Clopidogrel

Clopidogrel

E. Caballero, A. Leal, B. Lodoso, J R Azanza, J. Honoratu

Servicio de Farmacologia Clínica. Clhlea Universitaria de Navam

RESUMEN: Clopidogrel es un nuevo antiagregante plaquetario, análogo de la ticoplidina, que actua mediante la unión selectiva al receptor adenosín- difosfato plaquetar acoplado a adenilato ciclasa bloqueando la cascada de la agregación. Administrado por vía oral se trasforma en el hígado, en su metabolito activo. Su eficacia se ha puesto de manifiesto en un gran estudio (CAPRIE), donde se compara con ácido acetilsalicilico evidenciando su utilidad en la reducción del riesgo combinado de accidente cerebro vascular isquémico, infarto de miocardio o muerte vascular, con un perfil de seguridad muy adecuado.

SUMMARY: Clopidogrel is a new platelet inhibitor drugitidopidine analogue, which acts by selective attaching to the ADP receptors mediating the inhibition of stimulated adenylcyclase activity by ADP. Administred by oral route, hepatic metabolization is necessary for the appearance of its antiaggregatory activity. Its eficacy has been demostrated in the double-blind efficacy and safety CAPRIE-study (clopidogrel versus acetyl salicilate), appearing to be a promising compound for evaluation in atherosclerotic, cardiovascular, cerebrovascular and peripheral arterial diseases with an adequate safety profile.

Introducción

Ida elevada incidencia y mortalidad de la enferme- dad ca~diovascular (infarto de miocardio, accidente cerebro vascular (ACV) isquémico y enfermedad arterial periférica) entre la población occidental, justi- fica que continúen destirrollándose nuevos fármacos útiles en su prevención y/o en su tratamiento.

Dentro de los fármacos de interés, en esta área terapeunca, se encuentran los antiagregantes piaque- tanos, de los que existen numerosos componentes

con rlisuiitos mecanismos de accii>n (1). Ácido acctil- sahcilico (AAS) y trifusal son tnhtbidores de la ciclo- oxigenasa. Dipiridamol actúa aumentando las con- centraciones intraplaquetafias de AMPc de modo que impide la acción de mediadores de la acuvación pla- quetar. Ticlopidrna interacciona con el receptor IIb- IIla del ADP impidiendo que se una el fibrinógeno y conanúe la agregación. Epopmstenol es una prosta- glandina natural que inhibe la agregación plaquetatia espontánea, mientras que abuximab cs un anticuerpo monoclonal que bloquea el receptor de la glicopioteí- na IIb-IIIa.

Recientemente se ha comerciahado un uucvo miembro de la familia de las tienopirtdinas; clopido- gel, fármaco a cuya descripción se dedicará el piz-

sente artículo.

Estructura química

Clopidogrel es u n análogo de la ticlopidina

12).

Su estructura química es alfa-(2-clorofed)-6,7-dihidro- tieno[3,2-c]puidina-S(4H)acetato de metilo, y la fbr- mula! C16H16CLN02S. Tiene un peso molecular de 321,82 daltons (Figura 1).

Figura I

Meoan@ma

de acción

CIopidogzd es un pofbzmaco, ya que su actividad aaqhquenria es depenandite de su t~ansfontrauh kcpítica, mediante. midatián e hldrdlisiri, en un meta- bolrta t i d que posee actividkd farmacológica.

En el

meanimo

de la coagt~lacián, las plaquerar; w adhieren al sulmdotclio que ha q u d a d o d descu- bierte @as la lesi6n \.dszular. Después de esta pcime- ra fase de adheU&n, im plaquetlis se unen mas a o w en el prmem iimhda ni&regadn, mediante

d

cual se Faim cl trumbo plquemuo. En ambos procesos pwticip~ de foima activa

el

iwepmx dehs plaqueBs, GPIIb-IIh $3).

C1opidog-d M ~ q u a i , de fmma romptitiva e im- versíble (42, el rcmpníir plaquemrio dc aden059n. difosFeto [AIIDP) (S). De estc moda se inhibela un%%

del fibrM@na a su iecqtof la glicoproe~ína GPIib- IDa (A), i m p a o la continuidad de toda la casctida ds la a g e e ~ c i h . Cl~pidogcl acrira, par tanto, trdu- cienda de forma i&ta la d ó n del fibnndgeno a GPELIM, sin alemar este complejo (7).

I,a mudifimti6n p r 5 m A m 1 s p1aqutxas por el memboíÍto a c t b de clopido@eb

e

kr(iversib1e. Es&

carñctedatiaa .0@a que 1% ppki9utt&s se vean akcta- das d m n t e el rwto de su vid*

r;B

a 10

d h

apragima- danente), y que la rwupmci6n de la apqaci6n pl* q u e d a dependa de $ vslocidadde repusici6n de la* plaquetits en la m8duis. &es

6).

Farmacacín$tioa

C b p i d o p l arnphmace metciholiaado por t.1 higado par Io que no e&tm concrmtwcionrs detec- t a b h del f&mam en m n m s de plasma, tras su dtninktraci& si rtisdntls do&. Ea ~ b s l i ~ c m

La eborción, tm la administrau6n por vía ~m1, se pmducc de farma dpidaJ ea un porcentaje supetbx al

50 %. No se m afcctada par la tema wnjmta de

ali-

men1;os o fihtmaoos anri&ddm

0%

Tas dosis única de 5(f,75, laB

y

150 %de elo i- do@,

k

Cmax de SR26334 fue dc l,If 0&30 m&$ %9*0,68 9,1+0,5)4 q / L , y 4,9-i22 mg/L respectivamente,

p

lo que la confa&& p k d -

tiea m x k h es p q o r c k a í a la do& addnkteada. @. IdTmax osdi0 en un de entre 0:B y

Tfi

h o r a (Il), sün obeiemaise di%renci%s esadisicamen-

te si@catim con k9 &Fefmtes do&$ a c h h i s m - das.

El gres bajo la cuevh (AUCJ de SR26534 en indivi- duos jdvene? que ivcibieron clapidogrel

a

&mis dc 75 mg/día duxante 14 &%a, fue de 10 mg,fI*ha. Este val02 fue apraximdammte el doble que

el

c~b%rva- d o en p s o n a s de mayor edad, de5pul.a de la -a&ni- dstración de 75 ni&& dmsnfe 10 &m.

El AUC pscsentd una relación ihvemmenre pro- porcional con el aclaramientu de crea-. bas con cmtacienes plasmáticll~ del mctab(?1itcr @cipal fue rm iderioccs en pmientes c m mufic~cncis renal

grave (aclar~fniiento de creatinina m-ntrc 5 p 15

ml/min), que en las que pmentaban m&cien& teaalmodemda (aclaramiento de ceesunina enee 330 g

60 ml/n-un), e inctum w las obseivndas en noiuntariov mnw.

Clopidoge1 s u f ~ efwcto de pdner paso hapktico simde t r ~ ~ f f r m a d o en dos memho%m: el ddcnmdo earbdico; inacavrp y con una i m p ~ a i n t e pmenda plamBtia y cl dezivxdo doi, que presenta efecto

duce

a

& e l dkí c i m m o m ~ P450, prtnupalm~nt6;P~ las iwenzimas B 8 T 3h4,jr de fonmx sscwdaria par las isoenaimas IAl, 1A2

y

2C19

0%.

El mete&olito ingrcrivo represena e1 85% del m-

pesro circulante m plasma, galcirtm uoa Cmax de 3

m&,

trftnsewrgda tina hoca

de

la administradn de una d4U5 m l e s de 75 &día, El poreeumjs de uní& a pco~eínas plasmátias a

&del

98 Ya para clnpi-

dogelel

p

dei $4?h en el a s o de SE26334.

Ia

vida media de e3jninadÓn del mtabolite ciecu- lante pxinCipal es de 7,7 hcriias

(af.

Aproximadamente el 50

aSo

ae

eszeta por $a urinaria y el 46 % por las heas.

Ensayos

clinieps.

Se ha rwlfzado un e n s y o clínim de g a n escda

' sobre ~ma dmada mueatrs de paclentfs, para estridia

la efiacia y se&ckd de Clupidogtel en w m p a d 6 n

m AAS. Este mttudio c4wminada WIPME

dipie56 r m d ~ d s a d o ~ dega y mul&i?ntrico

0.

La m u w w e s n t d i h c m p x d l a dlferntm snbppm de p a c i ~ t e s cnrl enfepmodad asnilar ar-cleiha maniffcstada cum9 BCY,inFmb de mioar& recien-

l 1

ea& uno de los subgtupoa: ACV isquétiuw, infarto de midcardiu reciente y mfcmedad artílrial petif6r~ca.

Se dcscríbieieson 2800 eventos validados (1353 para

d

gmpo con clopido~cel y 7447 pan

d

gmpo eori AAS) en el k dde individuas con segninriento,

en

las cuales ~ l a n ~ s i ? : par intención de icratat dernnstxd que los quemzibieron d o p i d u e l tuvieron un ri-o musl dk

padecer

ACV i$quémico, infarto de mincar- dio U milerre

de

causa vascuiar dr.l5,32 %, oiienma que las tmtedos nzn AAS tuvieiian vn .iníesgo

dcl

%.

WQS

fodice~i reflejan ima &u& csi~df.~¡ea- mantíl s+ñr;gum @=D,Q433 del &,3 %

en

favar de

clopid~ffel (13)- Bn el amílisis pox tratamiento se obtuvo una reduccidn d d riesgo xelatim del 9,4 %

(Talda i).

CLASiSICS (Qopídmgcl Aepixin Stend

iaternational Caoperative Ctady) es 8trO ensago m& resime, aaleaitorizado y dable c 3 e s donde se estudia la segudckd de clopidogel Frente tícdplidinzi en 1020

Tabla I

pactes

a

los

que. sr. había implantld~ aterir6 core- narlos y a w vez wdrs ellos rewbían 325 rng/die de

A% Las ttartarbs

con

clopidtugel presentararon

~eBOE iieatcioncs eidvexsas t a b comg:

bao-n

rnqrm* complieaiciones henm=d@cnts perif&cas, n a -

trqmiia o trornb~citupenia. Ademís e1 numeto de individuo8 que abandonaron el tratarmenm debido a rrncciones gasirointestiiialcs, ciitiinc;ts o al6r~~i:ic.i~ tuc sigriilicativariiciite ml).ur cii el gru11(~ (1' los t>acicrit(:s tv~ta(los cori tii:ol)lidiri:i.

Existen

oun serie de ~~s en maelm, antrc ellos cabe destscer el CURE en

d

que en 12500 pacicntrs se &tara de ver

la

eficacia de le terapia combiníida de clop~dagel m& AAS frentc a monsce- mpia eon AAS.

Efactac

adversos

Eln el estudia CAPRIE [l3] se obsmvr", que el g u p de pacienres uatrdou con clqidogre12 prcaentb

EVENTOS TOTRh Eventaqxo~ fRsdud-ci'n

p

1

INPNIDUALES ,afib.!,@j .fr#$ifi~

T. -fi@lgfjg@

ACV IAM~ Ótra muerte

vo~cular Subgrupo No fatal Fatal No fatal Fatal

ACV CLOPI. AAS

IAM CLOPI. AAS

EAP CLOPl AAS

Total CLOPI AA5

ACV: Accidente cerebro-vascular; IM: Infarto de miocardio; EAP: Enfermedad arterial pedferisa.

una inudcncia de efectos a d ~ w s m pti.ointatinales

significativamente menor en compración a N.S.

Cwncretamnrtc resultó inferiof la inctden~ia de dolox abdominalI dispepsia, cerrcoimienrs, alta~cianar;

denralea, vómitos, flatulenua y g-stdtis. A pesw de cllo, toc a s o s con reatcibn advctsri gtwe tu.iiiaoh

incidencia simila en ambos grupos. JAI incidencia de diarrea Fue significativamente mayar con ~lopido@el.

Oam efectos adversos c m sipificwiian estadisu-

a m m a para cIopidagd fueron los trastornos del

sisrein~ nmviinso cenml y perifé.riu, c o m cefalea, m a r a , v&rti&os y pestesias.

Las alteraciaaes dermat~J.ó$cí~~ del tipo de rash

cutheo y prurito fuaon

m

cambio signiiicativamen-

tc mayvms entre los pacientes tmkados mn &pido-

&@-

O~-os eFectaa adwsos obemados icoinparatim- mente en ambo$ grupos pero cuyas diferencias no resultaron cslild&.ticxmtnfe sib.nificativas fueron los referentes a aalteiriciones sanguíneas. (Tabla 11). La

ihudenria global dc hcmoriqias fue igual para

pncknta nrimdw con clopidogiel o con AAS, pero

el númeto de casus graTea fue superioi pafq éste da-

m. Un porcaitqe myor de pcientes aatadns con

AAS padeci6 Iiemomgia gasttointesunal y también

fuc necesario el mgrew hospitalario en mayor núme-

ro. Igualmente, fue mayor la incidbncin de heinorm- gis inmcraneal y o m s hemorxagias cn el giupo aam- do con AiU, Otias alteraciones de la hemosmsia refe- ridas por z m h s grupos fueron: púrpura, equimosis,

epismui~ hemamlnas, hematuna y hemorragia omita

@rhcipalrnentc conjunuvaQ.

La incidencia tanto dc ncutropenia gave cRmo

wombucitopema p v e fue hgcramtnte superioí en el

g u p o estado can clopidogrel que en el %atado con

&%S,

aunque no se pudo cmstatar ewtadtsacmente.

Hubo 2 pacienra de 1-

Q9.99

tratados con clopido- @el y uno de ios tratados imn MS* q a prcscntaron un recuénto dc ncutr6filo-s igual a cero. Unicamente

se obseivó un a s o de anemia apiágia.

Tabla II

EFECTOS ADVERSOS

Hemorragias

Casos graves hemorragicos Hemorragia gastrointestinoi Hospitalización hemorragia GI Otras hemorragias

Hemorragios intracraneales Otros efectos adversos sanguineos Neutropenia grave

Trombocitopenia

Alteraciones gastrdntestinales Abandono tto. por efectos adversos

Efectos adversos graves Diarrea

Diarrea grave

Ulceras gásiricas, péptisas a duodenales Alteraciones dermotolágicas

Eventos graves Rash cuiúneo Prurito

Alteraciones del SNC

Alteraoiones hepáticas y biliares,

---

Pweentaci6n comercial

1

2. D'Sa S, Machin SJ. Clupidv$~el, a novel antiplatelet npent, Hosp Med 19g1i;60o%L3$3.

3. White iiQ Fkcnch ]K, Ulhs CJ. Ncw anuplateiet W n e . Aust NZ J Med 1998;28@):558-5Ci.

4. Schix IC. Clrnkal phnmeulofl nf the adenosin diphosfate (ADP) receptor antagonist, ckopidogel. Va& &Ied 1998;313.):%47951.

5. C e I AJ, Mackham A. WvpidomI. Drum 1997;54(5>745-

7. Cadget C, Stierle A, €&enave JP, et al. The thiénop'dinc PCR 4099 sdecdvdy inhibits ADP-indu~cd ptarelct aggcgatiw aed f i b h n p ~ bnclirzg withvut modüymg the membrane glycoprokm IIb-1115

canplsx in rat and in man. Biochern

P l r a ~ l 1 ~ B 0 ~ 4 0 ~ 1 5 j : Z 2 9 - 2 3 8 .

9. Cap& H, Uomt F, Gaud C,

Nect-ar J. Phaimoklcinetícs nf clopicibgtel. Semin 'Ihrnmh FIemost

1999;25 Suppi 2:2%28

ID. liaston JD Clihical iispecrs of

the use of dnpidogrel a ndW antiplatelet agent. Semin TIxvmb E I e m r IWJ;25 .Siappl2R-82.

12. &vi P, ComlUBlhertJ, Gaick C, et

d. Thr: anaa~regating activity vf clvpidogsel is due tv a metabolif setivati~n by tbe heptic cytodiwme P450-1 A, Thmmh Haemost 19Q4,72

913-317.

14. Herbect JkI* Do1 E, Bernat A, e t

al. Tlre annqgre.$atuig m d mtithxombo~c aciivity vf clopidvgrel is

15 Peren P & & Ciijeilns H J , T e WJ, at al. WopxlQgrel, amveI anbpd3telet

Wnt, anci &@m. absencs wf

p h n n i p a n u c and p h ~ ~ a c mtetacnon. Semin Thmrnb Hemwst

l999;25 Suppl S51 -54.

16, C q h I-X, Thebault JJ, N&& J. UoNdoprei does nut affcct rhe _{. ..}

ph:tirrix<rikirit?ic~ o( iIic<ipliyllirir. Srniin

'l'hrtiiiili 1 Icnictit 19')'); 2ii Sulyil 265

(a.

17. Fa&@ CD, Lowe G?Z,