Introducción
Los trastornos del espectro autista (TEA) represen tan un grupo sindrómico con clínica y etiologías muy heterogéneas. En estos procesos se implican muy dis tintas anomalías neurobiológicas que producen una disfunción de redes neuronales con alteración de la conectividad local y a distancia [1,2].
Los TEA y la epilepsia se asocian con frecuen cia, como expresión de etiologías y mecanismos fi siopatológicos comunes, en relación con un dese quilibrio entre excitación e inhibición neuronales [1]. Esta fisiopatología compartida incluye, entre otras [1,2], alteraciones de la migración y diferen ciación neuronal y glial, sinaptogénesis neuronal y glial, plasticidad neuronal, función de neurotrans misores, estructura y función de receptores iono trópicos y metabotropos, y metabolismo oxidativo mitocondrial.
Un 540% de los niños con autismo desarrollan epilepsia durante su evolución [2,3], y esta asocia ción es más frecuente en el grupo de pacientes que asocian discapacidad intelectual [3]. Esta alta inci dencia de epilepsia entre la población autista pare
ce seguir una distribución bimodal, con un primer pico entre los 15 años de edad y un segundo pico entre la edad prepuberal y la adolescencia [3]. Aun que generalmente se controlan bien con medicación, hasta un 2030% de estas epilepsias son refractarias al tratamiento farmacológico [2,3].
El tratamiento de la epilepsia en los TEA se rea liza con diversos fármacos antiepilépticos (FAE), en monoterapia o politerapia, y los más frecuentemen te empleados [46] son el ácido valproico, la lamo trigina, el levetiracetam, la etosuximida, la carba macepina, la oxcarbacepina y el topiramato. Sin embargo, estamos aún muy lejos de disponer de un FAE ideal para la epilepsia de los TEA y la gran ma yoría de los FAE no presenta un adecuado equili brio entre eficacia y tolerabilidad [46], y, por otra parte, no siempre actúan favorablemente sobre el núcleo central de la sintomatología autista [4]. Es tas carencias de los FAE en el complejo autismo epilepsia han condicionado el desarrollo de otras estrategias de tratamiento, con resultados muy va riables, incluyendo [47] dietas específicas, terapia inmunomoduladora, cirugía resectiva, sistemas de estimulación del nervio vago, transecciones subpia
Trastornos del espectro autista y epilepsia:
el papel de la dieta cetogénica
Juan José García-Peñas
Introducción. Un 5-40% de los pacientes autistas desarrolla epilepsia. Aunque generalmente se controlan bien con me-dicación, hasta un 20-30% de estas epilepsias son refractarias al tratamiento farmacológico. En esta población, la dieta cetogénica (DC) puede ser una terapia alternativa altamente eficaz y debe considerarse seriamente.
Objetivo. Revisar el papel de la DC en el tratamiento de la epilepsia infantil refractaria y en los pacientes que asocian autismo y epilepsia.
Desarrollo. La DC es un tratamiento eficaz y bien tolerado para las epilepsias infantiles refractarias, incluyendo los pacien-tes que asocian autismo y epilepsia. Es fundamental caracterizar de forma precisa el síndrome epiléptico para conocer cuáles son los mejores candidatos para tratar con DC. Por otra parte, el efecto positivo de la DC sobre las alteraciones del metabolismo oxidativo mitocondrial y la evidencia experimental obtenida con DC en animales autistas sugieren que pueda ser una alternativa eficaz en los pacientes con autismo.
Conclusiones. Basándose en la utilidad demostrada de la DC en el tratamiento de pacientes con epilepsia y autismo, esta terapia se ha usado en los últimos años como una terapia alternativa para los pacientes autistas, aunque se desconoce cuál es su eficacia real. Es necesario realizar un estudio aleatorizado y controlado para definir el perfil de eficacia y seguri-dad en esta población.
Palabras clave. Autismo. Dieta cetogénica. Encefalopatía epiléptica. Epilepsia. Trastornos del espectro autista.
Sección de Neuropediatría; Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Unidad de Epilepsia; Hospital San Rafael. Madrid, España.
Correspondencia:
Dr. Juan José García Peñas. Sección de Neuropediatría. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Avda. Menéndez Pelayo, 65. E-28009 Madrid.
Fax:
+34 915 744 669.
e-mail:
jgarciadelarape.1961@gmail.com
declaración de intereses:
El autor manifiesta la inexistencia de conflictos de interés en relación con este artículo.
aceptado tras revisión externa:
21.01.16.
Cómo citar este artículo:
García-Peñas JJ. Trastornos del espectro autista y epilepsia: el papel de la dieta cetogénica. Rev Neurol 2016; 62 (Supl 1): S73-8.
les múltiples, neurofeedback y estimulación magné tica transcraneal.
La experiencia obtenida con el tratamiento con dieta cetogénica (DC) en diversos síndromes epilép ticos infantiles refractarios, incluyendo pacientes con encefalopatías epilépticas con TEA o regresión autista [8], ha llevado a considerar este tratamiento como una opción potencialmente eficaz y segura en el tratamiento del complejo autismoepilepsia.
El objetivo de este trabajo es revisar la situación actual de la DC en el tratamiento de la epilepsia in fantil refractaria y, especialmente, su posible utili dad en los pacientes autistas con epilepsia.
Dieta cetogénica
Desde su introducción en 1921, la DC se ha usado cada vez con más frecuencia en la epilepsia infantil refractaria dado su excelente equilibrio entre efica cia y seguridad [9,10]. Sin embargo, a pesar de la evidencia creciente sobre su utilidad, sigue habien do un gran desconocimiento acerca de esta terapia entre los neuropediatras y los neurólogos [10].
Composición
La DC es una dieta con un alto porcentaje de gra sas, una baja cantidad de hidratos de carbono y un adecuado aporte de proteínas [911]. La DC se di seña con una proporción específica de grasas frente a carbohidratos y proteínas (índice cetogénico). Es te índice suele ser de 4 a 1, aunque se utilizan otros índices, como 3 a 1 o 2 a 1 en los lactantes, en los adolescentes y en los pacientes en los que se desea mejorar así su tolerabilidad [11].
Tipos
Existen cuatro tipos fundamentales de DC [914]: la DC clásica, la DC con triglicéridos de cadena me dia (MCT), la dieta modificada de Atkins y la dieta de bajo índice glucémico. En la DC clásica, el 90% de las calorías procede de las grasas [911]. La DC con MCT tiene un menor porcentaje de calorías deriva das de las grasas, dado el mayor poder cetogénico de los MCT [12]. La dieta modificada de Atkins es una dieta menos restrictiva y más fácil de cumpli mentar, ideal para niños mayores y adolescentes, dado que proporciona un alto contenido de grasas sin limitación de proteínas y con un aporte de car bohidratos de 1020 g/día [13,14]. La dieta de bajo índice glucémico es otra dieta menos restrictiva que permite un aporte de carbohidratos de 4060 g/día
y favorece la ingesta de los que tienen bajo índice glucémico (índice glucémico < 50) [14].
Mecanismos de acción
Se desconoce aún cuál es el mecanismo final por el que la DC suprime la actividad epiléptica [15,16]. Los estudios en animales de experimentación su gieren que la DC actúa de una forma distinta a la de los distintos FAE [16]. Se implican muy diversos mecanismos de acción de la DC, incluyendo, entre otros [15,16], el efecto antiepiléptico directo de los cuerpos cetónicos, la acción antiinflamatoria, la es tabilización de la membrana neuronal, la modifica ción de receptores y canales iónicos, y la regulación del metabolismo redox mitocondrial al aumentar la expresión de las proteínas desacopladas. Todos es tos datos abogan por un efecto neuroprotector y antiepileptógeno de la DC [16].
Indicaciones de uso
La DC se emplea habitualmente como terapia aña dida en la epilepsia infantil refractaria a FAE [811]. Este tratamiento debe considerarse en los casos en los que han fallado previamente dos FAE correcta mente indicados y bien tolerados, en monoterapia o politerapia [811,17]. Se debe valorar precoz mente la indicación de DC en determinados sín dromes epilépticos y en algunas etiologías de epi lepsia donde esta terapia es especialmente útil, in cluyendo [8,17,18] síndrome de Dravet, espasmos epilépticos infantiles y síndrome de West, síndro me de Doose, síndrome de LennoxGastaut, escle rosis tuberosa y síndrome FIRES. Por otra parte, la DC es el tratamiento de elección para enfermeda des metabólicas específicas [8,17,18], como el défi cit del transportador de la glucosa tipo I (GLUT1) y la deficiencia de la enzima piruvato deshidroge nasa (PDH).
Contraindicaciones de uso
gresiones de ella no son, en principio, buenos can didatos para seguir una DC [911].
Eficacia global
En general, el 5060% de los pacientes tratados con DC experimentan al menos un 50% de reducción en la frecuencia de sus crisis, y quedan libres de cri sis hasta un 1520% [811]. Los ensayos aleatoriza dos controlados con placebo, los estudios prospec tivos y los trabajos de metaanálisis encuentran que la DC es una terapia eficaz y segura para el trata miento de la epilepsia refractaria pediátrica [9]. Por otra parte, además del buen control de las crisis, se objetivan mejorías en los aspectos cognitivos y con ductuales de estos pacientes [811,19]. Se han refe rido cambios como un mejor nivel de alerta, aten ción, lenguaje y funciones sociales [19]. Estos efec tos neuropsicológicos positivos tienen un origen multimodal [9,19] y se relacionan con la menor fre cuencia de crisis, con el descenso del número o do sis de los FAE concomitantes, y con un posible efecto positivo neuroprotector de la propia DC.
Tolerabilidad
La DC tiene un perfil definido de efectos adversos con distintas complicaciones que pueden aparecer durante la fase de instauración o durante el mante nimiento de la dieta [811,20]. Las complicaciones en la fase de instauración son generalmente digesti vas o metabólicas, son más frecuentes en lactantes, e incluyen, entre otras [10,11,20], deshidratación, vómitos, diarrea, rechazo del alimento, hipogluce mia y acidosis metabólica. Las complicaciones evo lutivas de la DC son frecuentes, aunque son habi tualmente leves y bien toleradas [10,11,20], y desta can las digestivas (vómitos, estreñimiento, diarrea, dolor abdominal) y las metabólicas (hipercolestero lemia, hiperuricemia, hipocalcemia, hipomagnese mia, deficiencia de carnitina y acidosis metabólica). La litiasis renal es una complicación que hay que tener en cuenta en los niños tratados con DC y FAE inhibidores de la anhidrasa carbónica, como topira mato y zonisamida, y puede prevenirse con un ade cuado suplemento de citratos [11,20].
Dieta cetogénica en los
trastornos del espectro autista
La experiencia acumulada con el empleo de DC en diversos síndromes epilépticos que asocian autismo y epilepsia, ya sea durante el inicio de la epilepsia o
tras la evolución de ésta, así como el potencial efec to neuroprotector y antiepileptógeno de la DC, hacen que esta terapia se considere cada vez más en el po tencial tratamiento del complejo autismoepilepsia [7].
Bases para considerar el tratamiento con dieta cetogénica en los pacientes autistas
Se ha considerado especialmente el efecto benefi cioso de la DC sobre las alteraciones del metabolis mo mitocondrial de los pacientes autistas [7]. Los estudios del metabolismo de membrana celular, la peroxidación de lípidos, la producción de agentes desintoxicantes como el glutatión y la génesis de agentes antioxidantes naturales frente a radicales li bres sugieren que existe una alteración del estrés oxi dativo en los niños autistas [7,21]. Esto se ha puesto de manifiesto al identificar un aumento de los mar cadores de peroxidación de lípidos, un descenso de las proteínas séricas antioxidantes (principalmente, transferrina y ceruloplasmina), un descenso de las cifras séricas del antioxidante glutatión, una altera ción de los fosfolípidos de membrana, con descenso de la fosfatidiletanolamina y aumento de la fosfati dilserina en la membrana de los eritrocitos, y una alteración de las enzimas antioxidantes, como la superóxido dismutasa, las glutatión peroxidasas y la catalasa [21]. Con estos datos, se ha propuesto una teoría etiopatogénica que implicaría un aumen to del estrés oxidativo, una alteración del metabo lismo de los lípidos de membrana, una respuesta inmunoinflamatoria anómala y una alteración del equilibrio entre los mecanismos excitadores y su presores de la actividad neuronal [7,21,22]. Esta vía etiopatogénica bioenergética supondría un claro nexo entre el autismo, la epilepsia y la disfunción energética mitocondrial, y los tres pilares comparti rían una alteración del metabolismo oxidativo [22].
Modelos animales de dieta cetogénica en el autismo
Se ha analizado el papel de la DC en distintos mode los animales que reproducen el perfil funcional de
los TEA, incluyendo ratones knock out para el gen
MECP2 [23] (síndrome de Rett), ratones autistas BTBR [24] y modelos knock out de deficiencia de suc cinatosemialdehídodeshidrogenasa (SSADH) [25]. En estos estudios experimentales, el empleo de la DC mejora las anomalías conductuales, aumenta la in teracción social, disminuye las conductas repetitivas y estereotipadas, mejora el control de las crisis epi lépticas y normaliza la ataxia [7,2325].
natal al ácido valproico [7,26]. En el estudio de Ahn et al [26] se realizó una comparación entre ratones gestantes que recibían suero salino fisiológico y ra tones gestantes expuestos a ácido valproico. El gru po tratado con ácido valproico desarrolló una clara semiología autista posnatal y además una disfunción del metabolismo oxidativo mitocondrial. Cuando se instauró una DC en estos ratones previamente tratados con ácido valproico, se normalizó el patrón de juego e interacción social, mejoraron las conduc tas repetitivas y los parámetros del metabolismo redox mitocondrial.
Utilidad clínica de la dieta cetogénica en los trastornos del espectro autista
Se ha demostrado la utilidad de la DC en diversos modelos etiológicos del complejo autismoepilep sia, incluyendo [7,27,28] esclerosis tuberosa con al teración de la vía mTOR, deficiencia de piruvato deshidrogenasa (PDH), trastornos de la biogénesis mitocondrial, defectos de complejos de la cadena respiratoria mitocondrial, deficiencias del transpor tador de la glucosa tipo 1 (GLUT1) y diversas alte raciones de los receptores o del metabolismo del ácido gamma aminobutírico y del glutamato.
Los beneficios específicos de la DC en los pa cientes con autismo se han analizado en dos publi caciones clínicas [29,30]. En el trabajo del grupo de Evangeliou et al [29], publicado en el año 2003, se evaluó la eficacia de la DC en 30 pacientes autistas utilizando durante seis meses el modelo de DC de John Radcliffe, que emplea MCT como fuente de cetosis. El 40% de los niños tratados no toleró o no cumplimentó correctamente la dieta. El 60% res tante mostró mejorías evolutivas en la puntuación
de la Childhood Autism Rating Scale, y destacaron
los cambios positivos en capacidad de aprendizaje global, nivel de atención sostenida e interacción so cial recíproca. Dos de los 30 niños tratados presen taron mejorías muy significativas en la escala (> 12 puntos), ocho tuvieron cambios moderados (812 puntos) y otros ocho evidenciaron cambios leves (28 puntos). Es destacable en este estudio que los beneficios cognitivos y conductuales persistieron incluso después de retirar la dieta. En el trabajo de Herbert y Buckley [30], realizado en el año 2013, se analizaron los efectos de una DC con MCT asocia da a una dieta libre de gluten y caseína que se man tuvo durante 14 meses en un niño de 12 años con autismo y epilepsia de difícil control. Este paciente presentó una fase de regresión autista a los 4 años, quedó entonces con un cociente de desarrollo del lenguaje de 18 meses y desarrolló evolutivamente
una epilepsia de difícil control con FAE desde los 11 años. Con una pauta de DC con MCT, asociada a una dieta libre de gluten y caseína, se consiguió un control casi completo de sus crisis y, por otra parte, el paciente mostró una mejoría significativa del trazado electroencefalográfico, del patrón de comunicación verbal y no verbal, y de su interac ción social recíproca, quedando totalmente libre de conductas estereotipadas. Tras el tratamiento die
tético, su puntuación en la Childhood Autism
Ra-ting Scale bajó desde 49 a 17 puntos totales (dife rencia positiva de 32 puntos) y su cociente de inteli gencia aumentó en 70 puntos porcentuales con res pecto a la fase de regresión autista inicial a los 4 años de edad. Esta importante mejoría global evo lutiva permitió, además, simplificar el tratamiento antiepiléptico, disminuyendo la dosis y el número de FAE que tomaba el paciente.
Es importante resaltar también la experiencia po sitiva con la DC en el tratamiento del síndrome de Rett [31,32], donde se consigue hasta un 7075% de reducción en la frecuencia de crisis, con mejoría aso ciada en conducta y contacto social, y disminución de la frecuencia e intensidad de los manierismos.
Limitaciones para el empleo clínico de la dieta cetogénica en los pacientes autistas
El perfil de efectos adversos de la DC en los pacien tes autistas es similar al de los pacientes con epilep sia refractaria que reciben esta terapia [7]. El mayor problema en estos niños con TEA es el de conse guir un adecuado cumplimiento de la dieta [7,29]. Los sujetos autistas tienen hábitos alimenticios res trictivos y toleran mal cambios en la rutina de su pauta de alimentación, tanto en el tipo de alimentos como en su apariencia externa, sabor, olor y textu ra. Por otra parte, estos pacientes, principalmente los adolescentes sin deficiencia cognitiva concomi tante, es más probable que realicen transgresiones frecuentes de la dieta al procurarse la comida por sí mismos. Todo lo referido puede conducir a que el niño autista rechace la DC y desanimar a los padres para continuar con este tratamiento al considerarlo una terapia complicada y restrictiva.
Conclusiones
esclerosis tuberosa y diversas encefalopatías epilép ticas, como espasmos epilépticos infantiles, síndro me de West, síndrome de Dravet y síndrome de Len noxGastaut.
Los efectos beneficiosos de la DC sobre las alte raciones del metabolismo oxidativo mitocondrial implicadas en algunos casos de TEA, la experiencia positiva con DC en modelos animales de autismo, con o sin epilepsia, y la respuesta excelente de la DC en diversas etiologías genéticas y metabólicas del complejo autismoepilepsia sugieren que la DC puede ser una terapia alternativa eficaz para estos pacientes.
Sin embargo, necesitamos aún más estudios clí nicos específicos que demuestren cuál es la utilidad real de la DC en los pacientes autistas y poder se leccionar así a los mejores candidatos para indicar este tratamiento.
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Autism spectrum disorder and epilepsy: the role of ketogenic diet
Introduction. Between 5-40% of autistic patients will develop epilepsy. Most individuals with autism and epilepsy will respond to pharmacologic treatment; however, approximately 20-30% will develop medically refractory epilepsy. For this population, alternative treatments such as ketogenic diet (KD) can be highly efficacious and should be seriously considered.
Aim. To discuss the use of the KD in refractory pediatric epilepsy and its role in patients with autism and epilepsy.
Development. KD is an effective and well-tolerated treatment for refractory childhood epilepsy, including those patients who associate autism and epilepsy. Accurate characterization of the electroclinical epilepsy syndrome is the key to deciding when to consider the KD. Otherwise, the positive effect of KD for treating mitochondrial oxidative disorders and different models of autistic animals suggest that KD could be a good alternative treatment for autistic patients.
Conclusions. Based on the demonstrated efficacy of KD in patients who associate both epilepsy and autism, KD treatment has been recently used in the treatment of autism spectrum disorders; however, there is lacking of controlled studies to define the real efficacy of this therapy. A well designed randomized controlled study is needed to determine whether KD is really efficacious for these patients.
