Síntesis de compuestos aza–heterocíclicos substituidos a partir de dimedona con aldehídos y aminas aromáticas mediante irradiación por microondas

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(1)Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BOQUÍMICA. UI. M IC A. ESCUELA ACADEMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. BI O Q. SÍNTESIS DE COMPUESTOS AZA–HETEROCÍCLICOS SUBSTITUIDOS A PARTIR DE DIMEDONA CON ALDEHÍDOS Y. Y. AMINAS AROMÁTICAS MEDIANTE IRRADIACIÓN POR. AC. IA. MICROONDAS. FA. RM. TESIS II. DE. PARA OPTAR EL GRADO ACADÉMIDO DE BACHILLER. BL IO. AUTOR:. TE CA. EN FARMACIA Y BIOQUÍMICA.  Zaravia Argomedo Luis Miguel. BI. ASESOR:.  Mg. Mayar Luis Ganoza Yupanqui. TRUJILLLO - PERÚ 2014. 1 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) BI. BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI O Q. UI. M IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. A. Dios. nuestro. poderoso. por. iluminarme. en. padre. todo. bendecirme la. vida,. e y. ayudarme a superar todos los para. poder. seguir. M IC A. obstáculos. BI O Q. UI. adelante y cumplir mis metas.. A mi padre Gerardo, que. IA. Y. siempre creyó en mí y me. AC. apoyó,. sin. RM. comprensión. su. apoyo. esto. no. y. sería. DE. FA. posible.. TE CA. A mi querido amigo Anderson. BL IO. quien me apoyó en los momentos difíciles. y. compartió. el. BI. conocimiento conmigo.. Luis Zaravia. i Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. AGRADECIMIENTOS Mi agradecimiento en primer lugar a Dios por brindarme la bendición de la vida.. A mis profesores, que hoy pueden ver un reflejo de lo que han formado y que sin duda. las cuales forjarán mi vida profesional en un futuro muy próximo.. M IC A. han calado hondo en mi vida, permitiéndome desarrollar mis habilidades profesionales,. UI. A mi asesor, maestro y sobretodo amigo, Mg. Mayar Ganoza Yupanqui, por la. BI O Q. paciencia que tuvo, el apoyo y la dedicación que demostró durante la realización del. Y. presente trabajo.. IA. A todas aquellas personas que hicieron posible el desarrollo de la presente memoria,. BI. BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC. en especial al Dr. Mario Alva Astudillo, por su apoyo y colaboración.. ii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(5) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. M IC A. JURADO DICTAMINADOR. …………………………………………………... AC. IA. Y. BI O Q. UI. Dr. WILLIAM SAGÁSTEGUI GUARNIZ (PRESIDENTE). BI. BL IO. TE CA. DE. FA. RM. ……………………………………………………………….. Mg. EDUARDO IBAÑEZ ZAVALETA (MIEMBRO). …………………………………………………………. Mg. MAYAR GANOZA YUPANQUI (MIEMBRO). iii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(6) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. PRESENTACIÓN. Señores miembros del jurado: Dando cumplimiento a lo establecido por los reglamentos de trabajos de investigación de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo,. M IC A. someto a vuestra consideración y elevado criterio profesional el presente informe de Investigación “Síntesis de compuestos aza–heterocíclicos substituidos a partir. UI. de dimedona con aldehídos y aminas aromáticas mediante irradiación por. BI O Q. microondas”. Es propicia esta oportunidad para manifestar el más sincero reconocimiento a nuestra alma Máter y su plana docente, que con su conocimiento,. Y. capacidad y buena voluntad contribuyen con nuestra formación profesional; en. IA. especial a los catedráticos de la asignatura de Química Orgánica, área donde se ubica. AC. el presente trabajo.. RM. Se deja a criterio, señores miembros del jurado la calificación del presente trabajo de. Trujillo, Junio 2014. Zaravia Argomedo, Luis Miguel. BI. BL IO. TE CA. DE. FA. Investigación Científica.. iv Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ÍNDICE DE CONTENIDOS. RESUMEN………………………………………………………………..…………………….vi ABSTRACT……………………………………………………………….………………..….vii I INTRODUCCIÓN………………………………………………….…...............…..………1. M IC A. II MATERIAL Y MÉTODO……………………………………………………..……..……..15 III RESULTADOS……………………………………..…….………………..…………...…22. BI O Q. UI. IV DISCUSIÓN…………………………………………….……………..…….…….………26 V CONCLUSION……………………………..…………………….….………..………...…36 VI REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS……………………..……………….……………37. BI. BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. VII ANEXOS…………………………………………………………………..……..….……40. v Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESUMEN El presente trabajo de investigación intitulado Síntesis de compuestos azaheterocíclicos substituídos a partir de dimedona con aldehídos y aminas aromáticas mediante irradiación por microondas, tiene por objetivo obtener una serie de. M IC A. compuestos aza-heterocíclicos substituídos, mediante reacciones multicomponente que se realizan en un solo recipiente por la acción de la irradiación por microondas.. UI. Los compuestos aza-heterocíclicos obtenidos son derivados funcionales de la acridina,. BI O Q. la cual fue muy investigada durante los años de 1960 como antimaláricos.. Las reacciones fueron conducidas con una potencia de 700 watts en un tiempo de 5. IA. Y. minutos en ausencia de catalizador y solvente (condiciones limpias) para producir. AC. compuestos aza derivados que posteriormente fueron purificados y recristalizados con. RM. etanol. La reacción fue monitorizada por cromatografía en capa fina (TLC).. FA. Los rendimientos obtenidos para los compuestos aza-heterocíclicos fueron (20 - 40%),. DE. corresponden a estructuras con puntos de fusión elevados (175 - 278 °C) y los valores. derivados. TE CA. de RF varían entre 0,66 y 0,97. Se obtuvieron cuatro compuestos los cuales fueron los del. 7,10,11,12-tetrahidrobenzo[c]acridin-8-(9H)-ona. y. 5,6,9,10-. BL IO. tetrahidroacridin-8-(7H)-ona. Las estructuras propuestas se confirmaron mediante la. BI. espectroscopía infrarroja.. Palabras claves: heterocíclicos.. dimedona,. irradiación. por. microondas,. compuestos. aza-. vi Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ABSTRACT This research work entitled Synthesis of aza-heterocyclic compounds substituted from dimedone with aldehydes and aromatic amines via microwave irradiation, is to obtain a serie of aza-heterocyclic compounds by multicomponent reactions which are performed. M IC A. in a single vessel by the action of microwave radiation. The aza-heterocyclic compounds obtained are functional derivatives of acridine, which was very investigated. BI O Q. UI. during the 1960s as antimalarials.. The reactions were conducted with a power output of 700 watts for 5 minutes in the absence of catalyst and solvent (neat conditions) to produce aza-derivatives. IA. Y. compounds which were subsequently purified and recrystallized with ethanol. The. RM. AC. reaction was monitored by thin layer chromatography (TLC).. FA. The yields obtained for the aza-heterocyclic compounds were (20 - 40%), which correspond to structures with high melting points (175 - 278 °C) and RF values vary. DE. between 0.66 and 0.97. Four compounds were obtained which were the derivatives of. TE CA. the 7,10,11,12-tetrahydrobenzo[c]acridine-8-(9H)-one and 5,6,9,10-tetrahydroacridin-8-. BL IO. (7H)-one. The proposed structures were confirmed by infrared spectroscopy.. BI. Keywords: dimedone, microwave irradiation, aza-heterocyclic compounds.. vii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) BI. BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI O Q. UI. M IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. I. INTRODUCCIÓN La química verde, llamada química sostenible, ha surgido como una nueva filosofía que tiene como objetivo minimizar el uso de recursos no renovables y disolventes orgánicos, la generación de productos secundarios tóxicos y el consumo de energía y la emisión de gases. La primera meta se podría lograr. UI. reduciendo sustancialmente los tiempos de reacción. (1, 2). M IC A. por facilitar reacciones bajo condiciones a granel, mientras que el segundo. BI O Q. La síntesis orgánica asistida por microondas (MAOS), fue reportada por primera vez a finales de 1980, se basa en la aplicación de las microondas. microondas. comprenden. radiación (3, 4). electromagnética. con. una. Para evitar la interferencia con las. AC. frecuencia de entre 0,3 y 300 GHz.. IA. las. Y. (MW) de la irradiación como fuente de energía para las reacciones orgánicas;. RM. telecomunicaciones y los radares, la frecuencia MW para fines domésticos y. FA. sintéticos por lo general oscila entre 2 y 8 GHz, por ejemplo, la mayoría de los. DE. hornos caseros funcionan a 2,45 GHz. Debido a una serie de ventajas únicas, tales como tiempos de reacción más cortos, rendimientos más altos, la. TE CA. generación limitada de los subproductos y la relativamente fácil ampliación sin efectos perjudiciales, esta tecnología se ha convertido en una herramienta. BL IO. sintética atractiva. (5). BI. El proceso de calentamiento por microondas, las altas temperaturas alcanzadas y la capacidad de trabajar bajo condiciones de alta presión para tiempos relativamente cortos crea reacciones más rápidas que en condiciones. térmicas convencionales, y limita la aparición de reacciones secundarias más lentas. (5). 1 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. La capacidad de reducir los tiempos de reacción de los días y las horas a minutos y segundos ha motivado a las áreas de investigación tales como la (6, 7). química combinatoria,. y el descubrimiento de fármacos;. (8, 9). estas. disciplinas a menudo dependen de la generación de grandes librerías de compuestos. Por lo tanto, la síntesis asistida por microondas ha mejorado y. M IC A. diversificado las capacidades de la química sintética, ya que permite reacciones y productos más puros, más rápidos y más limpios;. (5). mientas más. UI. largo es el tiempo de reacción, mayor es la cantidad de productos secundarios. como. un. disolvente,. y. absorber. MW. BI O Q. producidos. También, cuando uno de los reactivos es líquido, puede actuar suficientemente. para. calentar. Y. homogéneamente el sistema, de modo que las reacciones pueden llevarse a. AC. IA. cabo bajo condiciones libres de disolvente. (5, 10). RM. Debido a los diferentes perfiles de temperatura alcanzados en recipientes de. FA. reacción calentados por microondas y aquellos calentados a través de un baño externo, algunos expertos han señalado que se debe tener cuidado al realizar. DE. comparaciones válidas entre estos dos arreglos.. (5). Las tasas significativamente. TE CA. mayores de calentamiento de MW llevaron a la racionalización del efecto MW en términos de los efectos térmicos/cinéticos.. (6). Sin embargo, pueden existir. BL IO. otros efectos definidos como "efectos de microondas específicos" que se derivan de este mecanismo de calentamiento dieléctrico único y que todavía. BI. son "térmicos" en naturaleza. Estos efectos son el sobrecalentamiento de los disolventes a presión normal, el calentamiento selectivo de catalizadores heterogéneos que absorben fuertemente las microondas o reactivos dispersos. en un medio de reacción menos absorbente, la formación de "radiadores moleculares" por el acoplamiento directo de las microondas a reactivos específicos en solución homogénea y la eliminación de los efectos de pared. Por otro lado, también se ha propuesto la posibilidad de efectos no térmicos 2 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. relacionados con los cambios de la energía de activación de la ecuación de Arrhenius y es una cuestión de debate científico. (5). La mayoría de los grupos de investigación emplearon inicialmente hornos microondas domésticos multimodo. Su principal ventaja es su asequibilidad. En. M IC A. ese contexto, son una valiosa herramienta para el trabajo de exploración preliminar. Trabajan bajo la salida de potencia constante y el nivel de potencia. UI. en el horno es regulado por medio de ciclos de "on-off". Además, la. BI O Q. homogeneidad de la irradiación dentro de la cavidad del horno es pequeña y por lo general se concentra en áreas específicas. La razón principal es que las. AC. IA. a múltiples reflexiones con las paredes. (11). Y. microondas se ponen en marcha en la caja metálica rectangular y se someten. RM. Por lo tanto, la distribución del campo dentro de la carga no sólo depende de la. FA. permeabilidad dieléctrica o pérdidas dieléctricas, sino también en el tamaño y la ubicación de la carga dentro del aplicador. Para mejorar este aspecto, un. DE. reflector giratorio puede introducirse. Una desventaja importante de estos. TE CA. hornos con fines científicos es que, dado que se desconoce la distribución espacial de la intensidad de campo, los resultados no pueden ser. BL IO. generalizados y una etapa de ampliación puede no ser totalmente fiable. Hornos de microondas profesionales disponibles en el mercado desde hace. BI. una década, permiten condiciones de reacción controlables y reproducibles, óptimas para la ampliación y la transferencia de tecnología relativamente fácil; (6). las síntesis se pueden hacer a escala bastante fiable a partir de unos pocos. miligramos hasta varios cientos de gramos, sin modificar las condiciones de reacción. Por otro lado, ya que este equipo ha sido diseñado para su uso en el laboratorio, a menudo limita la escalabilidad del proceso y exige reacciones por lotes o el diseño de los procesos semicontinuos y continuos. (12, 13) 3 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Por ejemplo, Díaz Ortiz y col, informaron de que el calentamiento de diferentes matrices paralelas en hornos domésticos ofrece la posibilidad de realizar múltiples reacciones sin disolventes en un experimento de irradiación, que mezcla las ventajas de la tecnología de calefacción MW y química paralela. Una reacción sin disolvente típico descrito en un horno doméstico se reproduce. M IC A. en el reactor de modo mono, puesto a escala en un horno multimodo controlado y se reproduce en paralelo, utilizando una placa de múltiples pocillos. UI. para asegurar condiciones idénticas para cada reacción individual. Este. química. combinatoria. y. permisos. para. BI O Q. resultado abre nuevas posibilidades en la reproducibilidad, la escalabilidad y la aprovechar. de. los. (14). IA. Y. procedimientos sintéticos descritos en hornos domésticos.. muchos. AC. Los aldehídos aromáticos son menos reactivos que los de cadena alifática, por. RM. el efecto electrón donante por resonancia del anillo aromático, que disminuye el. FA. carácter electrofílico del carbonilo. El aldehído aromático más sencillo es el benzaldehído 1, sus derivados se obtienen por la substitución en el anillo. DE. aromático, así tenemos al p-Nitrobenzaldehído 2, p-Tolualdehído 3, o-. TE CA. Hidroxibenzaldehído 4, p-Metoxibenzaldehido 5, m-Clorobenzaldehído 6,. BI. BL IO. Vainillina 7, Veratraldehído 8. (Figura 1). (15, 29). 4 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) BI O Q. UI. M IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IA. Y. La dimedona 11 es un compuesto 1,3 dicarbonílico de gran importancia a nivel. AC. de síntesis orgánica, ya que puede reaccionar tanto en adiciones como en. RM. condensaciones. Puede ser sintetizado a partir del malonato de dietilo 9 y. BL IO. TE CA. DE. FA. adicionando óxido de mesitilo 10 (figura 2). (16, 29). El acetoacetato de etilo 13 es un β-cetoéster y a la misma vez un compuesto. BI. 1,3 dicarbonílico que se obtiene a partir del acetato de etilo 12 en presencia de etóxido de sodio como base y etanol acuoso como solvente (Reacción de Claisen). Este compuesto posee una gran utilidad en la síntesis acetoacética de cetonas o en las que impliquen la utilización de un carbanión para la formación de enlaces carbono-carbono (Figura 3). (17, 29). 5 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. M IC A. Un compuesto orgánico que contenga en toda su estructura cíclica solamente átomos de carbono se denomina compuesto carbocíclico. Si al menos uno de. UI. los otros átomos de la estructura anular es diferente del carbono se denomina. BI O Q. compuesto heterocíclico. Según el Golden Book de la IUPAC describe un compuesto heterocíclico como: Un compuesto cíclico que contiene entre los. IA. Y. átomos miembros de su anillo al menos dos elementos diferentes. (18, 29). AC. Los compuestos heterocíclicos pueden ser divididos en dos grupos los. RM. aromáticos y los no-aromáticos. La nomenclatura depende del tamaño del anillo y del heteroátomo que lo conforma, se manejan un conjunto de nombres. FA. triviales con prefijos (tabla 1) y sufijos (tabla 2) combinados para cada. BI. BL IO. TE CA. DE. compuesto posible. (19, 29). Tabla 1: Prefijos utilizados en la nomenclatura para los compuestos heterocíclicos. 6 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) M IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. BI O Q. UI. Tabla 2: Sufijos utilizados en la nomenclatura de los compuestos heterocíclicos. Existe una gran lista de compuestos heterocíclicos que no posee una nomenclatura definida y para ello se utilizan nombres comunes tal es el caso. AC. TE CA. DE. FA. RM. purina 20, etc (Figura 4). (20, 29). IA. Y. del furano 14, tiofeno 15, piridina 16, piridazina 17, quinolina 18, indol 19,. BL IO. Fig. 4: Compuestos heterocíclicos que poseen nombres comunes. La síntesis de compuestos orgánicos de estructura compleja adquiere una. BI. importancia significativa por sus propiedades, como una alternativa ecológica a los compuestos tradicionales y a su vez pueda generar nuevas rutas sintéticas para la obtención de compuestos orgánicos. En este sentido, las reacciones orgánicas asistidas por microondas constituyen una rápida herramienta para la síntesis de moléculas complejas. En los últimos años se han publicado gran número de reacciones novedosas que permiten dar una alternativa a los métodos sintéticos convencionales. 7. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(18) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Así, Feng y col. (2011), describen que un medio de reacción adecuado es de importancia crucial en las transformaciones orgánicas exitosas promovidas por microondas. El paso inicial para llevar a cabo una reacción asistida por microondas de condensación de dimedona (11, 1 mmol) con 4-(4clorobenciliden)-2-feniloxazol-5(4H)-ona (21, 1 mmol) se centra en la. 11. Y. BI O Q. UI. M IC A. optimización de las condiciones de reacción (Figura 5). (21). IA. 21. 22. AC. Fig. 5: Condensación de dimedona 11, 2 - feniloxazol - 5 (4H)-ona 21.. RM. Seijas y col. (2006), establecieron que la síntesis directa libre de solventes. FA. respetuosa del medio ambiente de flavonas se logra mediante irradiación de. DE. microondas de floroglucinol y β-cetoésteres. El calentamiento con microondas frente a las condiciones clásicas, ha demostrado tener un mayor rendimiento,. TE CA. ser más limpio y más rápido. La reacción pasa a través de una cicloadición de un intermedio de cetona R-oxo, seguido por un reordenamiento térmico de. BI. BL IO. Fries sin catalizador (Figura 6). (22). 23. 24. 25. Fig. 6: Ciclocondensación de floroglucinol con β-cetoésteres promovida por irradiación por microondas. 8 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Niraj y col. (2011), establecieron la reacción de Hantzsch. asistida. eficientemente por microondas a través de reacciones de acoplamiento de cuatro. componentes. de. tetrazolo-[1,5]-quinolin-4-carbaldehído,. dimedona/ciclohexano-1,3-diona, de etil / metil acetoacetato y acetato de amonio, la cual se describió para la preparación de tetrazolo-[1,5]-quinolina,. M IC A. 1,4-dihidropiridinas, acridina-1,8-dionas y polihidroquinolinas. El proceso es simple, rápido, ambientalmente acogedor y de alto rendimiento. Todos los. BI O Q. representativo de bacterias y hongos (Figura 7). (23). UI. derivados se sometieron a un cribado antimicrobiano in vitro frente a un panel. AC. IA. Y. NH4OAc, Etanol. 27. 28 NH4OAc, Etanol. TE CA. DE. FA. RM. 26. 29. 26. BL IO. 30. BI. NH4OAc, Etanol. 31. 26 29. 32. Fig. 7: Procedimiento sintético general de 1,4-dihidropiridina 28, acridina-1,8-diona 30 y polihidroxiquinolina. 9 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Kirti y col. (2010), usaron la reacción de derivado de aldehído 33, dimedona 11, y urea 34, que catalizada por metavanadato de amonio en condiciones libres de disolvente y e irradiación por microondas ha sido considerada como una. 33. 11. BI O Q. UI. M IC A. reacción de modelo estándar (Figura 8). (24). 34. 35. Y. Fig. 8: Síntesis de derivados de octahidro quinazolinona. IA. Vetrivel y col. (2009), sintetizaron algunas de las nuevas tetrahidroacridin-8-. AC. onas sustituidas y diversos derivados, las cuales se sintetizaron por reacción. RM. de múltiples componentes de dimedona o ciclohexen-1,3-diona, α-naftilamina y. FA. varios (o, p, m) - benzaldehídos sustituidos sin catalizador. Las actividades. DE. antimicrobianas in vitro de los compuestos preparados se evaluaron frente algunas bacterias y cepas de hongos. Los resultados sugieren que, los. TE CA. productos 38 y 40 exhibieron buen efecto inhibidor contra la mayoría de los microorganismos ensayados. Especialmente, los compuestos del tipo 38. BL IO. mostraron ser más eficaz contra Rhodotorula rubra y Aspergillus parasiticus y los compuestos del tipo 40 demostraron ser eficaces con valores de CIM en el. BI. rango de 3.9 a 7.8 mg/ml (Figura 9 y 10). (25). 10 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 36. 37. 38. M IC A. 11. BI O Q. UI. Fig. 9: Síntesis de derivados tetrahidroacridin-8-onas. 37. RM. 39. AC. IA. Y. 36. 40. DE. FA. Fig. 10: Síntesis de derivados tetrahidroacridin-8-onas Jason y col. (2012), presentan una síntesis completa dramáticamente mejorada. TE CA. de dos inhibidores altamente selectivos de V600EBRAF, el PLX4720 (44) y el PLX4032 (47), que aprovecha la síntesis orgánica asistida por microondas. BL IO. (MAOS). En comparación con los enfoques clásicos, el nuevo método por MAOS reduce significativamente el tiempo de reacción total y sin comprometer. BI. el rendimiento. Además de proporcionar una ruta gramo-escala de estos compuestos para la investigación de la oncología preclínica. Este enfoque podría acelerar la síntesis de azaindoles de alto rendimiento (Figura 11). (26). 11 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 41. BI O Q. UI. M IC A. Varios pasos. 45. RM. AC. IA. Y. 42. 46. BL IO. TE CA. DE. FA. 43. BI. 44. 47. Fig. 11: Síntesis asistida por microondas de 44 y 47. Antar y col. (2011), establecieron que la irradiación por microondas de tres componentes de la reacción de dimedona, aldehídos aromáticos apropiados y amino alcoholes en proporción estequiométrica de 02:01:01 por pocos minutos ofrece la formación de un anillo fusionado estable de tres miembros correspondiente a derivados de la 3,3,6,6-tetrametil–1,2,3,4,5,6,7,8,9,1012 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. decahidroacridin–1,8-diona con un excelente rendimiento (80 - 91 %). La estructura de todos los productos se caracterizó por el análisis estructural de cristal de rayos X, RMN-13C, RMN-1H, IR y análisis de espectro de masas. 48. BI O Q. UI. M IC A. (Figura 12). (27). 11. 49. IA. Y. 50. FA. RM. AC. Fig. 12: Síntesis de derivados del 3,3,6,6-tetrametil1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahidroacridin–1,8-diona. An-Xiao y col. (2011), establecieron que la síntesis eficiente de los nuevos. DE. derivados de 3 – aminohexahidrocoumarina con alta diastereoselectividad,. TE CA. amplia aplicabilidad, tiempo de reacción corto, altos rendimientos, así como simplicidad operacional se logró a través de reacciones asistidas por. BL IO. microondas de dimedona o ciclohexen-1,3-diona con 4-arilideno-2-feniloxazol5(4H)-onas. Por otra parte, estos nuevos compuestos fueron sometidos a la. BI. prueba de citotoxicidad in vitro para carcinoma SW1116 y células SGC7901. Siete compuestos mostraron citotoxicidad más fuerte a las células de carcinoma SW1116 que a la doxorrubicina clorhidrato a la concentración de 10. µg/mL. Casi todos los compuestos ensayados mostraron citotoxicidad fuerte o moderada a células SGC7901 con valores de CI50 5,127 a 0,158 µg/mL (Figura 13). (28). 13 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 51. 53. 52. UI. M IC A. Fig. 13: Síntesis de nuevos derivados de 3-aminohexahidrocumarina 53. Este trabajo de investigación constituye un trabajo en el área de investigación. BI O Q. básica y tiene interés estrictamente científico. Significa un aporte en el área de síntesis de nuevos compuestos aza-heterocíclicos a través de un proceso ecológico. Los nuevos compuestos obtenidos podrían tener posible actividad. AC. IA. Y. farmacológica.. Es por ello que se plantea el siguiente objetivo general: Sintetizar nuevos compuestos aza-heterocíclicos substituidos a partir de. RM. . DE. microondas.. FA. dimedona con aldehídos y aminas aromáticas mediante irradiación por. Y para lo cual se tienen los siguientes objetivos específicos: Sintetizar derivados del 7,10,11,12-tetrahidrobenzo[c]acridin-8(9H)-ona y. TE CA. . 5,6,9,10-tetrahidroacridin-8-(7H)-ona a partir de derivados de dimedona con aldehídos y aminas aromáticas mediante irradiación por microondas. Determinar el punto de fusión y calcular el factor de retención mediante. BL IO. . BI. cromatografía en capa fina de compuestos intermediarios y los productos. . finales.. Identificar los grupos funcionales de los productos obtenidos mediante espectroscopía infrarroja.. 14 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. II. MATERIAL Y METODO. 2.1 MATERIAL. 2.1.1 Material de laboratorio. M IC A.  Pipetas de 1, 2, 5 y 10 mL  Matraz Kitazato de 250 mL  Agitadores de vidrio. UI.  Balones fondo redondo de 25 mL. BI O Q.  Vasos de precipitación de 25, 50 mL  Probetas graduadas de 10, 50, 100 mL  Lunas de reloj. Y.  Tubos capilares. AC.  Desecador de vidrio. IA.  Termómetro –10 °C a 300 °C. RM.  Papel de filtro.  Soportes universales y llaves con nuez. FA.  Cromatofolio de sílica gel 60 con indicador de fluorescencia F254. TE CA. 2.1.2 Equipos. DE.  Sílicagel 0,063 – 0,040 micras (230-400 mesh).  Balanza Analítica Digital. BL IO.  Equipo de baño de calentamiento  Plancha de calefacción. BI.  Estufa.  Refrigeradora  Espectrofotómetro FT-IR Perkin-Elmer SpectrumOne  Evaporador rotatorio heidolph  Equipo Digital Mel–Temp. 15 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(26) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.1.3 Reactivos  1-naftilamina  N,N-difenilamino  5,5-dimetil-1,3-ciclohexanodiona  4-hidroxi-3-metoxibenzaldehído  3-metoxi-2-nitrobenzaldehído. M IC A.  2-hidroxi-5-nitrobenzaldehído  Diclorometano  Etanol 96°. UI.  Acetato de etilo. BI O Q.  Cloroformo  Hexano  Acetona. Y.  Benceno. AC RM. MÉTODO. FA. 2.2. IA.  Agua destilada. 2.2.1 SINTESIS. DE. DERIVADOS. DEL. 7,10,11,12-. DE. TETRAHIDROBENZO[c]ACRIDIN-8-(9H)-ONA A PARTIR DE DIMEDONA. TE CA. CON ALDEHÍDOS Y AMINAS AROMÁTICAS. En un vaso de precipitación de 25 mL se colocó 1 mmol (para conocer la cantidad. BL IO. en g ver anexo N°2) del respectivo aldehído aromático 54 y 1 mmol (para conocer la cantidad en g ver anexo N°2) de la respectiva amina aromática 37, 1 mmol (para. BI. conocer la cantidad en g ver anexo N°2) de dimedona 11 en condiciones limpias, libre de solvente y catalizador. La mezcla de los productos se llevó a cabo en un horno microondas por un periodo de 5 minutos. Se adicionó una pequeña cantidad de etanol, luego se concentró en rotavapor, después se dejó reposar durante unas horas y luego se filtró el producto 55, y se recristalizó con etanol. (Figura 14).. 16 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. R1 O. CHO. +. R1. O. 11. NH2. O. P = 700w. + 37. N H. 55. M IC A. 54. 5' n.c.. BI O Q. UI. 55a: R1=3-OCH3, 4-OH 55b: R1=2-NO2, 3- OCH3 55c: R1=2-OH, 5-NO2 Fig. 14: Síntesis de los derivados del 7,10,11,12-tetrahidrobenzo[c]acridin-. AC. IA. Y. 8(9H)-ona 55a-c mediante irradiación por microondas.. RM. 2.2.1.1 DETERMINACIÓN DEL PUNTO DE FUSIÓN. FA. Fundamento. DE. El punto de fusión normal de una sustancia es la temperatura a la que ésta pasa del estado sólido al estado líquido, a la presión de 1 atmósfera. Este cambio de estado. TE CA. se produce debido a que el aumento de energía que tiene lugar al elevarse la temperatura hace que las moléculas del sólido venzan las fuerzas de. BL IO. intermoleculares que las mantienen unidas, aumentando la movilidad de las mismas, para pasar finalmente al estado líquido. El punto de fusión es una. BI. constante física característica de cada compuesto, por lo que su determinación constituye un dato muy importante en la caracterización de una sustancia, aunque hay que tener en cuenta que compuestos diferentes pueden tener el mismo punto de fusión. La fusión de un sólido cristalino es rápida y ocurre en un rango pequeño de variación de temperatura (0,5-1 °C). (15). 17 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(28) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Procedimiento Para medir el punto de fusión se utilizó el equipo digital Mel–Temp. Primero se tomó un tubo capilar y con la ayuda de un encendedor se cerró una de sus aberturas luego se introdujo una pequeña cantidad de muestra para ser leída. Se calentó lentamente la muestra sólida con la ayuda del controlador de temperatura del. M IC A. equipo y por el lente de aumento de imagen se observó cuando la muestra pasó del estado sólido al líquido (fusión). Cuando esto ocurre, el sólido se hace transparente.. UI. Se anota la temperatura de fusión y se suspende el calentamiento luego se retira. BI O Q. cuidadosamente el capilar del equipo. Esto se realizó 3 veces para cada muestra.. IA. Y. 2.2.1.2 DETERMINACIÓN DEL FACTOR DE RETRASO (RF). AC. Fundamento. RM. La cromatografía de capa fina es un procedimiento que se utiliza para separar. FA. moléculas relativamente pequeñas. La separación de mezcla de moléculas se basa en el principio de reparto entre dos fases. Al igual que otras cromatografías, consta. DE. de una fase estacionaria y una fase móvil y el principio es el mismo: la sustancia de. TE CA. interés se adherirá a la fase estacionaria o se moverá con la fase móvil, viajando a una distancia que es inversamente proporcional a la afinidad por la fase. BL IO. estacionaria. (19). BI. Procedimiento Se empleó cromatofolios de silicagel 60 con soporte de aluminio e indicador de. fluorescencia F254, de tamaños iguales (2,5 x 5 cm) con una línea de un 1 cm de distancia de la base y otra línea a 0,5 cm de distancia del borde superior. Posteriormente se sembró de una a tres microgotas del producto (previamente disuelto en acetona) con la ayuda de un capilar en la línea base del cromatofolio, se dejó secar e inmediatamente se introdujo en una cámara con la fase móvil 18 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. diclometano : acetato de etilo (2:1) cuidando que no cubra la muestra, luego se tapó con una luna de reloj y se dejó que la fase móvil fluya a lo largo de la lámina hasta el borde superior, se retiró de la cámara y se reveló en la lámpara de luz ultravioleta a 366 nm.. M IC A. Se procedió a medir la distancia recorrida por la muestra problema desde el punto de aplicación hasta el centro de la mancha problema, luego se medió la distancia. UI. recorrida por la fase móvil desde la línea base hasta la línea del borde superior.. BI O Q. Finalmente se calculó el factor de retraso mediante RF = distancia recorrida por la muestra problema / distancia recorrida por la fase móvil. De la misma manera se. IA. Y. procedió con los otros compuestos, para tenerlos como compuestos de referencia.. RM. AC. 2.2.1.3 DETERMINACIÓN DE LOS ESPECTROS INFRARROJOS. FA. Fundamento. La región del espectro infrarrojo (IR) normal queda comprendida entre 2,5 μm a 25. DE. μm, medido en unidades de longitud de onda, que corresponde a 4000 cm-1 y 400. TE CA. cm-1 respectivamente si se expresa en número de onda (que es el inverso de la longitud de onda, cm-1). La absorción de radiación IR por un compuesto a una. BL IO. longitud de onda dada, origina un descenso en el %T, lo que se pone de manifiesto en el espectro en forma de un pico o banda de absorción. Para los compuestos. BI. sólidos es mejor utilizar la técnica con pastillas de bromuro de potasio, debido a que el bromuro de potasio es transparente en toda la región espectral que se utiliza en la mayor parte del trabajo en el infrarrojo.. Procedimiento La muestra sólida se molió hasta obtener un polvo fino con hasta 200 veces su peso de bromuro de potasio (2 mg de muestra por 400 mg de bromuro de potasio). 19 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Es muy importante conservar el KBr seco, pues el agua absorbe intensamente en el infrarrojo, las mismas condiciones se mantienen para la muestra. Se prensó el polvo bien homogenizado, obteniéndose una pastilla o disco, de 1 cm de diámetro aproximadamente y 1-2 mm de espesor, se montó la pastilla apropiadamente en el. M IC A. equipo para proceder a realizar la lectura. (19). 2.2.2 SINTESIS DE DERIVADOS DEL 5,6,9,10-TETRAHIDRO ACRIDIN-8-(7H)A. PARTIR. DE. DIMEDONA. CON. ALDEHÍDOS. Y. AMINAS. UI. ONA. BI O Q. AROMÁTICAS. En un vaso de precipitación de 25 mL se colocó 1 mmol (para conocer la cantidad. Y. en g ver anexo N°2) del respectivo aldehído aromático 54 y 1 mmol (para conocer la. IA. cantidad en g ver anexo N°2) de la respectiva amina aromática 56, 1 mmol (para. AC. conocer la cantidad en g ver anexo N°2) de dimedona 11 en condiciones limpias,. RM. libre de solvente y catalizador. La mezcla de los productos se llevó a cabo en un. FA. horno microondas por un periodo de 5 minutos. Se adicionó una pequeña cantidad de etanol, luego se concentró en rotavapor, después se dejó reposar durante unas. TE CA. DE. horas y luego se filtró el producto 57, y se recristalizó con etanol. (Figura 15).. O. CHO. BL IO. +. NH R1. O. P = 700w. +. 5' n.c.. N. BI. O. R1. R2. R2. 11. 54. 56. 57 57a: R1=3-OCH3, 4-OH; R2=fenil. Fig. 15: Síntesis de los derivados del 5,6,9,10-tetrahidroacridin8(7H)-ona 57a mediante irradiación por microondas. 20 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.2.2.1 DETERMINACIÓN DEL PUNTO DE FUSIÓN Se procedió de la misma manera que en el aparado 2.2.1.1. 2.2.2.2 DETERMINACIÓN DEL RF. M IC A. Se procedió de la misma manera que en el aparado 2.2.1.2. BI. BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI O Q. Se procedió de la misma manera que en el aparado 2.2.1.3. UI. 2.2.1.3 DETERMINACIÓN DE LOS ESPECTROS INFRAROJOS. 21 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. III. RESULTADOS. 3.1 SINTESIS DE DERIVADOS DEL 7,10,11,12-TETRAHIDROBENZO[c]ACRIDIN8-(9H)-ONA A PARTIR DE DIMEDONA CON ALDEHÍDOS Y AMINAS. R1. O. P = 700w. +. 54. 5' n.c.. 37. N H. 55. IA. 11. O. BI O Q. +. NH2. R1. UI. CHO. Y. O. M IC A. AROMÁTICAS. RM. AC. 55a: R1=3-OCH3, 4-OH (10,10-dimetil-7-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-7,10,11,12-tetrahidrobenzo[c]acridin-8-(9H)-ona) 55b: R1=2-NO2, 3- OCH3 (10,10-dimetil-7-(3-metoxi-2-nitrofenil)-7,10,11,12-tetrahidrobenzo[c]acridin-8-(9H)-ona) 55c: R1=2-OH, 5-NO2 (10,10-dimetil-7-(2-hidroxi-5-nitrofenil)-7,10,11,12-tetrahidrobenzo[c]acridin-8-(9H)-ona). FA. Fig. 16: Síntesis de los derivados del 7,10,11,12-tetrahidrobenzo[c]acridin-. TE CA. DE. 8-(9H)-ona 55a-c mediante irradiación por microondas.. Mediante la reacción expuesta (fig. 16), se sintetizaron tres diferentes compuestos 55a–c, cuyas estructuras, puntos de fusión, RF y rendimientos se muestran en la. BL IO. Tabla 3.. BI. Tabla 3: Compuestos obtenidos de la reacción asistida por microondas. COMPUESTO. -R. P.F. (°C). RF. Rendimiento (%). 55a. R1: 3-OCH3, 4-OH. 266,6 – 268,0. 0,66. 37,50. 55b. R1: 2-NO2, 3-OCH3. 275,6 – 277,5. 0,94. 31,14. 55c. R1: 2-OH, 5-NO2. 175,9 – 176,9. 0,97. 37,89. 22 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(33) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 3.2 SINTESIS DE DERIVADOS DEL 5,6,9,10-TETRAHIDRO ACRIDIN-8-(7H)-ONA A PARTIR DE DIMEDONA CON ALDEHÍDOS Y AMINAS AROMÁTICAS. R1. R2 CHO. M IC A. P = 700w. +. R1. O. 5' n.c.. 54. 11. O. UI. +. NH. BI O Q. O. 56. N. R2. 57. AC. IA. Y. 57a: R1=3-OCH3, 4-OH (6,6-dimetil-9-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-10-fenil-5,6,9,10-tetrahidroacridin-8(7H)-ona) R2=fenil Fig. 17: Síntesis de los derivados del 5,6,9,10-tetrahidroacridin-8-. FA. RM. (7H)-ona 57a mediante irradiación por microondas. DE. Mediante la reacción expuesta (fig. 17), se sintetizó un compuesto novedoso 57a, cuya. TE CA. estructura, punto de fusión, RF y rendimiento se muestran en la Tabla 4. Tabla 4. Compuestos obtenidos de la reacción asistida por microondas. -R. P.F. (°C). RF. Rendimiento (%). 57a. R1: 3-OCH3, 4-OH R2: fenil. 202,9 – 204,1. 0,86. 20,95. BI. BL IO. COMPUESTO. 23 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(34) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 3.3 DETERMINACIÓN DE LOS ESPECTROS INFRARROJOS. En las tablas 5 y 6 se resumen las principales señales de absorción del espectro IR para los derivados del 7,10,11,12-tetrahidrobenzo[c]acridin-8-(9H)-ona y del 5,6,9,10-. -OH [st] cm-1. 55a. R1: 3-OCH3, 4-OH. 3413. 55b. R1: 2-NO2, 3- OCH3. -. 55c. R1: 2-OH, 5-NO2. 57a. R1: 3-OCH3, 4-OH R2: fenil. COMPUESTO. -R. C=O [st] cm-1. 1220. 1600. 2820. -. 1617. -. 1197. 1617. 3436. 2821. 1215. 1599. C=Cvinil [st] cm-1. C=Carom [st] cm-1. C-H [st] cm-1. O=N-O [st] cm-1. R1: 3-OCH3, 4-OH. -. 1497. 2956. -. R1: 2-NO2, 3- OCH3. -. 1500. 2955. 1535. R1: 2-OH, 5-NO2. -. 1522. 3065. 1336. R1: 3-OCH3, 4-OH R2: fenil. -. 1514. 2961. -. BI. 55c. 57a. 2825. IA. 3413. RM. DE. FA. BL IO. 55b. TE CA. 55a. C-Ometoxi [st] cm-1. Y. -R. BI O Q. C-Ofenol [st] cm-1. AC. COMPUESTO. UI. Tabla 5. Principales señales de estiramiento IR de los compuestos. M IC A. tetrahidro acridin-8-(7H)-ona.. 24 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(35) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 6. Principales señales de flexión IR de los compuestos.. -R. C-H (-CH3) [bend] cm-1. C-H (-CH2-) [bend] cm-1. Subs aril [bend] cm-1. C-Harom [bend] cm-1. 55a. 3-OCH3, 4-OH. 1391. -. 854,670. 769. 55b. 2-NO2, 3- OCH3. 1386. -. 765, 710. 765. 55c. 2-OH, 5-NO2. 1390. 1476. 769, 727. 769. 57a. R1:3-OCH3, 4-OH R2:fenil. 1375. 1423. BI O Q. UI. M IC A. COMPUESTO. 774. BI. BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. 843, 670. 25 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(36) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IV. DISCUSIÓN 4.1. SINTESIS. DE. LOS. DERIVADOS. TETRAHIDROBENZO[c]ACRIDIN-8-(9H)-ONA. DEL Y. 7,10,11,125,6,9,10-. M IC A. TETRAHIDROACRIDIN-8-(7H)-ONA. Los compuestos 55a-c y 57a fueron obtenidos mediante la reacción multicomponente. UI. en un solo recipiente entre dimedona, derivados del benzaldehído y aminas. BI O Q. aromáticas. La dimedona es un compuesto 1,3-dicarbonílico, altamente reactivo debido a la doble activación del hidrógeno α en el metileno ubicado entre los dos grupos carbonilos. Esta activación del grupo metileno se debe al efecto inductivo y. IA. Y. mesomérico de cada uno de los grupos carbonilo presentes en la dimedona, por lo. AC. tanto se puede afirmar que el hidrógeno α es acídico y el carbanión formado se. RM. encuentra a una buena concentración. Se propone que la forma enólica es la. FA. responsable de iniciar la reacción. Los productos obtenidos se presentan en forma de. DE. microcristales visibles al microcospio dando una apariencia externa visible de pelusa.. TE CA. Los valores de RF derivados de la cromatografía en capa fina utilizando el sistema diclorometano:acetato de etilo en proporción 2:1, muestran que estos compuestos son. BL IO. de naturaleza ligeramente apolar. Los grupos metilo y sustituyentes aromáticos le confieren dicho carácter por lo que los valores de RF son significativamente altos. En. BI. los compuestos 55a y 57a se observaron valores menores de RF; 0,66 y 0,86 respectivamente. Estos valores se deben a que los grupos sustituyentes del anillo aromático forman interacciones del tipo puente de hidrógeno haciendo que se adhieran con más afinidad a la silicagel.. En cuanto al punto de fusión, los valores altos (175-277 °C) que presentan los compuestos finales se deben a su compleja estructura por lo que precisan de más 26 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(37) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. energía para que el sólido cambie de estado, es decir para que se rompan las interacciones propias de la molécula.. 4.1.1 Mecanismo de reacción. M IC A. En las figuras 18–21 se muestran los mecanismos de reacción propuestos para la formación de las estructuras finales, en los cuales se postula el ataque nucleofílico por. UI. parte de la forma enólica de la dimedona 58 al grupo aldehído 54a-c, esto se hace. BI O Q. posible ya que la reacción no cuenta con catalizador, en caso la reacción tuviera un catalizador como la piperidina, el ataque sería mediante el carbanión formado en la. Y. dimedona 11. Luego de la estabilización del compuesto 59, 65, 71, ocurre el ataque. IA. nucleofílico por parte de la α-naftilamina 37, en las tres primeras reacciones; para. AC. formar un intermediario de tipo imina. Esto no ocurre cuando la amina a reaccionar es. RM. de tipo secundaria, debido a que la imina sólo se forma con aminas de tipo primarias y. FA. en la última reacción se utilizó la difenilamina 57a. Posterior a esto, ocurre la liberación de una molécula de agua y luego del rearreglo de electrones en las estructuras 63, 69,. DE. 75 y 80, la liberación de un protón que es capturado por el nitrógeno para su. TE CA. estabilización y la posterior estabilización del anillo aromático en los compuestos 64, 70, 76. En el caso del compuesto 81 no ocurre lo mismo debido a la formación de una. BL IO. sal estable 80, en la cual el –OH es el responsable de la extracción del protón en la. BI. estructura 81. Así se explica la formación de los productos finales 55a-c y 57a.. Cabe resaltar que la liberación de agua fue observada cuando en una fase de concentración de solvente, etanol, mediante rotavapor quedaban gotas de agua en el fondo del balón. La reacción no da indicios que sea reversible, pues se probó dejar un balón con el agua formada y el producto no cambiaba su apariencia.. 27 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(38) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Por otra parte, se observó que no existe diferencia significativa en el uso de los aldehídos, pues no interfieren en el mecanismo de reacción, ya sea que existan dos grupos activantes, un grupo activante y otro desactivante; la reacción parece proceder de forma normal pues los rendimientos así lo sugieren. Sin embargo, es conveniente resaltar que en los nitro compuestos se observó que la reacción procedía con mayor. BI. BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI O Q. UI. M IC A. facilidad.. 28 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(39) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 4.1.1.1 Mecanismo de reacción propuesto para la formación del 10,10-dimetil-7-(4hidroxi-3-metoxifenil)-7,10,11,12-tetrahidrobenzo[c]acridin-8-(9H)-ona. O. O. O. OH. 58. OH. M IC A. 11. OH. OCH 3. +. O. H. 58. O. C. H. O. O. OH. HO. TE CA. OH. BL IO. O H. O. H. N. H. 62. OH. OCH 3. OCH 3. OH OCH 3. O H. N H. BI. O. H. 61. DE. 37. 55a. OCH 3. IA. NH. 60. OH. N. FA. H. RM. +. AC. O OH. O. OCH 3. OCH 3 O. OH. 60. OH. O. H. 59. 54a. O. +. O. -. Y. O. OCH 3. OCH 3. UI. OH. BI O Q. O. O. N N. 64. 63. Fig. 18: Mecanismo de reacción propuesto para la formación del 10,10-dimetil-7(4-hidroxi-3-metoxifenil)-7,10,11,12-tetrahidrobenzo[c]acridin-8-(9H)-ona. 29 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(40) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 4.1.1.2 Mecanismo de reacción propuesto para la formación del 10,10-dimetil-7-(3metoxi-2-nitrofenil)-7,10,11,12-tetrahidrobenzo[c]acridin-8-(9H)-ona. O. O. O. 58 OCH 3. O. 58. +. O. NO 2. H. C. H. O. NO 2. O. +. -. H. O. 65. OH O. 66. Y. 54b. NO 2. O. BI O Q. O. OCH 3. OCH 3. UI. 11. M IC A. OH. OCH 3. O. NH. 37. TE CA. DE. 66. FA. H. RM. +. OH. BI. N H. 55b. HO. O. H. H. 68 67. NO 2. NO 2 H. O. N. H. OCH 3 O. H. NO 2. O. N. OCH 3. BL IO. O. NO 2. AC. O. NO 2. O. OCH 3. IA. OCH 3. OCH 3 NO 2. O. N N. 70. 69. Fig. 19: Mecanismo de reacción propuesto para la formación del 10,10-dimetil-7(3-metoxi-2-nitrofenil)-7,10,11,12-tetrahidrobenzo[c]acridin-8-(9H)-ona. 30 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(41) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 4.1.1.3 Mecanismo de reacción propuesto para la formación del 10,10-dimetil-7-(2hidroxi-5-nitrofenil)-7,10,11,12-tetrahidrobenzo[c]acridin-8-(9H)-ona. O. O. O. 58. O 2N. O 2N. 58. +. O. OH. H. C. H. O. O. 71. 54c. O 2N. H. O. 72. +. RM. OH. O. FA. OH. O. NH. 37. OH. BI. BL IO. O. N H. 55c. HO. O. OH H. OH O. 72. O 2N OH. O H. N. O. H. N. H. 74. 73. DE. TE CA. O 2N. H. AC. O 2N. +. -. OH. O. Y. O. OH. O. BI O Q. O 2N. IA. O. UI. 11. M IC A. OH. O 2N O 2N OH. O H. OH. O. N. 76. N. 75. Fig. 20: Mecanismo de reacción propuesto para la formación del 10,10-dimetil-7(2-hidroxi-5-nitrofenil)-7,10,11,12-tetrahidrobenzo[c]acridin-8-(9H)-ona. 31 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(42) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 4.1.1.4 Mecanismo de reacción propuesto para la formación del 6,6-dimetil-9-(4hidroxi-3-metoxifenil)-10-fenil-5,6,9,10-tetrahidroacridin-8-(7H)-ona O. O. O. OH. 58 OH OCH 3 OH. O. + H. O. OH. OH. OCH3. O N. O. FA. O. 60. -. N. H. OH. OH N. +. H. DE. 78. TE CA. OH. H C. OCH 3. OCH 3 -. O. OH. +. N. OH. OH. OCH3. O. BL IO. O. OH. OH. OCH3. OCH 3. 77. 56a. OH. 60 OH. AC. +H. O. OCH 3. RM. OH. H. 59. 54a. O. +. OH. Y. O. C. BI O Q. O. H. OCH 3. O. -. IA. O. 58. OCH 3. OH. UI. O. M IC A. 11. N. -. H O. H OH N. +. BI. O. 81. O. 80. 79. N. 57a Fig. 21: Mecanismo de reacción propuesto para la formación del 6,6-dimetil-9-(4hidroxi-3-metoxifenil)-10-fenil-5,6,9,10-tetrahidroacridin-8-(7H)-ona 32 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(43) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 4.2 DETERMINACIÓN DE LOS ESPECTROS INFRARROJOS 4.2.1 Espectros IR de los derivados del 7,10,11,12-tetrahidrobenzo[c]acridin-8-(9H)ona y del 5,6,9,10-tetrahidroacridin-8-(7H)-ona. La vibración de estiramiento del grupo –OH se evidencia con una banda intensa y. M IC A. ancha que aparece entre 3000 - 3700 cm-1. Esto sólo se observa en los compuestos 55a, 55c y 57a; no evidenciándose en el compuesto 55b debido a que este no. UI. presente grupo hidroxilo, la banda observada en este último correspondería al grupo. BI O Q. N-H que se encuentra ciclado, esta banda es detectada a 3411 cm-1. Cabe resaltar que la señal del grupo N-H presente en las estructuras 55a y 55c es solapada por la. IA. Y. banda del –OH ya descrita.. AC. Los valores para la absorción del grupo C=C del anillo bencénico aparecen siempre en. RM. pares, a 1450 cm-1 y a 1600 cm-1 con una intensidad media. En este caso los valores. FA. oscilan entre 1497 - 1522 cm-1 que corresponderían a la frecuencia de 1450 cm-1; los cuales desde ya son valores altos y esto se debe a que las estructuras presentan gran. DE. cantidad de enlaces dobles del tipo aromático; y los correspondientes a 1600 cm-1 no. TE CA. son apreciables debido a que son solapados por la intensa señal del carbonilo.. BL IO. Las señales de absorción del grupo carbonilo aparecen entre 1599 - 1617 cm-1, los cuales resultan valores bajos para el doble enlace carbono-oxígeno cetónico cuyos. BI. valores de absorción oscilan entre 1715 - 1680 cm-1. Tal desplazamiento hacia la derecha indica la conjugación de la estructura cetónica que se evidencia en la estructura final y que fue esquematizada en el mecanismo de reacción propuesto.. Las señales del C-H que aparecen en los espectros están por debajo de 3000 cm-1 (2955 - 2961 cm-1) para las estructuras 55a, 55b y 57a; mientras que para la estructura 55c la señal aparece a 3065 cm-1; la cual es muy débil y no fue detectada por el 33 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(44) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. equipo como señal principal, y eso puede deberse a que el grupo nitro reduce la intensidad de señal pues al estar en la posición 5 crea un sistema resonante con el anillo aromático que está como sustituyente y así disminuir la intensidad de señal detectada. Además están las flexiones presentes para el metilo (1375 - 1391 cm-1) que se observan en todos los espectros, mientras que para el metileno (1423 cm-1 y 1476. M IC A. cm-1) sólo se observan en las estructuras 55c y 57a. Los valores indican que dichas flexiones deben aparecer entre 1375 - 1380 cm-1 para un metilo y entre 1450 - 1485. BI O Q. UI. cm-1 para un grupo metileno.. El compuesto 1,2,4 trisustituido 55a, presenta 2 señales características de este tipo de. Y. sustitución. Una señal aparece a 854 cm-1 y la otra a 670 cm-1, lo cual concuerda con. IA. los rangos en los que se deben encontrar este tipo de señales los cuales son entre. AC. 825 - 805 cm-1 y 685 - 670 cm-1. Por otra parte, para el compuesto 55b 1,2,3. RM. trisustituido también aparecen 2 señales a 765 cm-1 y 710 cm-1 lo cual corresponde a. FA. los intervalos cuando se presentan este tipo de sustituciones las cuales están entre los 780 - 750 cm-1 y 745 - 705 cm-1. En el caso del compuesto 55c, el cual está 1,2,5. DE. trisustituido, arroja señales a 769 cm-1 y 727 cm-1, las cuales correspondes a las. TE CA. señales características de esta sustitución las cuales se encuentran entre 770 - 735 cm-1 y 745 - 705 cm-1 respectivamente. Para el caso del compuesto 57a, se da misma. BL IO. sustitución que en el compuesto 55a, solamente variando la primera señal correspondiente a la que se encuentra entre 825 - 805 cm-1; en este caso la señal se. BI. registró a 843 cm-1. Por otra parte, las correlaciones espectro-estructura típicas del anillo bencénico que se encuentran entre 1667 cm-1 y 2000 cm-1 concuerdan con las sustituciones de dichos compuestos.. Adicionalmente, las señales de los grupos funcionales que se encuentran como sustituyentes en el anillo aromático también fueron confirmadas. Tal es el caso para el grupo metoxi presente en los compuestos 55a, 55b y 57a las señales fueron 2825 34 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(45) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. cm-1, 2820 cm-1 y 2821 cm-1 respectivamente, sabiendo que este tipo de señales son detectadas a 2820 cm-1 correspondientes al estiramiento de este sustituyente. También se confirmó la presencia del grupo nitro presentes en los compuestos 55b y 55c. La señal correspondiente al compuesto 55b corresponde a un estiramiento asimétrico del grupo nitro el cual fue detectado a 1535 cm-1 y para el compuesto 55c la. M IC A. señal correspondiente al grupo nitro corresponde a un estiramiento simétrico el cual. UI. fue detectado a 1336 cm-1.. BI O Q. Es conveniente mencionar que en el caso del compuesto 55c se obtuvieron dos tipos de compuestos, los cuales sus espectros son mostrados en los anexos 12 y 13 y se. Y. puede apreciar que los espectros son muy similares, sin embargo cuando se hizo el. IA. estudio de microscopía (ver anexo 8) la forma de los cristales para ambos compuestos. AC. fueron diferentes. Esto incentiva a que se ensaye con más detenimiento la síntesis de. BI. BL IO. TE CA. DE. FA. RM. este tipo de compuestos.. 35 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(46) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. V. CONCLUSION 1. La reacción entre dimedona, derivados del benzaldehído y aminas aromáticas mediante irradiación por microondas permitió obtener cuatro compuestos que fueron los derivados del 7,10,11,12-tetrahidrobenzo[c]acridin-8-(9H)-ona y. M IC A. 5,6,9,10-tetrahidroacridin-8-(7H)-ona cuyos rendimientos, puntos de fusión y factor de retención están en los rangos de 20 - 40 %, 175 - 278 °C y 0,66 - 0,97 respectivamente y los espectros infrarrojos verificaron las estructuras. BI. BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI O Q. UI. propuestas para este tipo de compuestos aza-heterocíclicos.. 36 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(47) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. VI. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Tucker JL. Green chemistry: cresting a summit toward sustainability. Org Process Res Dev. 2010; 14:328–31. 2. Erdmenger T, Guerrero-Sanchez C, Vitz J, Hoogenboom R, Schubert US. Recent developments in the utilization of green solvents in polymer chemistry.. M IC A. Chem Soc Rev. 2010; 39:3317–33.. 3. Gedye R, Smith F, Westaway K, Ali H, Baldisera L, Laberge L, Rousell J. The. BI O Q. UI. use of microwave ovens for rapid organic synthesis. Tetrahedron Let. 1986; 27:279–82.. 4. Giguere RJ, Bray TL, Duncan SM, Majetich G. Application of commercial. Y. microwave ovens to organic synthesis. Tetrahedron Lett. 1986; 27:4945–58.. RM. Chem Int Ed. 2004; 43:6250–84.. AC. IA. 5. Kappe CO. Controlled microwave heating in modern organic synthesis. Angew. 6. Santagada V, Frecentese F, Perissutti E, Favretto L, Caliendo G. The. FA. application of microwaves in combinatorial and high-throughput synthesis as. DE. new synthetic procedure in drug discovery. QSAR Comb Sci. 2004; 23:919–44.. TE CA. 7. Sekhon BS. Microwave-assisted pharmaceutical synthesis: an overview. Int J Pharm Techol Res. 2010; 2:827–33. 8. Santagada V, Perissutti E, Caliendo G. The application of microwave irradiation. BL IO. as new convenient synthetic procedure in drug discovery. Curr Med Chem.. BI. 2002; 9:1251–83.. 9. Santagada V, Frecentese F, Perissutti E, Fiorino F, Severino B, Caliendo G. Microwave assisted synthesis: a new technology in drug discovery. Mini-Rev Med Chem. 2009; 9:340–58. 10. Candeias NR, Branco LC, Gois PMP, Afonso CAM, Trindade AF. More sustainable approaches for the synthesis of N-based heterocycles. Chem Rev. 2009; 109:2703–802. 37. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(48) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 11. Bogdal D, Penczek P, Pielichowski J, Prociak A. Microwave assisted synthesis, crosslinking, and processing of polymeric materials. Adv Polym Sci. 2003; 163:193–263. 12. Moseley JD, Lawton SJ. Initial results from a commercial continuous flow microwave reactor for scale-up. Chem Today. 2007; 25:16–9.. M IC A. 13. Erdmenger T, Paulus RM, Hoogenboom R, Schubert US. Scaling-up the synthesis of 1-butyl-3-methylimidazolium chloride under microwave irradiation.. UI. Aust J Chem. 2008; 61:197–203.. BI O Q. 14. Diaz-Ortiz A, de la Hoz A, Alcazar J, Carrillo JR, Herrero MA, Fontana A, de Mata Munoz J. Reproducibility and scalability of solvent-free microwave-. Y. assisted reactions: from domestic ovens to controllable parallel applications.. IA. Comb Chem High Throughput Screen. 2007; 10:163–9.. AC. 15. McMurry J. Química Orgánica. 7° ed. Ed. CENGAGE Learning, México. 2008.. RM. 695-700, 916-1005.. FA. 16. Kaupp G, Schmeyers J, Naimi M, Zoz H. Chem. Eng. Sci. 2002; 57:763-765.. 856-860.. DE. 17. McMurry J. Química Orgánica. 7° ed. Ed. CENGAGE Learning. Mexico. 2008.. TE CA. 18. IUPAC Compendium of Chemical Terminology: The Gold Book Heterocyclic Compounds. 2009.. BL IO. 19. Sainsbury M. Heterocyclic Chemistry, Royal Society of Chemistry, Cambridge. 2002.. BI. 20. Nylund K, Johansson P, Krutosikova A. Heterocyclic Compounds: Synthesis, Properties and Applications, Nova Science Publishers, Hauppauge, New York. 2010. 21. Feng S, An-Xiao D. Efficient microwave-assisted synthesis of novel 3aminohexahydrocoumarin derivatives and evaluation on their cytotoxicity. European Journal of Medicinal Chemistry. 2011; 46: 953-960. 38 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

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