Escalamiento positivo de la Rosuvastatina cálcica 20 mg tableta recubierta, en un Laboratorio Farmacéutico Nacional Lima 2018

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(1)Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M IC. A. BIOQUÍMICA. FA. RM. INFORME DE PRÁCTICAS PRE-PROFESIONALES. TE CA. DE. Escalamiento positivo de la Rosuvastatina cálcica 20 mg tableta recubierta, en un Laboratorio Farmacéutico Nacional. Lima 2018 PARA OPTAR EL TÍTULO PROFESIONAL DE:. BI BL IO. QUÍMICO FARMACÉUTICO. AUTOR:. ASESORA:. Br. GIL VELÁSQUEZ, Jenner Omar Mg. GANOZA GASCO, Frizzi Judith TRUJILLO – PERÚ. 2019. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. DEDICATORIAS A Dios Todopoderoso: Que ha mantenido a mi familia unida en los buenos y malos momentos que la vida nos presenta, brindándonos la sabiduría y fortaleza para. M IC. A. poder enfrentarlos juntos. A él que nos da la salud y amor para seguir. Q. UI. adelante cada día. Y. BI. O. A mis padres: Eli y Kelly. A. Que han estado conmigo en todo momento. Gracias por todo papá y. AC I. mamá por creer en mí, aunque hemos pasado momentos difíciles. RM. siempre has estado apoyándome y brindándome todo su amor y. FA. comprensión.. TE CA. DE. A mi hermano: Acxel. BI BL IO. Aunque en la mayoría de las veces parece que estuviéramos en una batalla, hay momentos en los que la guerra cesa y nos unimos para lograr nuestros objetivos. Jenner Omar Gil Velásquez. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. AGRADECIMIENTOS. A la facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo y sus docentes por su trabajo, dedicación y entrega en la parte académica para poder formarnos día a día como futuros Q.F.. Q. UI. M IC. A. de calidad.. BI. O. Agradezco a mi Asesora. Mg. Ganoza Gazco Frizzi por su apoyo. Y. incondicional y conocimientos compartidos para el desarrollo de este. RM. AC I. A. informe de prácticas pre profesionales. FA. Agradezco a. Villa Ruiz Carol, tu amor y tu ayuda ha sido. DE. fundamental, has estado conmigo en los momentos más difíciles. Este. TE CA. proyecto no fue fácil, pero estuviste motivándome y ayudándome hasta. BI BL IO. donde tus alcances lo permitían.. Jenner Omar Gil Velásquez. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. PRESENTACIÓN. Señores miembros del jurado dictaminador: Dando cumplimiento a lo establecido por el Reglamento de Grados y Títulos de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo – La. M IC. A. Libertad, someto a vuestra honorable consideración y elevado criterio profesional el. UI. presente Informe de prácticas pre-profesionales:. O. Q. Escalamiento positivo de la Rosuvastatina cálcica 20 mg tableta recubierta.. Y. BI. en un Laboratorio Farmacéutico Nacional. Lima 2018. AC I. A. Es propicia la oportunidad para manifestar mi más sincero reconocimiento a nuestra. RM. Alma Mater y toda su plana docente que con su capacidad, buena voluntad y. FA. enseñanzas que se imparten día a día contribuyen positivamente a nuestra formación. DE. profesional.. TE CA. Dejo a vuestro criterio Señores Miembros del Jurado dictaminador, invocando su comprensión a los errores que involuntariamente haya cometido, esperando su. BI BL IO. veredicto en la calificación del presente informe.. ______________________________ Gil Velásquez Jenner Omar. Trujillo, septiembre del 2019. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(5) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M IC. A. JURADO DICTAMINADOR. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(6) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESUMEN El presente informe tiene como finalidad dar a conocer como se da un escalamiento positivo en una industria farmacéutica nacional por incremento de la demanda comercial, para ello se realizó el seguimiento a tres lotes consecutivos de rosuvastatina. se. aplicó. diversos. ensayos. y. controles. como. en. la. etapa. de. M IC. lote. A. cálcica 20 mg tableta recubierta de 150 000 tabletas (antes 100 000 tabletas), en cada. UI. dispensación(temperatura, humedad, presión diferencial, pesos conforme a las. O. Q. cantidades requeridas, igualdad de los proveedores en los tres lotes) en la etapa de. Y. BI. mezcla (Aspecto, densidad aparente, densidad compactada, % de humedad en la. AC I. A. mezcla, índice de Hausner, índice de Carr y el rendimiento de lote.). etapa de tableteado. RM. (Aspecto, peso promedio por tableta, dureza por tableta, friabilidad, desintegración,. FA. disolución, rendimiento de lote, Cp y Cpk de los pesos y durezas) etapa de. DE. recubrimiento (Aspecto, peso promedio por tableta recubierta, rendimiento del lote y. TE CA. Cp y Cpk de los pesos de las tabletas recubiertas). los tres lotes cumplieron con todos los controles y ensayos realizados, resultando dentro de las especificaciones. BI BL IO. establecidas en el protocolo del laboratorio farmacéutico nacional. Por lo tanto, el área de Innovación Tecnológica lo declara TRANSFERIDO al área de Validación de Procesos (Aseguramiento de la Calidad).. PALABRAS CLAVES: Escalamiento, industria farmacéutica, rosuvastatina cálcica. I. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ABSTRACT The purpose of this report is to show how there is a positive escalation in a national pharmaceutical industry due to an increase in commercial demand. For this purpose,. M IC. A. three consecutive batches of rosuvastatin calcium 20 mg coated tablet of 150,000. UI. tablets (before) 100 000 tablets), in each batch various tests and controls were applied. Q. as in the dispensing stage (temperature, humidity, differential pressure, weights. BI. O. according to the required quantities, equality of the suppliers in the three batches) in. A. Y. the mixing stage ( Appearance, bulk density, compacted density,% moisture in the mix,. AC I. Hausner index, Carr index and batch yield.). tabletting stage (Aspect, average weight. RM. per tablet, hardness per tablet, friability, disintegration, dissolution, batch performance,. FA. Cp and Cpk of weights and hardnesses) coating stage (Aspect, average weight per. DE. coated tablet and batch performance) . The three lots complied with all the controls and. TE CA. tests carried out, resulting within the specifications established in the protocol of the. BI BL IO. national pharmaceutical laboratory. Therefore, the Technological Innovation area declares it TRANSFERRED to the Process Validation (Quality Assurance) area.. KEYWORDS: Escalation, pharmaceutical industry, calcium rosuvastatin. II. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ÍNDICE. DEDICATORIA. M IC. A. AGRADECIMIENTO. Página. Q. UI. PRESENTACION. BI. O. RESUMEN ----------------------------------------------------------------------------- I. RM. AC I. A. Y. ABSTRACT ---------------------------------------------------------------------------- II. INTRODUCCIÓN ------------------------------------------------------------ 01. II.. MATERIAL Y MÉTODO --------------------------------------------------- 04. III.. RESULTADOS ---------------------------------------------------------------- 11. IV.. DISCUSIÓN -------------------------------------------------------------------- 18. VI.. DE. TE CA. BI BL IO. V.. FA. I.. CONCLUSIONES ------------------------------------------------------------- 25 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ------------------------------------ 26 ANEXOS. -------------------------------------------------------------------- 29. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. I. INTRODUCCIÓN. La globalización en la industria farmacéutica ha determinado que los mercados sean más competitivos, abiertos y dinámicos, apareciendo nuevos productos y alternativas para la salud desde la producción de los laboratorios nacionales hasta la aparición de los laboratorios. A. internacionales acá en el Perú, dentro de la competencia de estos mercados su principal finalidad. M IC. es satisfacer la demanda del público, quien busca un medicamento de bajo costo y a la vez con. O. a una manipulación cuidadosa, reglamentada, monitoreada y con condiciones. RM. AC I. A. Y. específicas en sus diferentes etapas de producción 1.. BI. respecta. Q. UI. mejor calidad, lo cual ha forzado a las empresas generar cambios estructurales en lo que. FA. Con el objetivo de trabajar en este enfoque algunas compañías de nuestro país realizan grandes. DE. inversiones de dinero en proyectos de mejora de sus procesos administrativos u operativos 2.. TE CA. Implementando áreas de optimización en los procesos productivos, es así que aparece en el laboratorio nacional el área de innovación tecnológica, área encargada de transferencia de. BI BL IO. tecnología, escalamiento de productos y optimización de procesos3. En el área de innovación tecnológica un escalamiento de producto o lote se define como un proceso mediante el cual se desarrollan los criterios y las reglas de asignación numérica que determinan las unidades para llevar de un tamaño de lote dado a otro mayor, denominado escalamiento positivo o menor (escalamiento negativo), según la operación que se desea realizar3,4. Esta área realiza escalamientos de lotes industriales ya existentes, de donde obtienen datos de diseño, los cuales a través de una técnica adecuada sirve para definir un lote industrial de capacidad o tamaño diferente del medicamento propuesto. Se puede escalar formas sólidas y liquidas, dentro de las 1 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. sólidas tenemos a los comprimidos o tabletas de dosificación unitaria, obtenidas por compresión mecánica de granulados o de mezclas pulverulentas de uno o varios principios activos4. En relación a los comprimidos o tabletas pueden elaborarse mediante: comprensión directa, granulación vía seca, granulación vía húmeda5. En el caso de compresión directa, los puntos importantes a considerar son los siguientes: Mezclado, tableteado y recubrimiento. -Mezclado:. A. proceso en el cual varios componentes se ponen en contacto, cuya finalidad es obtener un. M IC. sistema homogéneo. Compresión o tableteado: proceso responsable de la forma final deseada. Q. UI. de los núcleos, realizadas por la maquina tableteadora. -Recubrimiento: película de polímeros. AC I. A. Y. BI. O. aplicada a comprimidos mediante un sistema de pistolas atomizadoras5.. RM. Este tipo de fabricación ha sido aprovechado por diversos comprimidos, tal es el caso de las. FA. estatinas. Desde su aparición en los años 80.las estatinas se han convertido en uno de los grupos. DE. farmacológicos más prescritos en todo el mundo6. Son el tratamiento hipolipemiante de primera. TE CA. elección para la reducción del riesgo cardiovascular en paciente de alto riesgo, por sus beneficios demostrados en disminución de la mortalidad y la morbilidad cardiovascular7 y 8. Dentro de este. BI BL IO. grupo farmacológico se encuentra el comprimido Rosuvastatina cálcica 20 mg Tableta recubierta, cuyo principio activo es la Rosuvastatina, que es un inhibidor competitivo y selectivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima limitante que convierte la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A en mevalonato, un precursor del colesterol9. El principal lugar de acción de la rosuvastatina es el hígado, el órgano diana para la disminución de los niveles de colesterol. La rosuvastatina aumenta el número de receptores LDL hepáticos en la superficie celular, aumentando la absorción y el catabolismo de LDL e inhibe la síntesis hepática VLDL, reduciendo así el número total de partículas VLDL Y LDL 10. 2 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Debido a la gran demanda comercial de este producto, por encima del 85% del presupuesto mensual en el mercado peruano, el área de planeamiento, ha solicitado al área de Innovación Tecnológica, hacer un escalamiento positivo del lote de rosuvastatina cálcica 20 mg tableta recubierta de 100 000 a 150 000 tabletas. Por lo cual, se ha decidido hacer un informe de este producto dando a conocer como se están llevando a cabo los escalamientos positivos en un. A. laboratorio farmacéutico nacional.. M IC. Por lo expuesto se ha desarrollado este informe de prácticas pre -profesionales que se. BI. O. Q. UI. orienta a lograr los siguientes objetivos. A. Y. Objetivo General:. FA. RM. en un laboratorio farmacéutico nacional.. AC I. Validar el proceso de escalamiento positivo de Rosuvastatina cálcica 20 mg tableta recubierta. DE. Objetivos Específicos:. TE CA.  Comparar y evaluar los resultados de control de proceso en la etapa de dispensación, mezcla, tableteado, recubrimiento.. BI BL IO.  Determinar los parámetros de validación: Índice de Capacidad del Proceso (Cp) e Índice de capacidad real (Cpk). durante la etapa de Tableteado y la etapa de Recubrimiento  Comparar y evaluar los resultados de análisis fisicoquímico y microbiológico del producto terminado.. 3 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. II. MATERIAL Y MÉTODO 2.1 MATERIALES. 2.1.1. Material de estudio La muestra estuvo conformada por tres lotes de 150 000 Tabletas de Rosuvastatina cálcica 20 mg tableta recubierta. A cada lote se le denomino de la siguiente manera11.. A.  Lote A. M IC.  Lote B. Q. UI.  Lote C. BI. NOMBRE DE LA MATERIA PRIMA. Y. ETAPA. O. 2.1.2. Materias primas de fabricación. Croscarmelosa Sódica. Desintegrante. RM. AC I. Diluyente. FA. Hidróxido de magnesio polvo. Diluyente. Celulosa microcristalina PH 200 (Avicel). Diluyente. Magnesio Estearato. Lubricante. Hidroxipropilmetilcelulosa 5 CP Dióxido de titanio. Agente de Recubrimiento Opacificante. Talco. Deslizante. TE CA. BI BL IO. RECUBIERTA. Activo. Lactosa monohidratada para compresión directa. DE. NUCLEO. A. Rosuvastatina cálcica. FUNCION. Propilenglicol 6000. Plastificante. Colorante laca rojo N°40, 35%-42%. Colorante. Alcohol etílico 96%. Solvente. Agua purificada. Solvente. 4 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.1.3. Máquinas y accesorios MAQUINAS Y ACCESORIOS Mezcladora de polvo cilíndrica Schneider de 250L Malla de acero inoxidable N°30. O. Y. Agitador Neumático N.I.M. BI. Bomba peristáltica Watson Marlow. A. Pistola Neumática tipo Spay Binks Pistola Neumática tipo Spay Binks 605. AC I. RECUBIERTA. Bombo de recubrimiento Faisa. UI. M IC. Punzones circulares de 9 mm con ranura. A. Tableteadora Manesty B3B-16 punzones. Q. TABLETADO. MEZCLA. ETAPA. RM. Molino coloidal Fryman. FA. Todas las máquinas se encontraban debidamente calibradas. DE. 2.2 METODO. TE CA. 2.2.1 METODOLOGÍA DEL TRABAJO. 2.2.1.1 Flujograma del proceso:. BI BL IO. El proceso está conformado por las siguientes etapas:. 5 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. De las cuales se monitorizaron las siguientes etapas: Dispensación, mezcla, tableteado y recubierta, debido a la disponibilidad del laboratorio. 2.2.1.2. Fase de seguimientos de Lotes A. Parámetros controlados durante la dispensación. Se realizó el seguimiento de la dispensación del núcleo y la recubierta, verificando que. A. cumplan las especificaciones dadas en la guía de manufactura12.. M IC. Cuadro N°1: Controles registrados durante el proceso de dispensación de la materia prima. Q ESPECIFICACIONES. TEMPERATURA AMBIENTAL HUMEDAD AMBIENTAL PRESION DIFERENCIAL PESOS NETO. Normal (17°C-27°C) Optima (20°C-25°C) Normal (30%-75%) Optima (40%-70%) Normal (0,05 – 0,15) Optima (0,06 -0,10) Pesos conformes a cantidades requeridas Verificar la igualdad de proveedores en los tres lotes Luz inactínica Normal (17°C-27°C) Optima (20°C-25°C) Normal (30%-75%) Optima (40%-70%) Normal (0,05 – 0,15) Optima (0,06 -0,10) Pesos conformes a cantidades requeridas Igualdad de proveedores en los tres lotes. LOTE C. AC I. RM. FA. DE. TE CA. BI BL IO. PROVEEDORES. LOTE B. A. Luz inactínica. LUZ USADA TEMPERATURA AMBIENTAL HUMEDAD AMBIENTAL PRESION DIFERENCIAL PESOS NETO. LOTES. Y. LOTE A. LUZ USADA. PROVEEDORES R E C U B I E R T A. BI. O. ETAPA. ENSAYO N U C L E O. DISPENSACION. UI. de Rosuvastatina cálcica 20 mg tableta recubierta. 6 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. B. Parámetros controlados durante el proceso de mezclado Se realizó el seguimiento en la etapa de mezclado en cada uno de los tres lotes, tomando como datos críticos los datos de la densidad aparente, compactada, % de humedad y pesos del mezclado entre otros12 y 13. Cuadro N°2: Resultados de control en proceso durante la mezcla directa de Rosuvastatina. M IC UI Q. ESPECIFICACIONES. LOTE B. LOTE C. BI. O. LOTE A. Polvo homogéneo, libre de ASPECTO partículas, extrañas, color blanco a blanco cremoso Antes de compactar: DENSIDAD No menos de 0.550 g/mL Después de compactar: No menos 0.650 g/mL % HUMEDAD No más de 2.5% a 65°C 1.00 – 1.11 Excelente 1.12 – 1.18 Bueno INDICE DE HAUSSNER 1.19 – 1.25 Adecuada (FLUIDEZ) 1.26 – 1.34 Aceptable > 1.34 Pobre < 10 Excelente INDICE DE CARR 11 – 15 Bueno (COMPRESIBILIDAD) 16 – 20 Adecuada 21 – 25 Aceptable > 25 Pobre PESO NETO 44.23kg - 45.60kg % RENDIMIENTO 97% - 100%. LOTES. Y. ENSAYO. RM. FA. DE. BI BL IO. TE CA. MEZCLA. AC I. A. ETAPA. A. cálcica 20 mg tableta recubierta. 7 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. C. Parámetros controlados durante el proceso del Tableteado Se realizó el seguimiento en la etapa Tableteado en cada uno de los tres lotes, tomando como datos críticos del aspecto, peso promedio, Friabilidad, desintegración de la tableta. 12 y 13. Cuadro N°3 Resultados de control en proceso del tableteado de Rosuvastatina cálcica 20 mg. ESPECIFICACIONES. M IC. Y. BI. O. Q. UI. LOTE C. A. PESO PROMEDIO/TAB DUREZA FRIABILIDAD DESINTEGRACION DISOLUCION ROSUVASTATINA CALCICA % RENDIMIENTO. Tabletas circulares biconvexas, de color blanco a blanco cremoso 289mg/Tab – 307mg /Tab 3 kp – 13 kp No mayor a 1% No más de 10 min No menos de 60% (Q) en 60 minutos.. LOTES LOTE B. 97% - 100%. FA. RM. TABLETEADO. ASPECTO. LOTE A. AC I. ENSAYO. A. A. ETAP. tableta recubierta. DE. D. Parámetros controlados durante el proceso del Recubrimiento. TE CA. Se realizó el seguimiento en la etapa Recubrimiento en cada uno de los tres lotes, tomando como datos el aspecto, peso promedio de las tabletas12 y 13.. BI BL IO. Cuadro N°4 Resultados de control en proceso durante la etapa de recubrimiento de. A ENSAYO. ESPECIFICACIONES. LOTE A. LOTES LOTE B. LOTE C. Tabletas circulares biconvexas, con cubierta de color rojo ASPECTO. TO. RECUBRIMIEN. ETAP.. Rosuvastatina cálcica 20 mg tableta recubierta.. PESO PROMEDIO/TAB REC % RENDIMIENTO. 301mg /Tab Rec– 319 mg/Tab Rec 97% - 103%. 8 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. E. Resultados del análisis fisicoquímico y microbiológico del producto terminado El análisis fisicoquímico y microbiológico fue proporcionado por el área de Control de calidad del laboratorio farmacéutico nacional. Cuadro N°4 Resultados fisicoquímicos y microbiológicos de Rosuvastatina cálcica 20 mg tableta recubierta.. Uniformidad de unidades de dosificación. A. M IC. BI. O. Q. UI. LOTE C. Valoración de Rosuvastatina. FA. RM. Identificación de Rosuvastatina Cálcica. LOTES LOTE B. Y. Peso Promedio/TAB Disolución. LOTE A. A. Aspecto. ESPECIFICACIONES Tabletas circulares, biconvexas con cubierta de color rojo 294,5mg /tab rec – 325,5 mg/tab rec No menos de 60% (Q) en 60 minutos Valor de aceptación (AV)≤ L1% L1= 15,0 El tiempo de retención del principio activo en la muestra corresponde con el del estándar (HPLC) 18,0 mg/tab – 22mg/tab. AC I. ENSAYO. DE. 90,0% - 110,0 %. No más de 1,0 %. TE CA. Compuestos relacionados: cualquier producto de degradación individual. BI BL IO. Impurezas totales ENSAYO MICROBIOLOGICO Recuento total de microrganismos Aerobios. Recuento total combinado de hongos filamentosos y levaduras Determinación de microorganismos específicos: Escherichia Coli.. No más de 2,0 % RESULTADOS. ESPECIFICACIONES. LOTE A. LOTE B. LOTE C. No mayor de 1000 ufc/g. No mayor de 100 ufc/g. Ausencia/g. Nota: Todos los métodos realizados en el análisis fisicoquímico y microbiológico de este producto fueron debidamente validados por el área de Control de calidad del Laboratorio Farmacéutico Nacional.. 9 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(18) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.2.1.3. Fase de procesamiento de datos. Método estadístico. Los datos obtenidos se validaron a través de los rangos dados en las especificaciones del protocolo del laboratorio farmacéutico nacional en donde se desarrolló este escalamiento 12 y , los resultados se procesaron utilizando el programa Microsoft Excel, así como para hallar. M IC. A. 13. UI. los índices de capacidad de proceso Cp. y Cpk, se utilizó el programa Minitab 15. Las. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. Y. BI. O. Q. funciones utilizadas en todo el informe fueron: promedio y desviación estándar.. 10 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. III. RESULTADOS. Tabla 1: Controles registrados durante el proceso de dispensación de la materia prima de. 21.5°C (OPTIMO) 70% (OPTIMO) 0.08 (OPTIMO) CONFORME. CONFORME. CONFORME. CONFORME. CONFORME 21.2°C (OPTIMO) 61% (OPTIMO) 0.08 (OPTIMO) CONFORME. CONFORME 20.6°C (OPTIMO) 69% (OPTIMO) 0.08 (OPTIMO) CONFORME. CONFORME 21.6°C (OPTIMO) 66% (OPTIMO) 0.08 (OPTIMO) CONFORME. CONFORME. CONFORME. CONFORME. RM. FA. BI BL IO. BI. O. Q. UI. M IC. A. 20.6°C (OPTIMO) 64% (OPTIMO) 0.07 (OPTIMO) CONFORME. 21.6°C (OPTIMO) 57% (OPTIMO) 0.08 (OPTIMO) CONFORME. Y. Normal (17°C-27°C) Optima (20°C-25°C) Normal (30%-75%) Optima (40%-70%) Normal (0,05 – 0,15) Optima (0,06 -0,10) Pesos conformes a cantidades requeridas Igualdad de proveedor en los tres lotes Luz inactínica Normal (17°C-27°C) Optima (20°C-25°C) Normal (30%-75%) Optima (40%-70%) Normal (0,05 – 0,15) Optima (0,06 -0,10) Pesos conformes a cantidades requeridas Igualdad de proveedores en los tres lotes. A. TEMPERATURA AMBIENTAL HUMEDAD AMBIENTAL PRESION DIFERENCIAL PESOS NETO. PROVEEDORES. LOTE C CONFORME. AC I. Luz inactínica. LUZ USADA TEMPERATURA AMBIENTAL HUMEDAD AMBIENTAL PRESION DIFERENCIAL PESOS NETO. LOTES LOTE B CONFORME. LOTE A CONFORME. LUZ USADA. PROVEEDORES R E C U B I E R T A. ESPECIFICACIONES. DE. DISPENSACION. N U C L E O. ENSAYO. TE CA. ETAPA. Rosuvastatina cálcica 20 mg tableta recubierta. 11 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 2: Resultados de control en proceso durante la mezcla directa de Rosuvastatina cálcica. LOTES ESPECIFICACIONES. CONFORME. CONFORME. A. LOTE C. PROMEDIO CONFORME. 0.625. 0.626. 0.826. 0.815. 0.823. 1.07%. 1.00%. 1.06%. 1.32 (ACEPTABLE). 1.30 (ACEPTABLE). 1.31. 24 (ACEPTABLE). 24 (ACEPTABLE). 23 (ACEPTABLE). 23.6. 99.89%. 99.66%. 99.78%. 99.78%. UI. M IC. CONFORME. 0.624. O. Q. 0.630. 1.10%. BI. 0.828. RENDIMIENTO DEL LOTE. TE CA. DE. FA. RM. 1.31 (ACEPTABLE). BI BL IO. MEZCLA. LOTE B. Y. Polvo homogéneo, libre de partículas, extrañas, color blanco a blanco cremoso Antes de compactar: DENSIDAD No menos de 0.550 g/mL Después de compactar: No menos 0.650 g/mL % HUMEDAD No más de 2.5% a 65°C 1.00 – 1.11 Excelente INDICE DE 1.12 – 1.18 Bueno HAUSSNER 1.19 – 1.25 Adecuada (FLUIDEZ) 1.26 – 1.34 Aceptable > 1.34 Pobre < 10 Excelente INDICE DE 11 – 15 Bueno CARR 16 – 20 Adecuada (COMPRESIBILI 21 – 25 Aceptable DAD) > 25 Pobre % 97% -100% ASPECTO. LOTE A. A. ENSAYO. AC I. ETAPA. 20 mg tableta recubierta. 12 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 3. Resultados de control en proceso del tableteado de Rosuvastatina cálcica 20 mg tableta recubierta. 3 kp – 13 kp No mayor a 1% No más de 10 min No menos de 60% (Q) en 60 minutos. 106%. 97%-100%. CONFORME. 297.83 mg. 298.18mg. 298.44. 9.98 kp 0.106% 1 min y 10seg. 9.41 0.105%. 8.81 kp 0.102% 1 min y 12 seg. 1 min y 11 seg. 106%. 106%. 99.44%. 99.78 %. 99.55 %. 1.30. 1.21. 106%. 99.44%. Y. Cp ≥2, tiene calidad seis sigma 1.33 ≤ Cp < 2: Adecuado. AC I. 1.00 ≤ Cp < 1.33: Parcialmente adecuado pero requiere de un control estricto 0.67 ≤ Cp < 1: No adecuado requiere modificaciones serias Cp ≥ 0.67: No adecuado requiere modificaciones muy serias Cpk ≥ 2: Proceso capaz de producir el 99.99999% de producto dentro de las especificaciones Cpk ≥ 1.33: Proceso capaz de producir el 99.99% de producto dentro de las especificaciones Cpk ≥ 1: proceso es capaz de producir cuando menos 99.73% de producto dentro de la especificación Cpk < 1: proceso no es capaz de producir las especificaciones Cp ≥2, tiene calidad seis sigma. RM. 1.42. 1.31. Parcialmente adecuado pero requiere de un control estricto. BI BL IO. TE CA. PESOS. DE. FA. Cp.. CONFORM E. UI. 9.43 kp 0.107% 1min y 10 seg. CONFORME. O. DISOLUCION ROSUVASTATINA CALCICA RENDIMIENTO DE LOTE. 299.29 mg. PROMEDIO. BI. TABLETEADO. PESO PROMEDIO/TAB DUREZA FRIABILIDAD DESINTEGRACION. CONFORME. LOTE C. A. Tabletas circulares biconvexas, de color blanco a blanco cremoso 289mg/Tab – 307mg /Tab. ASPECTO. LOTE A. LOTES LOTE B. M IC. ESPECIFICACIONES. Q. ENSAYO. A. ETAP. DUREZAS. CAPCIDADAD DE PROCESO. CpK. 1.33 ≤ Cp < 2: Adecuado. 1.22. 1.21. 1.27. 1.19. proceso es capaz de producir cuando menos 99.73% de producto dentro de la especificación. 1.58. 1.75. 1.92. 1.75 Adecuado. 1.00 ≤ Cp < 1.33:. Parcialmente adecuado. 13 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 1.47. 1.16. 1.25. proceso es capaz de producir cuando menos 99.73% de producto dentro de la especificación. BI. O. Q. UI. M IC. A. 1.12. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. CpK. pero requiere de un control estricto 0.67 ≤ Cp < 1: No adecuado requiere modificaciones serias Cp ≥ 0.67: No adecuado requiere modificaciones muy serias Cpk ≥ 2: Proceso capaz de producir el 99.99999% de producto dentro de las especificaciones Cpk ≥ 1.33: Proceso capaz de producir el 99.99% de producto dentro de las especificaciones Cpk ≥ 1: proceso es capaz de producir cuando menos 99.73% de producto dentro de la especificación Cpk < 1: proceso no es capaz de producir las especificaciones. Y. Cp.. 14 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 4. Resultados de control en proceso durante la etapa de recubrimiento de Rosuvastatina. LOTE C. CONFORME. CONFORME. CONFORME. 101.73%. 101.67%. CONFORME. 310.06. 309.56. mg/tab rec. mg/tab rec. 101.71%. 101.70 %. 1.61. 1.79. 1.65 Adecuado. 1.54. 1.77. 1.54 Proceso capaz de producir el 99.99% de producto dentro de las especificacion es. A. 309.80. mg/tab rec. PROMEDIO. 1.54. BI. O. Q. UI. M IC. 308.83. mg/tab rec. RM. FA. DE. TE CA. Cpk. 1.32. BI BL IO. CAPCIDADAD DE PROCESO. Cp. Cp ≥2, tiene calidad seis sigma 1.33 ≤ Cp < 2 adecuado 1.00 ≤ Cp < 1.33: Parcialmente adecuado pero requiere de un control estricto 0.67 ≤ Cp < 1: : No adecuado requiere modificaciones serias Cp ≥ 0.67: No adecuado requiere modificaciones muy serias Cpk ≥ 2: Proceso capaz de producir el 99.99999% de producto dentro de las especificaciones Cpk ≥ 1.33: Proceso capaz de producir el 99.99% de producto dentro de las especificaciones Cpk ≥ 1: proceso es capaz de producir cuando menos 99.73% de producto dentro de la especificación Cpk < 1: proceso no es capaz de producir las especificaciones. LOTES LOTE B. Y. PESO PROMEDIO/TAB % RENDIMIENTO DEL LOTE. Tabletas circulares biconvexas, con cubierta de color rojo 301mg /tab rec - 319 mg/tab rec 97%-103%. LOTE A. A. ASPECTO. ESPECIFICACIONES. AC I. ENSAYO. NTO. RECUBRIMIE. ETAPA. cálcica 20 mg tableta recubierta. 15 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 5. Resultados del análisis de variación de los pesos promedio, dureza durante la etapa de Tableteado y los pesos promedio de la etapa de Recubrimiento de Rosuvastatina cálcica 20 mg tableta recubierta.. PARAMETROS ANALIZADOS ESPECIFIC PROCESO. LOTE A. LOTES LOTE B. LOTE C. CONFORME. CONFORME. CONFORME. 30 tabletas. 297.83mg/ Tab. CONFORME. CONFORME. AC I. 9.43 kp. Muestras tomadas: Tabletas. 30 tabletas. CONFORME. 8.80 kp. DE. FA. RM. 3 kp – 13 kp. 301mg /tab rec - 319 mg/tab rec. M IC. 6.279%. DSR< 3%. 0.209%. CONFORME. 308.83 mg/tab rec. 9.98 kp. CONFORME. CONFORME. 309.80 mg/tab rec. 310.06 mg/tab rec. BI BL IO. TE CA. O. RECUBRIMIENT. DUREZA/ TAB. PESO PROMEDIO/TAB RECUBIERTA. DSR= No especifica. 298.17mg/ Tab. O. 299.29mg/ Tab. 0.256%. BI. Muestras tomadas: Tabletas. 289mg/Tab – 307mg /Tab. Y. PESO PROMEDIO/TAB. DSR< 3%. Q. UI. 180 tabletas. A. TABLETEADO. Muestras tomadas: Tabletas. %DSR (RESULTADO). A. ACION. %DSR (ESPECIFI CACION). 16 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 6. Resultados fisicoquímicos y microbiológicos de Rosuvastatina cálcica 20 mg tableta recubierta.. Valoración de Rosuvastatina Compuestos relacionados: cualquier producto de degradación individual. PROMEDIOS. 309.8mg/tab rec. 309.3mg/tab rec. 106%. 106%. 106%. 106%. 7.6%. 7.7%. 7.7%. 7.67%. CONFORME. CONFORME. CONFORME. CONFORME. 21.1mg/tab. 20.6mg/tab. 21 mg/tab. 105.3%. 104.8%. Menor de 1,0 %. Menor de 1,0 %. Menor de 1,0 %. Menor de 2,0 %. Menor de 2,0 %. Menor de 2,0 %. CONFORME. Q. UI. M IC. A. 309.5mg/tab rec. 21.3mg/tab 106.6%. No más de 1,0 %. Menor de 1,0 %. Menor de 2,0 %. ENSAYO MICROBIOLOGICO. ESPECIFICACIONES. TE CA. DE. No más de 2,0 %. RESULTADOS LOTE A Menor de 10 ufc/g. LOTE B Menor de 10 ufc/g. LOTE C Menor de 10 ufc/g. Menor de 10 ufc/g. No mayor de 100 ufc/g. Menor de 10 ufc/g. Menor de 10 ufc/g. Menor de 10 ufc/g. Menor de 10 ufc/g. Ausencia/g. Ausencia/g. Ausencia/g. Ausencia/g. Ausencia/g. BI BL IO. No mayor de 1000 ufc/g. Recuento total combinado de hongos filamentosos y levaduras Determinación de microorganismos específicos: Escherichia Coli.. 308.7mg/tab rec. 90,0% - 110,0 %. Impurezas totales. Recuento total de microrganismos Aerobios. CONFORME. O. El tiempo de retención del principio activo en la muestra corresponde con el del estándar (HPLC) 18,0 mg/tab – 22mg/tab. CONFORME. BI. Identificación de Rosuvastatina Cálcica. CONFORME. A. Uniformidad de unidades de dosificación. LOTE C. AC I. Peso Promedio/TAB Disolución. LOTES LOTE B. RM. Aspecto. LOTE A. Y. ESPECIFICACIONES Tabletas circulares, biconvexas con cubierta de color rojo 294,5mg /tab rec – 325,5 mg/tab rec No menos de 60% (Q) en 60 minutos Valor de aceptación (AV)≤ L1% L1= 15,0. FA. ENSAYO. 17 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(26) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IV. DISCUSIÓN El presente informe tiene como finalidad dar a conocer como se da un escalamiento positivo en una industria farmacéutica nacional por incremento de la demanda comercial, para lo cual se realizó el seguimiento a tres lotes consecutivos de rosuvastatina cálcica 20 mg tableta recubierta, de tamaño de lote de 150 000 tabletas cada uno (antes 100 000 tabletas), verificando que cada. M IC. A. etapa cumpla con los parámetros establecidos en la guía de fabricación, así como los resultados. UI. fisicoquímicos y microbiológicos entregados por control de calidad. Las etapas seguidas fueron. BI. O. Q. las siguientes: Dispensación, mezcla directa, tableteado, recubrimiento.. Y. Se puede observar (tabla 1) que al momento de la dispensación de materias primas, las. AC I. A. condiciones ambientales (Luz, temperatura, humedad y presión) se encontraron dentro del rango. RM. optimo y conforme indica en la guía de fabricación, esto nos permite afirmar que se mantiene. FA. un ambiente controlado, con la luz inactínica (activo fotosensible) que de no ser así esta podría. DE. degradar al principio activo Rosuvastatina cálcica, esto concuerda con estudios realizados por. TE CA. S. Metha y colegas en el estudio de determinación de Rosuvastatina en presencia de sus productos de degradación por un método de cromatografía líquida indicando estabilidad, en. BI BL IO. donde se comprobó que esta se degrada fácilmente en soluciones acidas, en condiciones expuestas a luz directa13. con respecto a la temperatura si esta se encontrara mayor de 50°C sufre un proceso de degradación. Éstos resultados se ajustan a lo encontrado por investigadores A. Álvarez, en el estudio denominado contribución al estudio cinético de la degradación del fármaco rosuvastatina en función del pH y la temperatura. En donde comprobó que a temperaturas de 50°C, 70°C y 90°C el fármaco presenta una degradación significativa. Adicionalmente la humedad y presión diferencial durante el proceso de dispensación se. 18 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. mantuvo dentro de sus parámetros óptimos establecidos en la guía de manufactura para rosuvastatina14.. En la etapa de mezcla (tabla 2), según la especificación del aspecto: Polvo homogéneo, libre de. A. partículas, extrañas, color blanco a blanco cremoso, los tres lotes cumplen con el criterio de. M IC. aceptación establecido, existiendo una homogeneidad en el aspecto del polvo en los tres lotes,. UI. esto se debe a que las materias primas mantienen sus proveedores en los tres lotes además la. BI. O. Q. limpieza realizada a los equipos que es una de las principales actividades de los operarios de. Y. fabricación para asegurar la no contaminación. Con respecto a la densidad del polvo, tanto la. AC I. A. densidad aparente como la compactada de los tres lotes (Lote A, Lote B, Lote C) se encuentran. RM. dentro de las especificaciones con valores promedio de 0.626 g/ml y 0.823g/ml respectivamente. FA. siento la especificación no menor a 0.550g/ml para la densidad aparente y no menor a 0.650g/ml. DE. para la densidad compactada11 y 15. Con respecto al porcentaje de humedad del polvo de los tres. TE CA. lotes escalados estos se encuentran en un promedio de 1.06% el cual se encuentra dentro de la especificación que indica (no más de 2.5%) de salir fuera de rango esto ocasionaría el fenómeno. BI BL IO. de sticking o pegado de punzones, así como también comprometería la dureza y la friabilidad del comprimido. Esto concuerda con el estudio realizado por M.Tomar, encontró que cuando el contenido de humedad de la celulosa microcristalina es de 4% y 5% afecta la dureza y la friabilidad del comprimido. Con respecto al índice de fluidez se encuentra clasificado como aceptable11 y 15. Asimismo, en el índice de compresibilidad y de hausner, se desearía tener un polvo con clasificación de bueno o excelente, pero en la industria farmacéutica nacional se utiliza materia prima de mediana a baja calidad, esto influye en las propiedades de las partículas de los polvos. Finalmente, en el porcentaje de rendimiento de lote se tiene un promedio de los 19 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(28) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. tres lotes de 99.78%, se pueden observar que el resultado de los rendimientos se encuentra dentro del parámetro establecido en la guía de fabricación11 y 15.. En la Etapa de tableteado (Tabla 3) se presenta los resultados del aspecto, la cual es conforme. A. para los tres lotes, siendo la especificación Tabletas circulares biconvexas, de color blanco a. M IC. blanco cremoso. Con respecto al resultado de los pesos por tableta. En los tres lotes se obtuvo. UI. un promedio general de 298.44mg/tab, este resultado cumple con la especificación establecida. BI. O. Q. (289mg/tab – 307mg/tab), lo que demuestra que el proceso de tableteado probablemente se. Y. encuentra bajo control, para ello se realizó el análisis estadístico de la capacidad de proceso,. AC I. A. obteniéndose un promedio general(Lote A, Lote B y Lote C) de Cp = 1.31 lo que indica que el. RM. proceso es parcialmente adecuado pero requiere de un control estricto y un Cpk = 1.22 lo que. 16 y 17. . A pesar que se puede ver que el peso promedio de 180 tabletas tomadas. DE. especificación. FA. indica el proceso es capaz de producir cuando menos 99.73% de producto dentro de la. TE CA. en cada lote (Lote A= 299.29 mg/tab B=297.83 mg/tab y C=298.43 mg/tab) se encuentran dentro del rango especificado (289mg/tab – 307mg/tab), según el análisis estadístico de capacidad de. BI BL IO. procesos Cp y Cpk, existirían tabletas que salen fuera de la especificación, esto se debería a que la mayoría de los laboratorios farmacéuticos peruanos aun cuenta con maquinaria muy antigua para producir las formas farmacéuticas, sumado a ello el personal encargado de manejar las maquinas muchas veces no está debidamente preparado para realizar estas funciones, no existen centros de preparación técnica, por lo que cada empresa forma y capacita a sus empleados en los procesos donde intervienen. Pese a estos inconvenientes, la industria farmacéutica peruana en donde se realizó este informe, intenta disminuir al mínimo esos errores, haciendo que el operario (tableteador) esté tomando los pesos de las tabletas cada 15 minutos, así como también 20 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. el área de inspectivo (control de calidad) pasa inspección cada 3 horas, además de ello se cuenta con un químico farmacéutico asistente quien es el encargado de estar supervisando estas acciones18. Los resultados de dureza de las tabletas en los tres lotes fue un promedio general (30 tabletas) de 9.41 kp este resultado cumple con la especificación (3 kp – 13 kp), su promedio general de análisis de capacidad de procesos fue de Cp = 1.75: indica que el proceso es adecuado. A. y un Cpk = 1.25: lo que indica el proceso es capaz de producir cuando menos 99.73% de. M IC. producto dentro de la especificación. Como anteriormente mencionado esto se debería a que la. Q. UI. mayoría de los laboratorios farmacéuticos peruanos aun cuenta con maquinaria muy antigua. BI. O. para producir las formas farmacéuticas y muchas veces el personal no es constantemente. Y. capacitado, igualmente el laboratorio intenta disminuir esos errores haciendo que el operario. AC I. A. (tableteador) esté tomando los durezas de las tabletas cada hora , así como también el área de. RM. inspectivo (control de calidad) pasa inspección cada 3 horas, además de ello se cuenta con un. FA. químico farmacéutico asistente quien es el encargado de estar supervisando estas acciones. Con. DE. respecto a los resultados de la friabilidad de las tabletas se obtiene un promedio general de los. TE CA. tres lotes de 0.105% cumpliendo con la especificación (No mayor a 1%), el ensayo de friabilidad se relaciona con la capacidad de las tabletas para resistir los golpes y abrasión sin que esta se. BI BL IO. desmorone durante el proceso de manufactura, empaque, transporte y uso por parte del paciente. Asimismo, los resultados de desintegración de las tabletas se obtiene un promedio general de los tres lotes de 1 min y 11 seg. Cumpliendo con la especificación (No más de 10 min), el ensayo de desintegración se basa en el tiempo requerido por una forma farmacéutica sólida para desintegrarse en un fluido de prueba, en un tiempo determinado17. y 18. . Con respecto a la. disolución rosuvastatina cálcica se obtiene un promedio general de los tres lotes de 106%. Cumple con la especificación (No menos de 60% (Q) en 60 minutos). La prueba de disolución es un método para determinar la liberación de un principio activo en el medio de prueba, a partir 21 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. de la forma de dosificación que lo contiene. La prueba implica el control de una serie de variables de origen diverso que afectan el patrón de flujo hidrodinámico en la interfaz sólidolíquido y determinan la obtención de resultados reproducibles. Finalmente, el porcentaje de rendimiento del lote del proceso de tableteado se puede observar que el promedio general fue 99.55%, este rendimiento se encuentra dentro de la especificación que indica (97% - 100%) esto. UI. M IC. A. confirma la uniformidad de los tres lotes trabajados 17.. BI. O. Q. En la etapa de recubrimiento (Tabla 4) se presenta los resultados del aspecto, la cual es conforme. Y. para los tres lotes, siendo la especificación, tabletas circulares biconvexas, con cubierta de color. AC I. A. rojo. Con respecto al resultado de los pesos por tableta de los tres lotes se obtuvo un promedio. RM. general de 309.56mg/tab, este resultado cumple con la especificación establecida (301mg /tab. FA. rec - 319 mg/tab rec), su promedio general de análisis de capacidad de procesos fue Cp = 1.65:. DE. indica que el proceso es adecuado y un Cpk = 1.54 que indica que el proceso es capaz de producir. TE CA. el 99.99% de producto dentro de las especificaciones. En el porcentaje de rendimiento del lote del proceso de recubrimiento se puede observar que el promedio general fue 101.70%, este. BI BL IO. resultado se encuentra dentro de la especificación que indica (97% - 103%) esto confirma que la cantidad de peso es uniforme para los tres lotes trabajados17 y 19.. 22 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. El análisis de varianza (Tabla 5) en relación al peso promedio (tableteado) se obtuvo una desviación estándar (DSR) = 0.256 % el cual se encuentra dentro del rango de especificación permitido por el laboratorio para este producto, que indica (DSR<3%), Asimismo, los resultados del análisis de varianza en relación a las durezas(Tableteado) se obtuvo una desviación estándar (DSR) = 6.279% el cual el laboratorio en donde se realizó este informe no cuenta con un rango. A. de DSR permitido para las durezas de este producto. Finalmente, en los resultados del análisis. M IC. de varianza en relación a los pesos promedio de las tabletas recubiertas (recubrimiento) se. Q. UI. obtuvo una desviación estándar (DSR) = 0.209 % el cual se encuentra dentro del rango de. BI. O. especificación permitido por el laboratorio para este producto, que indica (DSR<3%). En los. Y. dos procesos: tableteado (pesos de tabletas, dureza) y recubrimiento (pesos de tabletas. AC I. A. recubiertas) de cada uno de los lotes escalados, sus valores se encuentran dentro del rango. RM. establecido en la especificación. Asimismo, los resultados de DSR cumplen con los rangos. .. TE CA. DE. 17 y 19. FA. especificados por el laboratorio farmacéutico nacional en donde se desarrolló este escalamiento.. BI BL IO. Los resultados Obtenidos de Control de Calidad (Tabla 6) con respecto a los datos fisicoquímicos de los tres lotes (Lote A, lote B y lote C) se pueden observar que todos los resultados de los ensayos realizados se encuentran dentro de las especificaciones del protocolo declarado por el laboratorio. Los valores obtenidos en la disolución en promedio general están por encima 106% y está dentro de la especificación (No menos de 60% en 60 minutos), para la uniformidad de unidades de dosificación se obtuvo un promedio del valor de aceptación (AV) = 7.67, que se encuentra dentro de la especificación (Valor de aceptación (AV) ≤ 15,0).Asimismo la Valoración de Rosuvastatina son en promedio 21 mg/tab de principio activo 23 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. por tableta, los cuales se consideran aceptables debido a que el laboratorio declara que las tabletas de Rosuvastatina contienen un rango de principio activo (18 mg/tab – 22 mg/tab). Finalmente, en los resultados microbiológicos el Recuento total de microrganismos Aerobios, así como el recuento total combinado de hongos filamentosos y levaduras se encuentran dentro la especificación con valores promedio (Menor de 10 ufc) para ambos ensayos, siento la. A. especificación (No mayor de 1000 ufc/g para microrganismos Aerobios) y (No mayor de 100. M IC. ufc/g para hongos filamentosos y levaduras). Para la determinación de microorganismos. O. Q. UI. específicos: Escherichia Coli., el resultado fue de Ausencia para los tres lotes 20.. BI. En general todos los resultados antes mencionados de las diferentes etapas (dispensación,. A. Y. mezcla, tableteado y recubrimiento) en los tres lotes escalados, se puede afirmar que cumplen. AC I. con las especificaciones descritas en el protocolo del laboratorio farmacéutico nacional, sin. RM. embargo, los resultados de control en proceso alertan que para el proceso de tableteado (pesos. FA. y durezas de las tabletas) se debe tener un control estricto en esta etapa. Finalmente, el área de. DE. Innovación Tecnológica establece un nuevo lote estándar de 150 000 tabletas y lo declara. BI BL IO. TE CA. TRANSFERIDO al área de Validación de Procesos (Aseguramiento de la Calidad).. 24 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(33) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. V. CONCLUSIONES.  Se validó el proceso de escalamiento positivo de Rosuvastatina cálcica 20 mg tableta recubierta en un laboratorio farmacéutico nacional.. A.  Se comparó y evaluó los resultados de control de proceso en la etapa de dispensación,. M IC. mezcla, tableteado, recubrimiento.. Q. UI.  Los resultados del Índice de Capacidad del Proceso (Cp) e Índice de capacidad real (Cpk). BI. O. determinan que se debe tener un control estricto durante el proceso de tableteado y que el. Y. proceso de recubrimiento es adecuado.. AC I. A.  Se comparó y evaluó los resultados de análisis fisicoquímico y microbiológico del producto. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. terminado resultando conforme en los tres lotes escalados.. 25 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(34) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. VI. 1.. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS. Torres A. Medicamentos y transnacionales farmacéuticas: impacto en el acceso a los medicamentos para los países subdesarrollados. Rev. Cubana Farm v.44 n.1 Ciudad de la Habana ene.-mar. 2010.. 2.. Alayo R y Becerra A. Elaboración e implementación de un plan de mejora continua en el. de. acceso:. 15. de. julio. normalizado. de. O. Procedimiento. Trabajo.. BI. L.. URL. :. (POES).. INNOVACIÓN. Y. Silva. 2019]. Q. https://www.usmp.edu.pe/PFII/pdf/20132_1.pdf. 3.. del. UI. 2007.[Internet][Fecha. M IC. A. área de producción de agroindustrias kaizen” Universidad San Martin de Porres. Perú.. Durand A. Escalamiento: El arte de la Ingeniería Química: Planta piloto, el paso entre el. RM. 4.. AC I. A. TECNOLÓGICA. Laboratorio Farmacéutico Nacional.Perú.2017.. Calvo B y Col. Métodos de Obtención de Comprimidos. Tecnología Farmacéutica.. DE. 5.. FA. huevo y la gallina. Facultad de Química. UNAM. México. 2008.. TE CA. Universidad del país Vasco. España 2015. [Internet] [Fecha de acceso: 15 de julio del 2019] URL: https://ocw.ehu.eus/course/view.php?id=352 Aguirre J y Col. Efectos Adversos de las Estatinas. Osakidetza. Rev.v 23 n.6 Servicio. BI BL IO. 6.. Central del gobierno Vasco. España. .2016. 7.. Pérez de Isla y Col. Tratamiento de las dislipidemias. Revista Española de Cardiología. Rev. v 70 n.2.España.2017.. 8.. Mostaza J y Col. Uso de las estatinas en prevención primaria. Sistema Nacional de Salud. Volumen 35, Nº 2. España.2011.. 9.. Alonso J y Col. Ficha técnica de Crestor: Rosuvastatina. Departamento de Salud y consumo. Gobierno de Aragón. España. .[Internet][Fecha de acceso: 15 de julio del 2019] 26. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(35) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. URL. :. https://www.aragon..es/estaticos/Gobierno. Aragon. /Organismos/. Servicio. Aragones/Salud/Documentos/docs/Rosuvastatina.pdf 10. Iturraspe B y Col. Subcomité De Farmacovigilancia. Ministerio de Salud. Provincia de Santa Fe. Protocolo de uso para rosuvastatina. Argentina 2017. 11. Gonzales J y Mendoza S. Validación concurrente del proceso de fabricación de tabletas. A. recubiertas de valproato sódico 500mg. Informe de tesis tipo II. Universidad Nacional de. M IC. Trujillo. Perú 2018.. Q. UI. 12. Gonzales A. Validación concurrente del proceso de fabricación de tabletas recubiertas de. BI. O. metformina 850mg tabletas. Informe de Practicas Pre Profesionales. Universidad Nacional. Y. de Trujillo. Perú 2018.. AC I. A. 13. Mehta T. y Col. Determinación de Rosuvastatina en presencia de sus productos de. RM. degradación por un método de LC que indica estabilidad, Journal of AOAC International.. FA. México 2005.. DE. 14. Álvarez A. Contribución al estudio cinético de la degradación del fármaco rosuvastatina en. TE CA. función del pH y la temperatura, empleando un método indicativo de estabilidad. Universidad Nacional de Colombia. Colombia 2013. Validación concurrente del proceso de producción de amoxicilina 500mg. BI BL IO. 15. Torres S.. Tabletas. Informe de Practicas Pre Profesionales. Universidad Nacional de Trujillo. Perú 2012.. 16. Vidal S. Validación retrospectiva del proceso de fabricación de tabletas de paracetamol 500mg tableta – diclofenaco 50mg. Informe de tesis tipo II. Universidad Nacional de Trujillo. Perú 2012. 17. Verdoy P. Manual de control estadístico de calidad: teoría y aplicaciones. Universidad Jaime I. España 2006. 27 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(36) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 18. Calderón J. y Col. Planeamiento estratégico de la industria farmacéutica peruana. Pontificia Universidad Católica del Perú, Lima, Perú. 2010 19. Castro L. Validación concurrente del proceso de recubrimiento de miodel relax Tabletas. Informe de Practicas Pre Profesionales. Universidad Nacional de Trujillo. Perú 2015. 20. Huamán J. Control fisicoquímico de Alopurinol 300 mg tableta en un laboratorio. A. farmacéutico nacional 2018. Informe de Practicas Pre Profesionales. Universidad Nacional. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M IC. de Trujillo. Perú 2018.. 28 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(37) AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M IC. A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. ANEXOS. 29 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(38) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXO N°1: Cuadro 2. Resultados de control durante el proceso de Dispensación de materia prima de los tres lotes de rosuvastatina cálcica 20 mg tableta recubierta. DATOS DE DISPENSACION DE MATERIA PRIMA LOTE LOTE A B OPERADOR DE F.Mendoza J.Ramirez DISPENSACION BALANZA AM-BL-13 AM-BL-13 UTILIZADA AM-BL-17 AM-BL-17 HORA INICIO 15:30h 15:00h HORA FINAL 16:20h 15:55h TIEMPO DE PROCESO 00:50h 00:55h TEMPERATURA 21.6°C 20.6°C % HUMEDAD 57% 64% DIFERENCIAL DE 0.08 0.07 PRESION OPERADOR DE F.Olivos J.Ramirez DISPENSACION BALANZA AM-BL-13 AM-BL-13 UTILIZADA AM-BL-17 AM-BL-17. LOTE C F.Mendoza. N U C L E O. AM-BL-13 AM-BL-17 11:05h 12:00h 00:55h 21.5°C 70% 0.08. Y. A. AC I. RM. 09:50h 10:20h 00:30h 21.2°C 61% 0.08. FA. HORA INICIO HORA FINAL TIEMPO DE PROCESO TEMPERATURA % HUMEDAD DIFERENCIAL DE PRESION. 11:45h 12:15h 00:30h 20.6°C 69% 0.08. J.Ramirez AM-BL-13 AM-BL-17 10:20h 10:50h 00:30h 21.6°C 66% 0.08. BI BL IO. TE CA. DE. R E C U B I E R T A. BI. O. Q. UI. M IC. A. DESCRIPCION. 30 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(39) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Cuadro 3. Comparación de materias primas usadas en los tres lotes de rosuvastatina cálcica 20 mg tableta recubierta. PROVEEDOR HETERO LABS LIMITED QUIMTIA. 3,1260 Kg. 3,4260 Kg. IMP00083. Lactosa monohidrato. 20,0310 Kg. 19,7310 Kg. IMP00001. Croscarmelosa sodica. 2,2350 Kg. 2,2350 Kg. NAC00279. Hidroxido de magnesio polvo celulosa microcristalina pH 200 Estearato de magnesio. 11,1750 Kg. 11,1750 Kg. BLANVER FARMOQUMICA INVERANDINA. 7,5990 Kg. 7,5990 Kg. BLANVER. 0,5340 Kg. 0,5340 Kg. CHINA JIANGSU. 0,9000 Kg. 0,9000 Kg. NAC00121. Hidroxipropilmetilcelul osa 5 CP Dioxido de titanio. 0.4320 Kg. 0.4320 Kg. IMP00475. Talco. 0.3240 Kg. NAC00033. Polielienglicol 6000. 0,0900 Kg. IMP00452. 0,0540 kg. NAC00016. Colorante laca rojo N°40 35%-42% Alcohol etilico 96%. OOO00001. Agua purificada. 19,7310 Kg. PROVEEDOR HETERO LABS LIMITED QUIMTIA. PESO PRACTICO. 3,4290 Kg 19,7280 Kg. PROVEEDOR HETERO LABS LIMITED QUIMTIA. Y. IA AC. M. FA R. 11,1750 Kg. BLANVER FARMOQUMICA INVERANDINA. 11,1750 Kg. BLANVER FARMOQUMICA INVERANDINA. 7,5990 Kg. BLANVER. 7,5990 Kg. BLANVER. 0,5340 Kg. CHINA JIANGSU. 0,5340 Kg. CHINA JIANGSU. 2,2350 Kg. 0,9000 Kg. DE. CHINA JIANGSU. 2,2350 Kg. 0,9000 Kg CHINA JIANGSU. CHINA JIANGSU. 0.4320 Kg. FRUTAROM. 0.4320 Kg. FRUTAROM. 0.3240 Kg. FARMA INTERNATIONAL. 0.3240 Kg. FARMA INTERNATIONAL. 0.3240 Kg. FARMA INTERNATIONAL. 0,0900 Kg. 0,0900 Kg. MATHIESEN PERU. 0,0900 Kg. MATHIESEN PERU. 0,0540 Kg. MATHIESEN PERU QUIMTIA. 0,0540 Kg. QUIMTIA. 0,0540 Kg. QUIMTIA. 7,5000 L. 7,5000 L. FYAREPSAC. 7,5000 L. FYAREPSAC. 7,5000 L. FYAREPSAC. 4,5000 L. 4,5000 L. -----. 4,5000 L. -----. 4,5000 L. -----. CA. FRUTAROM. IO TE. IMP00095. 3,4260 Kg. LOTE C. O. Rosuvastatina calcica. IMP00479. PESO PRACTICO. IC A. PESO PRACTICO. UI M. PESO TEORICO. IMP00286. IMP00466. R E C U B I E R T A. MATERIA PRIMA. BI. CODIGO. Q. N° LOTE. BL. N U C L E O. DISPENSACION DE MATERIA PRIMA LOTE A LOTE B. BI. E T A P A. 31 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(40) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXO N°2:. Cuadro 4. Comparación del tren de equipo usados en los tres lotes de rosuvastatina cálcica 20 mg tableta recubierta DATOS DEL TREN DE EQUIPO N° DE LOTE. CODIGO. TABLETEADORA MANESTY B3B-16 PUNZONES. S/C. LOTE A X. LOTE B X. LOTE C X. X. X. X. X. X. X. X. X. X. BOMBO DE RECUBRIMIENTO FAISA. X. X. X. MAN-14-03-03. BOMBA PERISTALTICA WATSON MARLOW. X. X. X. MAN-01-02-01. AGITADOR NEUMATICO N.I.M. X. X. X. MAN-02-01-01. AGITADOR NEUMATICO TIPO SPAY BINKS. X. X. X. MAN-02-01-04. PISTOLA NEUMATICO TIPO SPAY BINKS 605. X. X. X. MAN-50-02-02. MOLINO COLOIDAL FRYMA. X. X. X. X. X. X. AC I. A. BI. O. PUNZONES CIRCULARES DE 9mm CON RANURA. MAN-17-01-02. Y. Q. MAN-52-01-07. M IC. MALLA DE ACERO INOXIDABLE N°30. UI. S/C. MEZCLADORA DE POLVO CILINDRICA SCHNEIDER DE 250L. A. MAN-48-02-01. DESCRIPCION. RM. RECUBRIMIENTO. TABLETE ADO. MEZCLA. ETAPA. RECIPIENTE DE ACERO INOXIDABLE DE 20 L DE CAPACIDAD. FA. S/C. DE. ANEXO N°3:. BI BL IO. TE CA. Cuadro 5. Datos de la mezcla directa en los tres lotes de Rosuvastatina cálcica 20 mg tableta recubierta. PROCESO. DATOS DE LA MEZCLA DIRECTA LOTE A LOTE B. DE LOS EQUIPOS. TIPO DE TAMIZ USADO MALLAS USADAS. MEZCLADORA USADA. TIEMPO DE PROCESO N° PERSONAS QUE INTERVIENEN EN PROCESO. LOTE C. Manual. Manual. Manual. Malla N°30. Malla N°30. Malla N°30. Mezcladora de polvo cilindrica. Mezcladora de polvo cilindrica. Mezcladora de polvo cilindrica. Man-48-02-01. Man-48-02-01. Man-48-02-01. 2h y 20 min 1 persona. 2h y 18 min 1 persona. 2h y 23min 1 persona. 32 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(41) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXO N°4:. Cuadro 6. Datos del tableteado en los tres lotes de Rosuvastatina cálcica 20 mg tableta recubierta DATOS DEL PROCESO DE TABLETEADO LOTE B. LOTE C. 150 000. 150 000. 150 000. MANESTY B3B16 PUNZONES. MANESTY B3B- 16 PUNZONES 16. N° DE TOLVAS. 1. VELOCIDAD DE EQUIPO(rpm) HORAS DE TABLETEADO N° DE PERSONAS QUE INTERVIENEN EN EL PROCESO N° DE MUESTRAS TOMADAS DURANTE EL TABLETEADO PROMEDIO (mg/tab). 19. M IC. 16. UI. N° DE DOSIFICADORES. MANESTY B3B- 16 PUNZONES 16 1. 19. 19. 8h y 55min. 8h y50 min. 1 persona. 1 persona. 180. 180. 180. 299. 298. 298. 300. 298. 298. MAXIMO (mg/tab). 306. 305. 305. MINIMO (mg/tab). 294. 292. 291. 0.84. 0.93. 0.90. 99.44%. 99.44%. 99.78%. %DSR. PESO NETO DEL TABLETEADO. BI Y. A. 8h y 50min. RM. AC I. 1 persona. FA. DE. TE CA. MODA (mg/tab). O. 1. BI BL IO. DATOS DEL PROCESO. DATOS DE LA TABLETEADORA. TABLETEADORA. Q. DATOS TAMAÑO DE LOTE. A. LOTE A. N° DE LOTE. 33 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(42) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXO N°5. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M IC. A. Grafico 1. Control Estadístico de PESOS del lote “A” en el proceso de tableteado de rosuvastatina cálcica 20 mg tableta recubierta. RM. Descripción: Se tiene un proceso adecuado dentro del 3 % de variación de peso.. BI BL IO. TE CA. DE. FA. Grafico 2. Control Estadístico de PESOS del lote “B” en el proceso de tableteado de rosuvastatina cálcica 20 mg tableta recubierta. Descripción: Se tiene un proceso adecuado dentro del 3 % de variación de peso.. 34 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(43) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. A. Y. BI. O. Q. UI. M IC. A. Grafico 3. Control Estadístico de PESOS del lote “C” en el proceso de tableteado de rosuvastatina cálcica 20 mg tableta recubierta. RM. AC I. Descripción: Se tiene un proceso adecuado dentro del 3 % de variación de peso.. FA. ANEXO N°6:. DE. Cuadro 7. Comparación del proceso de tableteado (Dureza) de los tres lotes de rosuvastatina cálcica 20 mg tableta recubierta. TE CA. DATOS ESTADISTICOS DE LA DUREZA. BI BL IO. N° DE LOTE DATOS N° DE MUESTRAS PROMEDIO MODA MAXIMO MINIMO. LOTE “A” 30 9.4 9.4 11.1 6.9. LOTE “B” 30 8.8 8.6 10.2 6.9. LOTE “C” 30 10.0 9.7 12.0 8.6. 35 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(44) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M IC. A. Grafico 4. Control Estadístico de DUREZAS del lote “A” en el proceso de tableteado de rosuvastatina cálcica 20 mg tableta recubierta. RM. Descripción: Se tiene un proceso adecuado dentro de las especificaciones establecidas. BI BL IO. TE CA. DE. FA. Grafico 5. Control Estadístico de DUREZAS lote “B” en el proceso de tableteado de rosuvastatina cálcica 20 mg tableta recubierta. Descripción: Se tiene un proceso adecuado dentro de las especificaciones establecidas. 36 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(45) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M IC. A. Grafico 6. Control Estadístico de DUREZAS del lote “C” en el proceso de tableteado de rosuvastatina cálcica 20 mg tableta recubierta. FA. RM. Descripción: Se tiene un proceso adecuado dentro de las especificaciones establecidas.. DE. ANEXO N°7:. TE CA. Cuadro 8. Resultados del proceso de tableteado (friabilidad) de los tres lotes de rosuvastatina cálcica 20 mg tableta recubierta. BI BL IO. DATOS DE LA FRIABILIDAD. DATOS Friabilidad 1 Friabilidad 2 Friabilidad 3 PROMEDIO MAXIMO MINIMO. NUMERO. LOTE A. LOTE B. LOTE C. 0.060 % 0.080 % 0.180 % 0.107 % 0.180 % 0.060 %. 0.055 % 0.080 % 0.170 % 0.102 % 0.170 % 0.055 %. 0.053 % 0.085 % 0.179 % 0.106 % 0.179 % 0.053 %. 37 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(46) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXO N°8:. Cuadro 9. Resultados del proceso de tableteado (Desintegración) de los tres lotes de rosuvastatina cálcica 20 mg tableta recubierta DATOS DE DESINTEGRACION LOTE A. LOTE B 1 min 10 seg 1 min 12 seg 1 min 15 seg 1 min 12 seg 1 min 15 seg 1 min 10 seg. 1 min 15 seg 1 min 06 seg 1 min 08 seg 1 min 10 seg 1 min 15 seg 1 min 06 seg. O. Q. UI. M IC. 1 min 12 seg 1 min 08 seg 1 min 10 seg 1 min 10 seg 1 min 12 seg 1 min 08 seg. LOTE C. A. LOTE DATOS Desintegración 1 Desintegración 2 Desintegración 3 PROMEDIO MAXIMO MINIMO. BI. ANEXO N°9:. AC I. A. Y. Cuadro 10. Resultados del proceso de tableteado (Disolución) de los tres lotes de rosuvastatina cálcica 20 mg tableta recubierta. RM. DISOLUCION. BI BL IO. TE CA. 1 2 3 4 5 6 PROMEDIO. DE. DATOS. FA. No menos de 60% (Q) en 60 seg LOTE LOTE A LOTE B 108.1 106.8 103.7 107.8 106.1 104.9 106 %. 106.9 103.8 108.7 105.0 105.4 105.1 106 %. LOTE C 104.4 107.3 105.9 104.3 105.2 107.6 106 %. 38 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(47) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXO N°10:. Cuadro 11. Resultados del proceso de Recubrimiento de tabletas y graficas de la capacidad de proceso. CONTROL ESTADISTICO DE PESOS LOTE B 30 310 310 313 306 0.58. O. Q. UI. M IC. 30 309 307 313 306 0.59. LOTE C. A. LOTE A. 30 310 307 313 308 0.50. Y. BI. LOTE DATOS N° DE DATOS PROMEDIO DE PESOS MODA MAXIMO MINIMO %DSR. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. Grafico 7. Control Estadístico de pesos de tableta del lote “A” en el proceso de recubrimiento de rosuvastatina cálcica 20 mg tableta recubierta. Descripción: Se tiene un proceso adecuado dentro del 3 % de variación de peso.. 39 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.