Efectos de la administración crónica de Midazolam sobre el hipocampo de ratas

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(1)1. Efectos de la administración crónica de Midazolawi sobre el hipocampo de ratas M. Carassiti, A. Ysasi, L.M. Gonzalo. Departamento de Anatomía. Facultad de Medicina, Universidad de Navarra,. RESUMEN: Se han estudiado los efectos de la administración de MDZ, durante 120 días, sobre el hipocampo en dos grupos de ratas Wistar: uno integrado por 50 ratas de 2 meses de edad y otro por otras 50 de 24 meses. Según el tratamiento se han dividido ambos grupos en 3 lotes. 20 ratas de cada grupo, han recibido diariamente 1 mglkg, otras 20, 3 mglkg, y 10 solamente suero salino. La acción del MDZ se ha investigado, a nivel general, verificando la mortalidad espontánea de los animales, la evolución de su peso y la capacidad de recordar un estimulo aversivo mediante el test de evitación pasiva. A nivel del hipocampo, se ha estudiado la pérdida neuronal, cariometría y citometría y los cambios experimentados por las neuronas parvalbumina-positivas. Los resultados obtenidos ponen de manifiesto que el MDZ, a las dosis utilizadas, no produce cambios significativos en la mortalidad, peso y memoria. A nivel celular sólo en el grupo de ratas viejas, tratadas con 3 mglkg de MDZ, se observaron indicios de neurotoxicidad reflejada en un aumento del número de neuronas oscuras y picnóticas y en una reducción de tamaño global de las neuronas de CAI, CA4 y GD. Estos resultados sugieren que la acción neurotóxica del MDZ es muy escasa, siendo en el grupo de ratas viejas tratadas con 3 mglkg por día donde han aparecido indicios de la acción neurotóxica. SUMMARY: The effects of midazolam (MDZ) treatment during 120 days have been studied in 2 groups of young and old Wistar rats: (50 animals two months, 50 aged 24 months), 20 rats of both groups have had got 1 mglkg of MDZ daily, 20 3 mglkg, and finally 10, animals 1 ml saline al1 administered by gastric intubation. The general effects of MDZ (mortality, pondera1 evolution and memory of an aversive stimuli showed no significant differences with the controls either in young or old rats. In the hippocampus, the total count 18 REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA ENERO.MARZ0 1998. of neurons gave no significant differences compared to controls. However, in the group of old rats a higher number of dark and picnotic cells, principally in those rats treated with 3 mglkg of MDZ was observed. The global area of the CAI, CA4 fields and of the GD was significant reduced in comparison with the controls. These results favour the conclusion that the MDZ has a minimal neurotoxicity: only the group of old rats treated with 3 mglkg sowed weak signs of hippocampal afectation, (Itrr hlril Unir N.ii,rrra 1998; 42: 18~281.. Palabras clave Midaz»larn, Hipocatnpo, Benzodiacepinas. Key words Miclazolatn, Hippocampiis, Benzodiazepines. Introducción El tnidazolatn (MDZ) es una imidazobenzodiacepina inuy utilizada en aneslesia pen> que su iiso en tiatainientos crónicos va siendo cada vez más frecuenie. En efecto, el ivIDZ se einplea coino inductor del sueño (14), cotno ansiolítico (5-6), atidlgésico (7-111, en los trzistornos de liánico y en los terrores nocturnos de los niños (121, etc. Esta creciente titilizüción del MDZ en tratatnientos de larga duración se clebc a su rápicla absorción por vía o~.al(131, al breve tiempo en el que alcanza la coilcentración iiláxinla ('20'1, a su disponibilidad del 9096, a su amplia distribución en el SNC (14, 151, a su rápida metaboiizacióti, y eliminacifin por orina (16) y, por úItim«, pero no de menor significación, a sus escasos efectos colaterales (17.19. Los efectos del MDZ adtninistrado de fortna aguda son bien conocidos: amnesia (20-221, clepresión del centro 1-espil-zitorio(231, picor y lagrimeo cuanclo se utiliza la vía intranasal (18). En el tratamiento crónico.

(2) se describe una pérclida no intensa de memoria anterógracla, síndroiiie d e abstinencia cuando cesa biuscatilente sil acl~niilistracióil (fotofobia, hiperacrisia, itlsoillnio cle rebote, pedida de peso, etc.) (24) y algunos pacientes pueden, incluso, presentar pseudo;ilucinacioncs (25-26). Sin embargo, 10 que todavía no se ha estudiado Iia sido el efecto del M112 sobre los centros ner\~i»s«s,estudio qiie tiene iinportailcia dado que, coino se decía al principio, el número de personas que toman M1>Z de fortna crónica es cada vez mayor y, por otra parte, los efectos secundarios descritos no se salle si corresponden a alteraciones de los centros nerviosos y, en caso afirmativo, si son reversibles (1 no. Por ello, en el trabajo que presentamos a contin~~ación, hetrios estudiado el efecto del MDZ, adtnitlistiado crónicamente sobre el hipocatiipo, que es ~ i n cde los centros más iiripotfantes en el proceso tnnésico (27-30). I1ado ífiie el tratamiento crónico con MDZ se da en sujetos cle Lodas las edades, pero especialmente e n las personas inayores, hemos estudiado su efecto en dos giupos de animales uno de adultos jóvenes y otro de viejos.. Material y métodos Animales y Tratamiento El estiidio se lia efectuado en ratas LVistar del animalario clel CIFA, de diferente edacl: el gtupo de anitiiales jóvenes esiaba integrado por 60 ratas de 2 meses y el de viejas por 92 (previendo una alta inortalidad) de 24 meses. En cada uno de ambos grupos se Iiicieron 3 suhdivisiones, en dos de ellas, clurante 120 días, se administró, cliariamente, 1 y 3 ing/l<g de MDZ respectivamente por inhibaciórl gástrica y un tercer giupo, control, que recibió el tnisirio voluiiien (lrnl) d e suero fisiológico por la misma vía. N Anal del experimento se seleccionaron por cada lino de los grupos 20 1-atasde las tialadas con 1 tng, 20 con 3mg y 10 controles, e n total 100 animales. Mantenimiento Los animales, dui-ante los 4 meses de tratamiento estuvieron en jaulas, (5 animales por jaula), en una habitación a temperahlra de 21" (+l) y ciclo luz-oscuridad cle 12 horas (las luces de apagaron a las 20 pm). La alimentación consistió e n pienso compuesto y agua "ad libitum". Control del peso Se realizó al cotnenzar el tratamiento, a los 2 y 4 meses. -. 20 REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA ENERO MARZO 1998. -. Test de evitación pasiva Con el fin de o b s e i ~ a rel efecto del MDZ sobre la memoria reciente se iitilizí, el test de evitación pasivn rea1iz;ido en el aparato de la firiiia Letica Scientific Instrutnents. La pr~ietxise efect~ióantes de iniciar el tratamiento, a los dos meses y a los cuatro. Procesamiento del material Los atiirii;iles bajo anestesi;~profiiilda con tiopental, fuemn perfu~ididos,ví-a ti-anscardial, con 200 ml. de suero fisiológico p a coilti<luacií,n con 200 1111. de paraforillalcleliído al 4%. Se extrajo el encéfalo que se dividió en 3 bloqiies tilediante dos cortes coroilales con una angiilacióil dc 20" respecto a la base del encéfalo. Estos bloques contitluaroti su fijación en Iíq~iidod e Bo~tindurante 24 horas. 1.0s bloques se lavaron en agua corriente, se procesaroii para su incliisión en pnrafina y se seccionaron seiladamente a 7 tim. La ~iiitadde los cortes se tiiieron por el método de Nissl y uno de cada 15 se reservó para técnicas ininunocitoqiiínlicas. Recuento y cariometría El recuento se practicó en cortes distanciados entre si 210 bim. Se contaron las neuronas de todas las di7.isiones del hipocainpo dorsal y las céliilas gliales e n CA4, por iin procedimiento inanual. La cariometría se realizó en 50 células, con nucleolo aparente, de cada una de las divisiones del hipocampo y lo iiiismo se hizo con la citometría, que quea las neurclnas osciiras en las qiie era dó resei~~ada imposil>le apreciar el contorno del núcleo. La tnorfonletría se llevó a cabo mediaiite un analizador de imagen. La digimlización, procesamiento y análisis de las imágenes se controló mediante el programa Visilog 4 de Noesis (Microptic SL, Barcelona). Inmunocitoquímica Mediante la técnica cle Miifson se tiñeron las neuronas patlialbúiilina positivas, q ~ i ese contaron según el procedimiento ;interiormetite señalado. Método estadístico La normalidad de las muestras y la honloscedasticidad entre los giupos comparados se cotiipir~baronpreviamente mediante los test de liolmogorov-Smirnov (corrección de Lilleforg) y de Levéne, respectivaiilente. Cuando alguna variable no cunlplió los criterios de nortiialidad u homosceclasticidad, se prt~cedióa realizar sobi.e ella transforinaciones matemáticas nortnali-.

(3) zacloras y/o cs~bilizaclorasde varianza, y si aun así no cumplían estos requisitos se realizaron tests paranlétricos. Para coiiip~-obarla existencia de diferencias significativas entre los tres giupos para las diferentes variables, se utilizaron test de ANOVA de una vía, aplicando "a posterio1.i" el test de Student-Newtnan-Iceuls cuando se detectaron difel-encias significativas entl-e los grupos. Para el eshidio de las variables que no cumplieron los criterios antes mencionados, se utilizó el test de I<iliskal-Wallis.Todos los análisis estadísticos se realizaron con el paquete estadístico SPSS para Windows (6.0).. Resultados Evolución del peso 1.0s cambios ponderales experimentados por las ratas jóvenes y viejas a lo largo del tratairiiento se prieclen obseivar en la tabla 1. En las jóvenes hay un gran autiiento del peso a lo largo d e los 4 meses que duró la experiencia, pero este auniento es menor e n las tratadas con MDZ, especialmente en las que recibieron 3 nlg/kg. La diferencia es significativa entre los controles y las tratadas y también entre éstas según que recibieran 1, o 3 mgíkg. En las ratas viejas (24 meses) que ya habían alcanzado el nlásiino crecirniento se pudo apreciar una pérdida de peso, más acentuada en las ratas tratadas, sobi-e lodo en las que se administraron 3 tng/kg. (véase tabla 1). Conlparando el peso inicial con el realizado a los 2 y a los 4 meses, e n el gmp« control la diferencia no es significativa y sí lo es e n los grupos tratados, que experimentan una disminución.. 8 de 22. Gr. 2. 10 de 33. 30 %. Gr. 3. 16 de 37. 43 %. Test de evitación pasiva El comportamiento de los animales ante un estít~luloaversivo fue mejor coordinado en los grupos tratados con MDZ que e n los controles, especialmente en el grupo tratado con 1 nlg/l<g.Por otra parte, el tiempo de latencia, es decir el tiempo transcurrido desde que se colocó al animal e n el espacio iluminado hasta que se fue a refugiar e n el espacio oscuro, fue mayor, después de la primera experiencia, e n los animales tratados. A partir de la segunda, ya ningún animal, tanto controles como tratados con MDZ, fue a refugiarse en el compartiinento oscuio, donde recibían la descarga eléctrica. Es evidente, por tanto, que también los animales tiataclos conservaban el recuerdo clel estímulo ;iversivo que recibían en el espacio oscuro. Mortalidad En las ratas jóvenes no se registró ninguna muerte a lo largo de los 4 meses de la experiencia. En las i-atas viejas, e n cambio, hubo, como era de esperar, una elevacla mortalidad (tabla 2). El análisis estadístico no mostró diferencias significativas entre los 3 grupos aunque sí se aprecia mayor mortalidad en el giupo tratado con 3 tng de MDZ.. Recuento Neuronal Ratas jóvenes A continuación se analizan los resultados obtenidos e n los 4 campos del asta de Ammon y en el G y u s dentatus del HC clorsal. Los resultados numéricos se piieden ohseimr en la tabla 3. En primer lugar, destaca que no hay cambios significativos en el nírmero total de neuronas entre los tres grupos. Por lo general, los grupos tratados con MDZ presentan inás neuronas que en el grupo control. -. 21. 36 %. Gr. 1. ~~. REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DENAVARRA ENERO.MARZ0 1998 21. ~.

(4) ruu o. .. ~ A I. [Al. Med.0 Der. Est. Ermr E.. GI G2 G3. 99893 18780 107984 19283 107132 18392. 5947 5992 4423. . .M e d i. 42757 43163 42946. (A3. .. .. Des. Es. Ermr Es. Medio. 8471 2104 8265 1837 8530 2405. 20491 20941 20602. Ratasviejas Un pritner dato a desucar es que el1 todos los gmpos ha hal>idoun descenso significativo en el núiiiero Otra dide neui-onas con respecto a las 1-aiasjó~~enes. ferencia es que en los grupos tratados de ratas viejas la pérdida neurona1 ha sido más intensa, con respecto al control. Mientsas que en las jóvenes ocurría lo contrario (tabla 4). Comparando los grupos tratados se aprecia un hecho, en principio, sorprendente: en el grupo de 3 mg/l<g la pérdida ha sido menor que en el grupo de 1 111g/kg. Estas diferencias, sin embargo, no Iian alcanzado significación estadística, aunque la tendencia es clara. Entre las ratas viejas, el núnlero de neuronas oscuras es notabletnente mayor que entre las jóvenes, por ello, además del recuento global, en las ratas viejas se ha realizado el 1-ecuento de las neuronas oscuras. La diferencia entre el grupo control y el grupo de 3 mgíkg es la más manifiesta, pues este último es en el que se da el tnayor núinen, de neuronas oscuras (fig. 1-41, La diferencia con el gnipo de 1 mg/l<g es tnenor y en ningún caso liay significación estaclíslica.. 1 22 REVISTA DE MEDICINA DE !A UNIVERSDAD DE NAVAR. ... De[! E-, Error E. 3826 3747 3935. 1203 1184 1237. GD. cA4. Medio Des. Ert. Error Ert.. 26409 28865 29049. S208 5746 5808. 1436 1508 1371. Medio. Der.&!.. fr!or Es.. 300884 56382 17842 317432 62725 15731 312417 55871 13608. Dentro de las células oscuras hemos dis~ing~iiclo cl«s tipos: las que conservan una 1ii»rfol11gkil>róxiiiia a la ilortilal y las que presentan una tirsción muy intensa y iiiayor retracción. En la tabla 5, se pueden api-eciar 121sdiferencias entre los 3 grupos con respectc~a esta subdivisión. Las diferencias son escasas y no alcanzan significación estaclística. El recuento de células gliales, en el espacio eiln~arcaclopor el GD, no ha mostrado diferencias significativas entre grupos ni en las iatas j h e n e s ni en las viejas.. Gariometría y citometría Dado que en las raus viejas hay un elevado número de neuronas oscuras, en las que no es facil apreciar el contorno nuclear, hemos realizado en éskis la citometría, rnientsas que en las células norrnales heinos practicado la carioiiietría. Cotnparandc~los valores cariométricos obtenidos en 1,.IS. iatas . jóvenes con los de las viejas, se obsei~raque hay pocos cambios y que no son uniformes: en CAI y GD el tanyano nuclear es ligeramente superior en las.

(5) -. Figura 1. 4.. . .'. w. $'. m. e-'-. & :@. "$6 /+,. 64; .. ,. !C. -. ,... * lI. 8.. v. Gyrus dentatus de uno rata de 28 meses trotada con 3 mglkg MDZ. Obsérvese el mayor número de células oscuras que en caso control (Nissl 300. -. 23. ... z:~. .-. ,~B..' ... *,!. Ls. ,. --'. ,-M. :. F'@.,,-~. ratas j<íveties, mientras qne en CAZ, <;A3 y CA4 es a l go mayor en las ratas viejas (tabla 6 y 7). I>emiuode las i-ilas jóvenes, los giiipos tratacl»s presentan un valor caric~inétricosuperior al del gtupo c o n trol, aunqne esva diferencia no llega a alcanzar significación estadísticzi. Emi los animl~ales tratados con 1 i q / k g de &ID2 el aumento del área nuclear Fue l i g e i-atilente superior al oliteniclo en el grupo 3. En las ratas viejas las diferencias enlre los tres grupos somi míniiras pero, al contrario cle lo que siicede con las jóvenes, la tendencia es a disminuir en I«s grupos trataFiguro 2. ... :<~,. ". Gyrus dentatus de una rata de 28 meses, control (Nissl 300 x). dos con MDZ. Esto se ve rnás claro en la cai.iotnetría que en la citc~inetría.En la ci~ometríadestaca tanil3ién que sns ~ral»resson iiienores que los cariotnétricos, evidenciando que las células oscuras Iian siifrido un proceso de rettxción bastante intenso. (tabla 8) Dentro del grupo de las células oscuras el análisis "cluster" ha periiiitido diferenciar dos tipos, cada uno de ellos agrupado en torno a dos valores muy difel.cntes, comc se puede ol~servaren la tabla 8. Aunqne estudiando el taniaño de núcleos y neuronas no liay diferencias significzitivas entre los 3 grupos,.

(6) Figura 3. CAl de una rata de 28 meses, control, (Nissi, 480 x). sin embargo, como e n los gtlipos 11-atadoshay un tnayor número de neuronas oscul.as y picnóticas, especialmente en GD, CAI y CA4, calculando el voluinen total de núcleos de neui.onas normales, y de céliilas picnóticas y oscilras se obtienen diferencias muy significativas, coillo se observa en la tabla m.. Neuronas parvalbúmina positivas El número de neuronas paivalbúliiina positivas es nliiy escaso en los 3 grupos, tanto de ratas jóvenes como viejas. La única difei.encia es que el marcaje es más. intenso en las neuronas de los grupos tratados. Esto es especialmente evidente en centros diferentes del hipocampo en los que 1;i densidad de neumnas patvalbúmina positivas es elevado con10 ocurre eil el núcleo reticular del tálamo.. Mortalidad En el grupo de ratas jóvenes no hubo ninguna pSi-dida, en caiilbio e n el gtxipo de ratas viejas se registró una n~ortalidadglobal del 37%. En el gnipo control hubo un 40% de muertes, en el g i ~ i p otratado con Figura 4. CAI de una rata de 28 meses, tratada con 3 mg/kg de MDZ, hay abundantes. 1 c. &B," -. 24 REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSDAD DE NAVARRA ENERO.MARZ0 1998. neuronas oscuras, (Nissl, 480 x).

(7) ~~~. ling/ltg de IVIDZ, un 30'3% y en el de 3 111@1'rg, un 43'2%. El ;itiáiisis estadístico no dio diferencias significativas entre los 3 grupos.. Discusión La priniera obsei~:iciónque el estudio de los resultados permite extraer es, que el tsatamiento prolongado con MDZ, a unas dosis muy superiores a las utilizadas en clínica, apenas produce modificaciones en el HC de la rata. El efecto inás destacado es el iiiayor nú-. ~p. mero cle neurotias oscuras en CA1, CA4 y G1) en los animales viejos, tratados con M»Z, difei.mcia que ha ;~lcanzaclosignificación es~adística en los 3 carnpos mencionacl»s. El número total de neuronas (es decir, incluidas las norniales, las oscuras y las picnóticas) no ha experimentado cambios significativos, coiiiparando los tres giupos entre sí. Sí que ha habido una disminución muy significativa del número de neuronas en as. idtas ., controles viejas, con i-especto a las jóvenes, en todas las subdivisiones del hipocainpo, corno ya fue consignado por Razlán y Gonzalo (31) al estudiar el efeclo de la senescencia en esle centro riei~~ioso. Exiiriiriaricl~ilo que ücurie en 1;is ralas jóvenes, sc observa que en los gnipos que recibieron NlDZ presentan un tnayor número de ne~ir-onas,lo cual cabe interpretarlo como si esas ratas hiibieran experimentado una tnuerte celular en HC ligeramente menor que en las ralas control, mientras que en las ratas viejas ha sucedido lo c<~nirario.Una posible interpretación es que el MDZ en las ratas jóvenes tiene un efecto pmtectoi; incluso estimulante (pues, como vereinos más adelante, experimentan también un ligero aumento de iaiiiano). En cambio, en las raras viejas, por la tiienor vitalidad celular, el IVIDZ tiene un cierto efecto neuro-. REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA ENERO MARZO 1998 25.

(8) 1. /. .. tóxico (coino parece confirriiarlo en el heclio de que disminuya algo el tamaño neiironai). halizanclo inás deteniclamente el conlporvaiiiiento clel tamaño neurona1 en las ratas jóvenes, se puede obseivar e n la tabla 6 que el aumento del tamaño es niayor e n el grupo que recibió 1 mg/kg que en el de 3 ing/l<g. Esto puede intei.pi.etarse corno si, en este últiin« gnipo, el posihle efecto estimulante fuera menor por exceso de dosis. En las ratas viejas, coiiio antes se ha indicado, Iiay una reducción del tamaño neurotial en los animales tratados, especialmente en el grupo 3. (tabla 7) Estos resultados, unidos a los del recuento, hablan en favor de que, lo que en las ratas jóvenes era iin efecto estiiii~ilante,en las viejas es ligeramente neiirotóxico. Esto viene confii-iiiacl» por. el liecllo de que Iiay nx1yor número de neuronas oscuras y picnóticas en los ;iniinales viejos tmiados con MDZ que e n los cotiwoles, siendo iiiás acentuado en el g ~ u p oque recihió 3 n~g/kg,sollre todo e n GD, CA1 y CA4. Calc~ilancloel área total, ohtenicla por la cariometría de las neuronas norniales, y la citometría de las neiironas oscuras y pic-. 26 REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARW ENERO+IARZO. 1998. nóticas, hetnos obienido diferencias sigi~ificativas(GIhia 9) entre los controles y trahdos con ivIDZ, confiriiiailcio su ligero erecto neurotósico. Los resultados clel recuento los consideranios fiables porque: 1) ranto en la espeilencia con ratas vicjas como e n la de jóvenes, hemos utilitado aniiiiales de la misiii:~edad; 2) las iécnicas de perfusión e liistológicas lian sido las inisiiias e n todos los casos; 3) el recuento Iia sido toial, en cortes rigurosaniente secuenciados a lo largo de todo el HC dorsal, y todos ellos de 7 ptn, este procedinliento de reciietito total es iaís arclu» que el estereológico (32-341, pero más exacto en cuanto que la uniformidaci ciel grosor de los cortes, al ser tnucho más fino, es iiiayoi; no Iiay peligro de so1ap;imiento de neuronas, (sólo se contaron las que preseilraban visible el nticleolo) y los inteivalos entre los cortes seleccionados para el recuento es menor. El procecliiniento del recuento total es r~kibleen centros neiviosos de animales pequeños como la rata. H~ibie1.z~ sido necesario enrplear el iiiétodo estereológico si e n vez del HC de la rara Ii~ibiéramosesi~icliadoel HC del lioinbre. (35-37) En cuanto a las neuirmas parvalbúinina positivas, el hccho de que en los animales tr;it;idos con MDZ hayan mostrado un marcaje más intenso hay que interpretarlo coino una mayor actividad de eski proteína ligadora de CAZ+ (35-371, que a su vez es un marcador selectivo para las interneuronas, especialmente para las céliilas en cesto (GABAérgicas) del hipocampo (38401, que tienen tina acción inhibidora.. Test d e evitación pasiva El comnportan~ientode las i ~ ~ t en a s el test de evitación pasiva ha venido a mostrar que las r a ~ tratadas s con MDZ marnienen el recuerclo del estírnulo aversiv», así, al 1-epetii.la prueba (T1 y TZ), los aniiiiales no fueron a refugiarse en el conipaniinento oscuro, c«iiipoitánclose de.

(9) p~~~. forma sinliiar a los anitnales cc~ntrol.Esto evidencia q u e el MDZ n o h a altet-ado las riienioria retfigrada.. Evolución del peso El p e s o e s el parámetro q u e más diferencias lia most r a d o al coinpai-as las ratas viejas control y las tratadas c o n M1)Z. E n las primeras a p e n a s l ~ avariado a Ir, larg o del tratatniento y e n las s e g u n d a s h a habid11 u n d e s c e n s o gradual, especialmente inarcado eii las q u e recib i e r o n mayor dosis de MDZ (11'2%). Esta inayor p é r d i d a d e p e s o la a c h a c a m o s m á s a la pasividad de los animales para acercarse a buscar el aliinento q u e al posible efecto tóxico del MDZ.. Mortalidad N« lla habido diferencias significativas e n cuanto a la proporción de animales muertos eii los tres grupos. La mortalidad global del 37% e n el giiipo de ratas viejas e s el Iialritual e n el intetlialo de 4 meses en anitnales de 24p~. 30 iiieses. Coinparando 121scifiüs obtenidas e n los 3 gnip11s se obseiva q u e e n el g r u p o tratado c o n 1 tngílxg e s el q u e h a preseniaclo inenor moitalidad (30%), seguido del gixipo cotitrol (41%) inientras q u e el giup11 de 3 inR/i<ge s el de moitalidad iiiás elevada (43%). En las ratas jóvenes n o lla Iiabiclo n h g i i n a nlnei.te. Kesiimiendo estas consideraciones s o b r e los efectos cle la adtninistración crónica d e hIllZ, s e piiede decir q u e no Iia desarrollado u n a acción neiirotóxica, 0 e11 t o d o c a s o ésta h a s i d o m u y ligera en el grupo (ratado c o n 3 ing/lcg. N o Iia Iiabido afectación de la memoria reti-figrada, y, e n c u a n t o a la acción general, tainpoco c a b e p e n s a r e n u n a acción tóxica, p u e s t o q u e tanto la p b d i d a de peso c o i n o la mc~rialidadno lian d a d o dilerencias significativas c o n e l g r u p o coiiti-01.. Agradecimiento Este trabajo se h a 1-ezilizado con iina a ~ u c l ade la Fundación E c h é b a n ~ ~ .. ~~. 1 Kiiplce Di?, i l i u i p., S., Roth T. Sleep cxraluation iii chronic i n soiiiniacs dul-ing 14 days use OS tluiazepain 2nd ini<lazolain.J. Clin. Ps)rcopharinacol 1990; 10 (4): 32s-42s. 2. Lamphere J., Roehrs T., Vogel G., I<oshorek C., Fortier J., Rotli T. The c l i ronic rfficacy of ~nidazolam.int. Clin. Psycopharrnacol 1990; 5(1):31-9.. Esp. Ancsiesiol. Reaniiii. 1992; 39 (1): 40-42. 8. Bianclii M., Mantegazza P., Tarniiiis o R., Zonra N,,%ai$bolii F Periplieially adininistered Iicnzodiazepines increzise nioqiliine-indiiced 3nalgesia in ihe rdt. Effcci of RO 15-3504 and FG 7142. Arcli. Inl. Pliarmacol. Theii 1993; 322:5-13. 9. Lliger T.]., Ila\jashi T., Lorenz I.II., Hill H.F. ~eclianismb-of tiie iiifluencc of midazolain on iiiorphine antiiiocicepiion at spinal s~ipraspinalle\rels i i i mis. Eiir. J. Pharniacol. 1994; 27) (2-3):421-431 ~~. 3. 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