Y. Número de unidades 12 Esta etapa se lleva a cabo si la etapa 2 falla. En S3 se. IA. prueban doce unidades adicionales. El promedio de 24 unidades (S1 + S2 + S3) es. AC. 12 igual o mayor a Q, no más de dos unidades son menores que Q -15%, y ninguna unidad es menor que Q -25%. Un error en el criterio S3 ocasionara que el producto. RM. falle en la prueba de disolución.. FA. Procedimiento para la prueba de disolución de momento especifico en el tiempo: 1. Ajustar el equipo a las condiciones de análisis especificadas en el QAP (tipo. DE. de aparato, altura de las paletas, temperatura del baño térmico). 2. Preparar el medio de disolución, verificar el pH si es necesario y pesar las. CA. formas farmacéuticas.. TE. 3. Llenar los recipientes con el medio de disolución y esperar a que se equilibre a una temperatura de 37°C.. IO. 4. Colocar las paletas dentro de los recipientes y colocar las cubiertas. Ajustar los. BI. BL. RPM según el método. 5. Esperar que el equipo se encuentre equilibrado. Agregar una forma farmacéutica por recipiente, iniciando el cronometro el momento de agregar la primera de las formas farmacéuticas en el medio de disolución.. 27 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(37) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 6. Retirar la alícuota en cada uno de los recipientes, en el intervalo de tiempo definido por el método, empleando una jeringa y una cánula.. IC. A. 7. Filtrar la alícuota empleando un filtro especificado por el método, desechando. los primeros mililitros. Filtrar la cantidad adecuada al tubo de prueba o balón. UI M. aforado según lo indique el método.. 8. Realizar el tratamiento adecuado a la muestra según sea el caso y realizar la. O. Q. medición por espectrofotometría UV- visible.. BI. Se reporta el valor Q (cantidad de producto disuelto en un momento especifico de. Y. tiempo) que se encuentra entre 85% y 115% o según lo indique el método. Estabilidad se define como la extensión o el tiempo durante el cual un producto. IA. mantiene dentro de unos límites específicos y a través del período de. AC. almacenamiento y uso (su vida media) las mismas propiedades y características que. RM. poseía en el momento de su fabricación.22, 24. El propósito de la prueba de estabilidad es proporcionar evidencia de cómo la. FA. calidad de un principio activo o medicamento varía con el tiempo bajo la influencia de una variedad de factores ambientales tales como la temperatura, la humedad y la. DE. luz ambiental, y establecer un período de vida media y las condiciones de almacenamiento recomendadas.24. CA. Estudios de estabilidad a largo plazo, aplicables a estudios de estabilidad de rutina, se realizan bajo las condiciones de almacenamiento recomendadas para el. TE. producto. Su tiempo de duración es mínimo 12 meses y debe ser continuada por un. IO. período de tiempo suficiente para estimar su tiempo de vida de almacenamiento.25. BL. * En la segunda revisión de la guía de la ICH Q1 AR se propone como condición de almacenamiento alternativa en los estudios de estabilidad a largo plazo: 30 ºC + 2. BI. ºC / 65 % HR + 5 % HR, con la finalidad de que los resultados obtenidos puedan garantizar la estabilidad del principio activo o medicamento conservado en cualquier región climática del mundo.27. 28 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(38) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Estudios de estabilidad acelerada, estudios diseñados para incrementar la tasa de degradación química y de alteración física de un medicamento sometiéndolo a. A. condiciones de almacenamiento muy severas como parte de un estudio de. IC. estabilidad establecido. Los datos de estos estudios, en conjunto con los datos de los. UI M. estudios a largo plazo, pueden ser usados para estimar los efectos químicos a mayor largo plazo a condiciones no aceleradas y evaluar el efecto a corto plazo que podría ocurrir durante el embarque, por ejemplo; y apoyar extrapolaciones de estabilidad. O. Q. en las condiciones de conservación propuestas.26. BI. El proceso de formulación de una forma farmacéutica solida comprende no solo el conocimiento de propiedades físicas químicas del principio activo y los excipientes,. Y. sino también de las etapas de fabricación y duración de los procesos relacionados.. IA. En el presente trabajo se desarrollaron dos formulaciones en la cuales se cambio uno. AC. de los excipientes y se mejoro el proceso de fabricación de las tabletas de tramadol HCl 37,5 mg + paracetamol 325 mg por granulación húmeda, los cuales fueron. RM. sometidas durante el proceso de fabricación como núcleos a pruebas fisicomecanicas tales como aspecto, variación de peso, dureza, friabilidad,. FA. desintegración, disolución y contenido; y también a estudios de estabilidad acelerada y a largo plazo con parámetros fisicoquímicos tales como aspecto, peso. DE. promedio, disolución, contenido y examen microbiológico. Los resultados fueron. BI. BL. IO. TE. CA. evaluados entre sí por medio de análisis de tablas.. 29 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(39) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. OBJETIVOS. A. 1.1 OBJETIVO PRINCIPAL. IC. 1. Obtener un producto por granulación húmeda que cumpla con las. UI M. especificaciones técnicas y de calidad.. Q. 1.2 OBJETIVOS ESPECIFICOS. O. 1. Cambiar la formulación y mejorar el procedimiento de fabricación de. BI. las tabletas de PARACETAMOL 325 mg + TRAMADOL CLORHIDRATO 37,5 mg Tabletas Recubiertas.. Y. 2. Comparar los distintos procedimientos de fabricación de fórmulas de. IA. las tabletas de PARACETAMOL 325 mg + TRAMADOL CLORHIDRATO 37,5 mg Tabletas Recubiertas.. AC. 3. Optimizar el rendimiento de producción de las tabletas de. RM. PARACETAMOL 325 mg + TRAMADOL CLORHIDRATO 37,5. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA. mg Tabletas Recubiertas.. 30 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(40) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. II.. MATERIAL Y METODO. A. 2.1 EQUIPOS Y MATERIALES. IC. 2.1.1. EQUIPOS. UI M. • Balanza OHAUS PA 313. Q. • Mezclador GUEDU. O. • Granulador DC. BI. • Granulador Frewitt. Y. • Mezclador. AC. • Friabilizador Erweka. IA. • Balanza CD 31. RM. • Calibrador con indicación Digital. FA. • Desintegrador Erweka Modelo ZT3-4 • Durómetro Erweka TBH. DE. • Balanza de humedad OHAUS. CA. • Tableteadora rotativa. TE. • Recubridora. BI. BL. IO. • Agitador Premier • Disolutor ERWKA DTG. • Cromatografo liquido Agilint 1200 2.1.2. MATERIALES • Bandejas de acero inoxidable. 31 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

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