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Opción quirúrgica en el tratamiento del síndrome del ovario poliquístico

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(1)

Opción quirúrgica en el tratamiento del

s

índrome

del

ovario poliquístico

A. Zornoza, J. Rovira, C. Laparte.

Departamento de Obstetricia y Ginecología. Clínica Universitaria. Facultad de Medicina. Universidad de Navarra

RESUMEN: Desde que fue definido, el Síndrome del ovario poliquístico ha estado relacionado con la ciru-gía. Antes del descubrimiento del Clomifeno, la re-sección en cuña bilateral de ovario era la única forma de estimular la ovulación y conseguir la gestación en las enfermas con este síndrome.

Las técnicas quirúrgicas fueron abandonadas en fa-vor del tratamiento médico, menos agresivo. Sin em-bargo, la cirugía vuelve a jugar un papel importante ya que ha reducido sus efectos secundarios gracias a la incorporación de las técnicas laparoscópicas y de otros valiosos avances.

SUMMARY: Since it was defined, SOP has been re-lated to surgery. Before clomifero was introduced, ovaria wedge resection was the only way to stimulate ovulation and gestation in women with this syndrome. Surgical techniques were derelict in favour of less agressive medical treatments. However, surgery has reduced its side effects due to the incorporation of la-paroscopic techniques and other advances. Because of this fact, surgery is being reintroduced in the treat -ment of polycystic ovarian disease.

(Rev tvled Univ Navarrn 1997: 41: 24-30).

Palabras clave

Ovario. Síndrome de ovario poliquístico. Tratamien-to quirúrgico.

Key words

Ova1y. Polycystic ovary syndrome. Surgical treat-ment.

Desde que a principios de siglo Stein y Levethal (16) refirieran por primera vez la existencia del síndrome de ovario poliquístico (SOP) y de su potencial t rata-miento quirúrgico, la historia ele esta enfermedad ha tenido como base el intento de conseguir la ovulación y corno consecuencia el embarazo en una población

24 REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA OCTUBRE·DICIEMBRE 1997

de mujeres estériles entre las que, si bien podía defi-nirse un patrón clínico común, se desconocía la pa to-genia que provocaba tal cuadro.

El presente es un artículo ele revisión sobre el signi

-ficado del tratamiento quirúrgico ele! SOP previo al descubrimiento de la inducción médica de la ovula

-ción y, la aportación que ofrece actualmente de la ma-no ele técnicas más actuales como son la laparoscopia, el electrocauterio y el laser en sus distintos diseños.

Aunque la definición del síndrome, así como su etiología, no son objeto ele este estudio, es necesario establecer los criterios que han permitido discriminar,

entre la población de mujeres estériles, a aquéllas que padecerían un SOP. Excepto en alguna peculiaridad,

tocias las publicaciones consultadas (1, 4, 6, 8, 10, 12)

coincidían en establecer tres bases fundamentales al definir un caso de SOP. Clínicamente eran mujeres con problemas ele esterilidad por anovulación crónica,

habiendo descartado siempre otras posibles causas tanto en la mujer como en su pareja; la obesidad y el hirsutismo, si bien la acompañaban en muchos casos,

no eran un criterio necesario. Las características ho1·-1nonales del cuadro vienen determin_aclas por un au

-mento ele los andrógenos suprarrenales y ele conve r-sión periférica así como elevación ele los cstrógcnos ováricos, de la LH y sobre todo del cociente LH/FSH sin que exista una disminución absoluta de la ho rmo-na FSH, también existe una disminución de la SH13G así como un aumento ele la 17 OH-Progesterona.En cuanto al aspecto mac1·oscópico, los ovarios están aumentados de tamaño y su superficie muestra múlti -ples formaciones quísticas a nivel de la corteza, una imagen característica que junto con la microscópica clan nombre a éste síndrome.

Repaso histórico

Stein y Leventhal comenzaron sus trabajos en este campo en el all.o 1902. Sin embargo habrían ele pasar más ele cuarenta años antes ele que sus teorías acerca del poder terapéutico de la resección cuneiforme b ila-teral ele ovario (RC130) fueran publicadas en los libros

(2)

ele texto ele ginecología (edición ele 1953 del texto ele Te Linde e.le Ginecología).Lo que comenzó siendo una aproximación al estudio etiológico de la esterilidad e.le un grupo de mujeres con patología ovárica, terminó siendo sorprendentemente una pauta de tratamiento que conseguía, según sus autores y sobre una casuís-tica acumulada después de treinta años, unas tasas ele ovulación y concepción del 95% y 86% respectiva -mente.

De esta forma la RCJ:30 fue aceptada y pasó a ocu-par un primer plano en el tratamiento de la esteriliclacl,

incluso en mujeres que no cumplían los criterios de SOP, tal y como los habían definido sus descubridores. Este sesgo poblacional es base de la crítica que se ha efectuado posteriormente a revisiones corno la de Goldzieher y Axelrod de 1963 (18).

Sin embargo el propio Stein (19), con el estudio ele los casos resistentes a su terapia descubrió a través de una segunda intervención lo que iba a ser un hecho funelamenrnl en el abandono progresivo ele la técnica quirúrgica por el propuesta: la aparición ele un cuadro aclherencial de distinto grado que suponía un poten

-cial factor de esteriliclacl, a sumar al originario, ele or i-gen puramente yatrógeno.

Así, posteriormente fueron surgiendo publicaciones (20, 21, 22) en las que se refería la aparición ele adhe

-rencias fundamentalmente peritubáricas como conse-cuencia ele la RCBO e incluso se clocumentú el caso de una atrofia bilateral ovárica posterior a la cirugía (To-aff et al.-1976).Recientemente destacan Jos trabajos de Aclashi acerca ele este mismo tema, en Jos que pre sen-ta sen-tasas de ovulación y gestación ele 91% y 47'8% r es-pectivamente sobre una. casuística de 90 pacientes que padecían un SOP.

El segundo hecho que propició el abandono de la terapéutica quirúrgica en el SOP fue el advenimiento del tratamiento médico, con las aportaciones ele Gre-emblat (1961) (2'Í) sobre los efectos terapéuticos del Citrato de Clomifeno (CC) y de Gemzell

0960

)

acerca ele la utilización de las gonaclotropinas (23).

Sin embargo la cirugía en años recientes, ele la ma-no ele la laparoscopia, ha abierto nuevas puertas h a-cia un intervencionismo con una reducción de Jos efectos adversos a ella asociados, en términos ele ma-nipulación y lesión yatrógena ele tejidos, horas de qui -rófano, estancia y problemas de postoperatorio así co-rno una reducción de Jos gastos. Trabajos como el de Gjonnaess (1984) (25), en que asocia la técnica lapa-roscópica a la utilización del electrocauterio de ovario con punciones múltiples arroja unas cifras de ovula

-231

ción y gestación, 96% y 80%1 respectivamente,que su-peran las obtenidas por distintas series ele tratamiento hormonal.

Mecanismos de acción

El desconocimiento actual sobre la patogenia del SOP hace comprensible el hecho ele que sea difícil de establecer el mecanismo por el que el tratamien-to quirúrgico de la enfermedad consigue la tasa de respuestas ovulatorias anteriormente referidas. Entre los mecanismos propuestos se encuentran los si-guientes: Primero, un efecto puramente mecánico ele disminución ele la tensión intraovárica producida por el engrosamiento capsular. Seg1111clo, una reducción del volumen ovárico, que secundariamente disminu -ye la hipersensibilidad a las gonadotrofinas y a su vez permite un efecto de éstas localizándolo sobre una cantidad menor de tejido folicular. Tercero, Ja ci-rugía permitiría la exéresis de tejido embrionario tcs-tiCLtlar remanente del proceso ele diferenciación go-naclal y que podría ser fuente de andrógenos,

característicamente aumentados en el cuadro. Cltar-to, la disminución brusca de estrógenos permitiría un aumento ele las gonadotrofinas produciendo la ovu-lación. Por otro lacio es posible que exista además una disminución ele la Inhibina como consecuencia de la bajada en la producción ele andrógenos así co-mo del descenso en la conversión periférica ele an-drógenos en estrógenos. Este descenso ele la lnhi bi-na se traduce en un aumento en la secreción de gonaclotrofina por la hipófisis, aunque el aumento ele la fSH no ha sido dócumentado con tanta frecuencia como ocurre con otros cambios hormonales que se repiten de forma constante en la mayoría de los es-tudios consultados (3).

Como se desprende de lo referido hasta ahora, un elemento ele análisis fundamental en los estudios r ea-lizados sobre los efectos del tratamiento quirúrgico del

SOP es la evaluación de los cambios hormonales producidos. En lo que se refiere a la RCBO es habi -tual encontrar una disminución de las siguientes hor-monas: Androstenodiona, con un patrón de recupera

-ción posterior de los niveles elevados; Testosterona, que a diferencia ele la anterior mantiene un descenso prolongado en el tiempo; Estrona y Estradiol que pre-sentan un descenso temporal en la circulación. Los re -sultados concernientes al análisis de Jos niveles de las hormonas hipofisarias no son tan homogéneos como

los anteriores, sin embargo, la mayoría coinciden (3, 4, 6, 8, 14) en que no existen cambios significativos en

(3)

Tabla 1

Método

RCBO

La ser•

Electrocauterio

Biopsias

n

370

95

409

24

pacientes con adherencias / pacientes sometidas a

"second·look" (%)

108/ 119 (91 )

8/18 (44)

34/117 (29)

0/24

*C02:85 pacientes. Nd YAG:lO pacientes.

cuanto a valores absolutos de LH y FSH, mientras que

sí se encuentra con cierta constancia una disminución en el cociente de las dos hormonas U-T/FSH.

Los cambios endocrinos consecuencia de la técnica !aparoscópica son los que siguen: Primero un

incre-mento transitorio de la LH inmunorreactiva y bioacti

-va, con posterior disminución significativa. Segundo, aparente disminución en la amplitud más que en la frecuencia del pulso ele LH (algunos casos en los que

faltó dicho descenso se encontró un fallo ovulatorio en

el postoperatorio). Tercero, incremento ele la FSH (pre -sente sólo en algunos trabajos) (14). Cuarto, disminu

-ción de la Testosterona, Inhibina, así como de la

An-clrostenocliona (2, 3, 6, 8, 14).

En estudios recientes ha cobrado interés el papel del IGF e IGF-BP (14) en la patogenia del SOP y hace

necesario la evaluación de sus niveles pre y

postqui-rúrgicos para conocer más exactamente los cambios producidos en el entorno hormonal y de factores ele

crecimiento producidos con esta medida terapéutica.

Procedimientos quirúrgicos

Cabe establecer dos hitos fundamentales en el ma

-nejo quirúrgico del SOP: su inicio con la técnica de RC-BO, así como sus variantes posteriores, y en segundo lugar la aplicación de metodología más actual de la mano de la laparoscopia, con utilización del

electro-cauterio o el láser .

En la RCBO clásica se realizaba una exéresis ele la

mitad o bien ele tres cuartas partes ele cada ovario in

-cluyendo la corteza con los quistes, para

posterior-mente aproximar bordes con sutura reabsorbible .To-mando como base ésta intervención, con el tiempo

26 REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA OCTUBRE-DICIEMBRE 1997

surgieron otras que la actualizaron en distintos as pec-tos; ele esta forma se describieron la extraversión

ová-rica asociada a la resección en cui'la (Bailey-1937) y la

decapsulación ovárica (26). A su vez con ánimo ele

dis-minuir la invasiviclad de los procedimientos se utili za-ron otras vías de abordaje realizándose la punción fo-licular múltiple transvaginal (Zonclek- 1938) (27) posteriormente ayudada mediante guía ecográfica (Mio et al.) ( 4).

Los inicios de la aplicación laparoscópica en este campo datan ele finales ele los años sesenta cuando

Palmer y Brux (28) describen la realización de biopsias ováricas múltiples con cauterización monopolar como método ele hemostasia. De esta forma se eliminaban

fragmentos de tejido de entre 0'5-1 cm3 con la

consi-guiente reducción del volumen del ovario. Los resul ta-dos en térrn.inos ele ovulación y de concepciones

fue-ron ele un 60%y 20% respectivamente. Más tarde Gjonnaess (1984) presenta su técnica ele electrocaut e-rización con penetración capsular Cdrilling .. ) en un to-tal ele 4 a 10 puntos sobre la superficie de cada ovario,

siempre lejos del área tubo-ovárica para evitar la

for-mación ele adherencias. Esta técnica originaria también ha siclo modificada en términos de profundización en la cauterización o del número y distancia entre las le-siones producidas (29).

Con la incorporación del láser al uso ele la laparos

-copia, se abrió una nueva posibilidad en el tratamien

-to del SOr. Los láser KTP (l'otassium- Titanyl- r

hosp-hate) y COZ, se han utilizado tanto para resección cuneiforme, como para la vaporización cortical o en la

realización ele la técnica de perforaciones múltiples.

Esta última se basa en la elaboración mediante el láser

dirigido ele aproximadamente 30 lesiones en cada

ova-rio, si bien el número se adapta a las dimensiones del órgano, así como el drenaje de todos los folículos visi-bles. Las peculiaridades del láser Nd: YAG

(Neocly-mium-yttrium aluminum garnet laser) permite incidir

en superficie sin llegar a abrir la corteza ovárica

mien-tras el efecto se realiza a 4-10 mm de profundidad lo

cual podría evitar el desarrollo de adherencias

poste-riores (17).

Fenómenos adherenciales

Como se comentó anteriormente desde los primeros estudios postquitúrgicos de la RCBO se planteó el p ro-blema de la formación de adherencias, secundaria a la

manipulación tubo-ovárica, como un factor de esterili -dad que no existía inicialmente en las poblaciones pr

e-viamente seleccionas por padecer sor como única

(4)

causa de su infertilidad. Tales circunstancias limitaron

el uso de la cirugía en dicho campo, pero fue retoma-do con la aparición ele los métodos laparoscópicos. Sin embargo ésta complicación no queda resuelta y aun -que diversos estudios parecen demostrar que la técni -ca Japaroscópica disminuye la formación de adher en-cias en comparación con la laparotomía convencional, también se demuestra su aparición tanto en los proce

-dimientos de láser como de electrocauterio. Este hecho ha motivado el seguimiento, por medio de un "second -look" laparoscópico, ele las pacientes intervenidas pa

-ra poder evaluar el desarrollo ele adherencias así como la eventual realización ele una adheriolisis en d mismo acto quirúrgico (Tabla-1). Han sido muchos los inten

-tos por encontrar la metodología que produjese un menor índice ele éste tipo de complicación; d proce -dimiento más ampliamente utilizado suele ser la

irriga-ción del campo operatorio con Ringer lactato (algunos autores añaden Heparina 100 U/mi) (9), además en el caso del electrocauterio parece claro el beneficio cu an-do el ovario es colocado definitivamente en la pelvis

una vez que ha sido enfriado, del mismo modo que

debe evitarse la cauterización a excesiva proximidad de trompas o pared pélvica que pudieran motivar una mínima lesión térmica ele las mismas que sería base

suficiente para la formación ele adherencias posterior -mente. Greenblatt y Casper publican en 1993 un t ra-bajo en éste sentido (9) introduciendo como innova -ciún la colocación ele lo que ellos denominan una

barrera antiadhesión de celulosa absorbible re genera-da y oxidada ("Interceed"), sin embargo a pesar de las

grandes expectativas la conclusiún a la que llegan los propios autores es que no existe diferencia signi

ficati-va en la formaciún de adherencias con la colocación cid Interceecl o sin el mismo.

Sin embargo el verdadero signifieado ele estas adhe-rencias en términos ele disminución ele la fertilidacl, no ha sido convenientemente estudiado como tampoco lo ha siclo el beneficio o no de la realización sistemática de la adheriolisis unida al second-look. Uno de los ar-tículos consultados en este sentido es el de Gi.irgan y

col. (10) en el que se apuntan Jos siguientes resultados

en términos de ovulación y gestación: cuando se aclop -có una acticud expectante los porcentajes de ovulación y gestación fueron ele 75% y 55% respectivamente mientras que cuando se realizú aclheriolísis precoz (a las 3-4 semanas ) fueron de un 68% y 47% no

resul-tando de ello diferencia estadísticamence significativa.

En éste como en tantos otros escritos los propios au

-tores refieren la necesidad de estudios con poblaci

o-233

nes mayores y randomizadas (Grügan habla ele a

pro-ximadamente 700 pacientes frente a su propia serie de

40).Por otro lacio cabe la discusión sobre estos resulta -dos en cuanto a que la adheriolísis sólo puede ser

va-lorada en su utilidad cuando las adherencias resueltas pudieran constituir un factor de esterilidad y ésto no

resulta así en la mayoría de los casos sino que por el contrario las formaciones encontradas en el second-l

o-ok son generalmente avasculares y finas, por tanto no

determinantes en cuamo a infertilidad. Por último hay

que cener en cuenta que en ningún caso se realizó una

evaluación de la efectividad del "second-look" a través

de la realización de un "third-look".

Finalmente y aunque su frecuencia de aparición es

mucho menor que Ja de los cuadros adherenciales, no por ello es menos importance el posible efecto yalro-génico del electrocaucerio o del láser realizado en las proximidades del hilio ovárico que tiene como conse -cuencia la atrofia del órgano (el mismo efecto puede producirse en caso de realizar un número excesivo de incisiones con cualquiera ele los mecanismos menci o-nados sobre el parénquima ovárico).

Resultados de los procedimientos:

Ovulación y gestación

La comparación ele la eficacia de los distintos méto -dos ele tratamiento quirúrgico del SOP, como se

co-mentó previamente, tiene grandes limitaciones en

cuanto a que no existen estudios adecuadamente ran-domizados partiendo de Ja base de que durante

mu-chos años la definición de la enfermedad se hacía en

ausencia de Jo que actualmente son criterios obligados

para su diagnóstico como son la determinación de ni -veles hormonales o los estudios ecográficos. Por esta razón tampoco es factible un estudio comparativo en regla entre las diversas opciones terapéuticas aplica -bles hoy y las técnicas precedentes como la RCI30.

A pesar de ello B.W. Donesky y E.Y. Adashi (1), re

-cogen los datos de veintisiete autores desde 1983 has -ta 1993 tomando como parámetros de interés el nú

-mero de pacientes, la cécnica utilizada, el porcentaje en los que se produce ovulación y el ele gestaciones. Basándose en dichos datos pueden confeccionarse tres

grupos y compararlos en función del procedimiemo realizado: biopsia, electrocauterio unipolar y láser (Ta -bla-2). D~ ello se obtuvo un resultado en términos de ovulación y gestaciún para el primer grupo ele 74% y

51% respectivamente (siendo n=58), en los casos en que se utilizó clectrocauterio (n=457) las cifras ele los

(5)

Tabla

11

Método de n Ov.(%; rango) Gest.(%; rango)

laparoscopia'

Biopsia S8 43 (74, 61-94) 30 (Sl, 42·S7)

Unipolar 4S7 413 (90; 70·100) 263 (S7; 20-88)

Láser" 208 1 S4 (74; 70· 100) 110 {S3; 2S·7S)

TOTAL 723 610 (84; 60-100) 403 (SS; 20·88)

RCBO"' 176 S8% (2S·86)

'(1983·1993) "C02:114, Nd:YAG:94 "'(193S·1983)

mismos elementos en estudio fueron ele 90% y 57%, mientras que con la utilización del láser (n=208) un 74% ele las enfermas ovularon y en un 53% se produ -jo la gestación. En toral unificando los datos ele las tres técnicas anteriores (n=723) el porcentaje de gest

acio-nes fue ele un 55%; sin embargo si se toma como

po-blación la que realmente había ovulado (n=610) la t

a-sa de gestaciones es del 66%, comparable a la obtenida

mediante tratamientos médicos con FSH o hMG.

Es evidente el carácter limitado de las conclusiones que pueden desprenderse de estos datos estadísticos

obtenidos ele poblaciones heterogéneas de distintos

estudios previos, sin embargo no dejan ele ser una aproximación a la valoración ele la eficacia ele los p ro-cedimientos laparoscópicos, en espera de la realiza

-ción ele trabajos debidamente diseñados, sobre a

m-plias poblaciones, ranclomizadas, definidas en sus criterios ele enfermedad poliquística y conveni ente-mente tratadas con los distintos procedimientos hoy disponibles.

Ventajas e inconvenientes

El análisis de los tratamientos aplicables en el SOP obliga finalmente a la determinación de ventajas e i n-convenientes ele las terapias actualmente utilizadas: la cirugía laparoscópica y el tratamiento médico.

Entre las ventajas ele la laparoscopia podemos nom -brar: Primero, una única acción terapéutica conlleva la obtención ele múltiples ciclos ovulatorios sucesivos que se caracterizan habitualmente por ser monovula -torios. Segundo, no aumenta el riesgo de hiperestimu-lación ni de gestación múltiple. Tercero, la

laparosco-28 REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA OCTUBRE-DICIEMBRE 1997

pia está siendo una exploración comunmente utilizada en el estudio de la esterilidad ele forma que podría considerarse no sólo un procedimiento diagnóstico s i-no también terapéutico en un mismo acto quirúrgico. Por último las tasas de abortos, según aparece en al-gunos trabajos sobre el seguimiento ele las gestaciones obtenidas tras los distintos tratamientos (30, 31, 32),

parecen ser menores que aquellas asociadas a pauta

terapéutica médica, si bien no siempre cumplen los criterios de significación estadística.

frente a ello la cirugía comporta dos incon venien-tes que fueron mencionados anteriormente: la apari-ción ele cuadros adhcrenciales y la posibilidad del de-san'Ollo ele atrofia ovárica.

En lo que se refiere al tratamiento médico, presenta una alta probabilidad ele ovulación y no riesgo cono -cido ele adherencias. Sin embargo las características ele la funciém ovulatoria obtenida por estos proced imien-tos difiere en gran medida de la que se presenta con la cirugía. Así, existe riesgo tanto ele hiperestimulación ovárica como de gestación mCiltiple. A diferencia ele lo referido en la laparoscopia, el tratamiento médico pre-senta mayores tasas ele abortos espontáneos (30, 31, 32). Por i:Jltimo, necesita de una monitorización y s e-guimiento intensivo ele la evolución folicular obteni én-dose con ello una sola ovulación, de forma que el cos-te global ele! tratamiento resulta elevado.

Puesto que la tasa ele embarazos ele los tratamientos médico y quirúrgico son comparables sería necesario

establecer un esquema del que pudiera ser el

aborda-je terapéutico más adecuado ele una enferma ele SOP. En primer lugar, los requisitos que las harían aptas pa-ra una terapia quirúrgica serían: Primero, SOP doc

u-mentado. Segundo, tratamiento fallido con CC.y I u

otros tratamientos inductores ele la ovulación.

Terce-ro,valores de PRL normales; trompas permeables; út e-ro, biopsia enclometrial y análisis seminal dentro de la normalidad.Este Ciltimo punto incide en la importancia ele la asociación o no ele otros factores ele infertilidad.

En esta línea Gjonnaness (33) compara las tasas ele

gestaciém obtenidas cuando existe anovulación asocia-da a oligospermia (27%) como causa ele esterilidad, o cuando se presenta Cmicamente la primera (80%). Del

mismo modo Armar (34) compara dicha tasa en co

lec-tivos con anovulación frente a la asociación ele anovu-lación y endometriosis, obteniendo unos valores por-cenLuales ele gestación ele 87% y 20% respectivamente. Tras la realización de la laparoscopia no siempre se obtiene la respuesta deseada )', como referimos en

otro apartado del presente artículo, existe un porcen

(6)

taje ele enfermas que no logran la concepción. Sin em-bargo entre un 50% y un 90% ele estas mujeres, cle

-rendiendo del estudio (3, 28, 31, 35, 36, 37, 38), pr e-sentan un cambio postquirúrgico en cuanto a su respuesta al tratamiento médico de íorma que algunas

que inicialmente no lo fueron, tras la cirugía pasan a formar parte del grupo ele resrondedoras al tratamien

-to inductor ele la ovulación, razón suficiente para ind i-carlo de nuevo en caso de fallo quirúrgico previo. De

no obtener resultados positivos después de la secu en-cia rlanteada cabe la posibilidad ele un "second-look" con adheriolisis y estudio ele otros posibles factores

que pudiesen propiciar la infenilidad e incluso de un nuevo tratamiento quirúrgico ("drilling", ere).

A pesar ele todo lo anteriormente expuesto, la ci ru-gía no exenta ele invasiviclad, coste y eventuales

com-plicaciones, es para algunos autores una opción me-nos ventajosa que la utilización secuencial de distintos

inductores de la ovulación cuando alguno ele ellos no fuese eficaz. Además dicha elección está apoyada por el hecho ele que a nivel endocrino y de factores de

cre-cimiemo asociados a la fisioratología ele la

enferme-dad los cambios producidos con el tratamiento médi

-co resultarían muy eficaces (14).

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