Variabilidad de peso y resistencia a la fractura como características de calidad de tabletas de digoxina 0 250 mg – laboratorios industriales farmacéuticos Hersil S A
45
0
0
Texto completo
(2) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. DEDICATORIA. A Dios, nuestro padre. UI M. nuestro camino y siempre. IC A. todopoderoso que ilumina. Q. está a nuestro lado en todo. Y. BI. O. momento.. AC. IA. Por su infinita misericordia y. RM. porque siempre nos da aquella. FA. fuerza necesaria para seguir. CA. DE. adelante, superando cualquier. BI BL. IO. TE. obstáculo que se nos presenta y permitiéndonos lograr. nuestras metas trazadas.. Los Autores. i Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. A mis padres: Lucrecia y Santiago Por su apoyo incondicional e infinito, por darme la oportunidad de forjarme como. IC A. profesional, por su inmenso. UI M. cariño y afecto, por guiarme siempre por el camino correcto. TE. CA. DE. FA. RM. AC. Carlos. IA. Y. BI. O. Q. y brindarme sus sabios consejos.. BI BL. IO. A mi hermanos, por apoyarme en todo momento, brindándome fuerzas de aliento y de superación. Carlos. ii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(4) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. A mis padres: Robert y Libia Por sus consejos y motivación en mi desarrollo profesional; gracias por su. IC A. amor y confianza. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI M. Josmell. DE. A mis hermanas:. TE. CA. Leisy y Araceli. IO. Por nuestro. BI BL. cariño y Unión. Josmell. iii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(5) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IC A. AGRADECIMIENTO. UI M. Un especial agradecimiento a. Q. nuestro asesor el. BI. O. Dr. Q.F. Pedro Marcelo Alva Plasencia.. IA. Y. Por su capacidad profesional y. AC. su incondicional apoyo. RM. para el desarrollo y culminación. IO. TE. CA. DE. FA. del presente trabajo.. BI BL. Los Autores. iv Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(6) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. (PRESIDENTE). IA. Y. BI. Dra. Q.F. NELLY JAVE MORALES. O. Q. UI M. IC A. JURADO DICTAMINADOR. RM. AC. Dr. Q.F. PEDRO ALVA PLASENCIA. (MIEMBRO). BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. Mg. MARILÚ SOTO VASQUEZ. (MIEMBRO). v Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. PRESENTACIÓN Señores miembros del jurado dictaminador:. Dando cumplimiento a lo establecido por el reglamento de grados y títulos. IC A. de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo,. UI M. sometemos a vuestra consideración y elevado criterio profesional el presente informe de investigación I titulado:. O. Q. “VARIABILIDAD DE PESO Y RESISTENCIA A LA FRACTURA COMO. BI. CARACTERÍSTICAS DE CALIDAD DE TABLETAS DE DIGOXINA. IA. Y. 0.250 mg – LABORATORIOS INDUSTRIALES FARMACÉUTICOS. AC. HERSIL S.A.”. RM. Es propicia esta oportunidad para manifestar nuestro más sincero. FA. reconocimiento a nuestra Alma Mater y toda su plana docente, que con su. DE. capacidad y buena voluntad contribuyeron a nuestra formación profesional.. CA. Dejamos a vuestro criterio señores miembros del jurado dictaminador la. BI BL. IO. TE. calificación del presente trabajo de investigación científica.. Trujillo, Julio 2011. Rodríguez Estrada, Josmell Alessandri. Sarmiento Céspedes, Carlos Eduardo. vi Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(8) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESUMEN. El presente informe tuvo como finalidad determinar y correlacionar la variabilidad del peso y la resistencia a la fractura de las tabletas recubiertas de Digoxina 0.250 mg. Para realizar dichas pruebas se necesitaron 200 tabletas recubiertas de Digoxina 0.250 mg (50 por cada lote), de Laboratorios Industriales Farmacéuticos. IC A. Hersil S.A, estas tabletas recubiertas se pesaron individualmente en una balanza. UI M. analítica y luego se procedió a medir su resistencia a la fractura utilizando un. Q. durómetro. Los resultados de éstas pruebas se sometieron a tratamiento estadístico. BI. O. como media aritmética, coeficiente de variación porcentual y coeficiente de. IA. Y. correlación, llegando a las conclusiones que la variabilidad del peso y la. AC. resistencia a la fractura están dentro del rango especificado por el fabricante y. RM. existe correlación baja entre el peso y la resistencia a la fractura de las tabletas. FA. recubiertas de digoxina 0.250 mg elaboradas por Laboratorios Industriales. BI BL. IO. TE. CA. DE. Farmacéuticos Hersil S.A.. Palabras clave: Peso, Resistencia a la fractura, Digoxina.. vii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ABSTRACT. This report aimed to identify and correlate the variability of weight and resistance to fracture of the coated tablets of 0.250mg digoxin. For these tests were required 200 tablets Digoxin 0.250 mg coated (50 per batch) of Pharmaceutical Laboratories Hersil S.A. These coated tablets were individually weighed in the. IC A. balance analytically and then proceeded to measure its resistance to fracture using. UI M. a durometer. The results of these tests were treated statistically as the mean. Q. arithmetic, percent coefficient of variation and coefficient correlation, reaching. BI. O. the conclusions that the variability of weight and resistance to fracture are within. IA. Y. the range specified by the manufacturer and there low correlation between weight. AC. and resistance to fracture coated tablets of 0.250 mg of digoxin produced for. IO. TE. CA. DE. FA. RM. Pharmaceutical Laboratories Hersil S.A.. BI BL. Key words: Weight, Resistance to fracture, Digoxin.. viii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ÍNDICE. DEDICATORIA ...................................................................................I AGRADECIMIENTO ......................................................................IV. IC A. JURADO DICTAMINADOR ........................................................... V. UI M. PRESENTACIÓN .............................................................................VI. O. Q. RESUMEN ....................................................................................... VII. Y. BI. ABSTRACT ................................................................................... VIII. AC. IA. INTRODUCCIÓN .............................................................................. 1. RM. MATERIAL Y MÉTODO ................................................................. 9. FA. RESULTADOS ................................................................................. 15. CA. DE. DISCUSIÓN ...................................................................................... 17. TE. CONCLUSIONES............................................................................. 21. BI BL. IO. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS............................................ 22 ANEXOS. ix Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. I. INTRODUCCIÓN En la fabricación de productos farmacéuticos, así como en la de otros productos relacionados con el campo de la salud, es indispensable realizar una inspección completa al proceso de la producción aplicando normas establecidas a fin de. IC A. garantizar al consumidor que los productos que recibe son de buena calidad.. UI M. Las sustancias farmacéuticas son biológicamente activas y pueden causar también,. Q. en grado variable, efectos indeseables. El riesgo de reacciones graves y de fracaso. BI. O. terapéutico se acentúa cuando los productos son de calidad inferior o se. Y. administran incorrectamente. Para evitar ello, la elaboración, envasado y. AC. IA. comercialización de productos debe sujetarse a las normas aceptadas. RM. internacionalmente, comúnmente conocidas como “Buenas Prácticas de. FA. Manufacturas” (BPM).(1). DE. En ese sentido, la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas. CA. (DIGEMID) del Ministerio de Salud, ha elaborado el Manual de Buenas Prácticas. TE. de Manufactura, para su adopción oficial. Este Manual ha sido preparado en base. BI BL. IO. al Informe 32 de Organización Mundial de la Salud, el mismo que recoge la opinión del Comité de Expertos de la OMS en especificaciones para las preparaciones farmacéuticas. La aplicación de las Buenas Prácticas de Manufactura por parte de los fabricantes, asegura que todos los lotes de los productos farmacéuticos sean elaborados con materias primas de calidad adecuada, que cumplen con las especificaciones de la farmacopea tomada como referencia, que se han envasado y rotulado en forma correcta, son estables y tienen la adecuada biodisponibilidad durante su vida útil si se mantienen en las condiciones especificadas en las normas de almacenamiento e indicaciones del rotulado.(1) Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(12) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. El uso oficial de estas normas estándar por parte de las autoridades de salud, permitirá establecer una base técnica indispensable para el reconocimiento y aceptación de los resultados y decisiones por parte de la propia autoridad, como por los fabricantes de productos farmacéuticos.(1)(2) El Manual de Buenas Prácticas de Manufactura constituye un conjunto de normas. IC A. mínimas para la correcta fabricación de productos farmacéuticos, y establece los. UI M. estándares que deben ser observados por la industria farmacéutica para la. Q. fabricación de sus productos, de manera que puedan satisfacer los criterios de. BI. O. calidad requeridos, a fin de cautelar la salud de la población usuaria.(1)(2). IA. Y. Los productos farmacéuticos autorizados deben ser fabricados solamente por. AC. laboratorios registrados (que posean certificación), cuyas actividades sean. RM. inspeccionadas regularmente por las autoridades nacionales. El Manual de Buenas. FA. Prácticas de Manufactura debe usarse como. patrón indispensable en el. CA. DE. cumplimiento de las condiciones exigidas por DIGEMID.(2). TE. La industria farmacéutica se desarrolla en base a la calidad de los productos que. IO. ofrece y encontrará tanto más éxito cuanto más sólida sea la garantía de éstos, es. BI BL. por ello que es parte necesaria de la fabricación, el control de la calidad, el cual se puede aplicar a la recepción de materiales, producto terminado y en varios estados intermedios del proceso de fabricación.(1) Todos los medicamentos están elaborados a partir de un componente activo que es una molécula cuya acción en el organismo permite el alivio o cura de una enfermedad. Además del componente activo, los medicamentos incluyen sustancias neutras que sirven de conductores del componente activo denominados excipientes. La uniformidad de los principios activos y excipientes de las tabletas. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. 2 Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. (peso), depende en grado variable del tamaño de partículas, de la distribución de los tamaños y de las interacciones de las superficies sólidas.(1)(2)(3) Las tabletas son formas farmacéuticas de administración oral cuyo desarrollo y generalización ha crecido y se ha multiplicado. Su forma, su carácter compacto y tamaño reducido lo hace de fácil administración. Estas presentaciones requieren. IC A. un estudio cuidadoso de las propiedades físicas y químicas de las sustancias. UI M. farmacológicas con el fin de lograr que el producto sea eficaz. Una de estas. Q. propiedades es, la reducción del tamaño de partículas que hace que aumente la. BI. O. superficie específica (es decir, el área por unidad de peso) de los polvos.(1). IA. Y. Las tabletas son formas farmacéuticas sólidas de dosificación unitaria, obtenidas. AC. por compresión mecánica de granulados o mezclas pulverulentas. Las tabletas se. RM. preparan forzando a las partículas a mantenerse estrechamente unidas entre sí por. FA. compresión del polvo, que permite que las partículas cohesionen en una muestra. CA. DE. porosa sólida de una geometría definida.(1)(4)(5). TE. La compresión se produce en una matriz por la acción de dos punzones o. IO. troqueles, el inferior y el superior, a través de los cuales se aplica la fuerza. BI BL. compresiva. La compresión del polvo se define como la reducción del volumen de un polvo por la aplicación de una fuerza. Dada la mayor proximidad de las superficies de las partículas mediante compresión, se forman enlaces entre ellas que proporcionan la cohesión del polvo, es decir, se forma una estructura compacta.(4)(6) Cada. comprimido. debe. ser. suficientemente. compacto. para. resistir. manipulaciones, transportes posteriores y de otra parte, capaces de disgregarse una vez administrados, con el objeto de liberar rápidamente la sustancia activa.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. 3 Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. Todos estos factores deben ser controlados y deben estar dentro de las tolerancias de las especificaciones establecidas.(1)(2)(3) El control de calidad comprende, el seguimiento por muestreo en los procesos de fabricación, los cuales son una combinación de personas, equipos, materia prima, métodos, medio ambiente, empleados. Por ello, puede existir variabilidad de los. IC A. datos registrados, debida a la mano de obra, a la maquinaria, etc. Por tanto, es. UI M. necesario realizar un control del proceso de tableteado, siendo los puntos críticos. O. Q. a controlar la uniformidad de peso, la friabilidad y la resistencia a la fractura. Si. BI. esta información se interpreta correctamente, permite conocer si el proceso se. IA. Y. desarrolla bien o tomar las medidas necesarias para corregirlo.(1). AC. La resistencia mecánica de un comprimido se asocia con la resistencia de la. RM. muestra sólida frente a la rotura y el desgaste. Un comprimido aceptable debe. DE. FA. mantenerse intacto durante su manipulación desde que se fabrica hasta que se. CA. consume. Por lo tanto la resistencia a la fractura de las tabletas implica la. TE. aplicación de una carga sobre el comprimido y la determinación de la fuerza. IO. necesaria para fracturar o romper la muestra por su diámetro. Para obtener una. BI BL. carga controlada, se debe procurar que el tipo de carga aplicada (compresión, tracción, giro, etc.) y la velocidad de la misma se apliquen bajo condiciones definidas y reproducibles.(4)(6)(3) La determinación de la resistencia a la fractura es sencilla y reproducible en condiciones controladas cuando se aplica la carga compresiva sobre las tabletas, y la prueba de compresión diametral tiene una amplia aplicación durante el desarrollo de la formulación y la producción del comprimido. En esta prueba de compresión el comprimido se coloca contra una placa y se aplica la carga sobre su diámetro utilizando otra placa móvil.(1)(4) Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. 4 Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. Algunos factores que afectan la resistencia a la fractura son: las alteraciones en la velocidad de los punzones de las máquinas tableteadoras, desgaste de punzones y cambios en la distribución del tamaño de partícula del granulado que altera el llenado de las matrices. Un llenado con partículas livianas (partículas grandes de baja densidad) producirá tabletas más suaves que las que reciben un llenado con. IC A. partículas más pesadas, por tanto las que se llenan con partículas livianas. UI M. requerirán menor fuerza para la fractura. Además cuando la velocidad de. Q. compresión de los punzones no está regulada correctamente, se produce tabletas. BI. O. muy compactas y eso alterará los resultados de resistencia a la fractura.(4). IA. Y. Un atributo fundamental de calidad de todos los preparados farmacéuticos es el. AC. requisito de que haya una dosis constante de fármaco. En la práctica, se acepta. RM. pequeñas variaciones entre los preparados y los límites de esta variación se. DE. FA. definen como estándares en las farmacopeas. En cuanto a las tabletas, la. CA. uniformidad de la dosis y la variación de la misma se estudian con dos pruebas. TE. distintas. La uniformidad del peso y la uniformidad del principio activo,. IO. respectivamente, reflejan indirectamente o miden directamente la cantidad del. BI BL. principio activo que contiene la tableta.(4) Teniendo en consideración que la mayor parte de la tableta es la masa, cualquier variación del peso reflejará, obviamente, las variaciones en el contenido del principio activo. El cumplimiento de éste estándar ayudará a garantizar que se consiga una posología uniforme. Por el contrario, en el caso de los fármacos de estrecho margen terapéutico, que se administran en dosis bajas son los excipientes los que conforman la mayor parte del peso de la tableta y la correlación entre el peso de la tableta y la cantidad de principio activo puede ser mala, por lo que el estudio de la variación del peso debe combinarse con el análisis de la variación Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. 5 Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. del contenido del principio activo. No obstante, la prueba de uniformidad de peso, es una forma sencilla de evaluar las variaciones de las dosis del fármaco, lo que hace que esta prueba sea útil como procedimiento de control de calidad durante la producción de comprimidos.(4)(3) Dentro del grupo de medicamentos de estrecho margen terapéutico se encuentra. IC A. la digoxina. Este principio activo tiene acción principal sobre el corazón. UI M. ejerciendo en el miocardio un aumento de la fuerza de contracción. Todas las. O. Q. evidencias sugieren que el receptor farmacológico de los glucósidos cardíacos es. BI. la adenosín trifosfatasa activada por sodio y potasio del sarcolema (ATPasa. IA. Y. Na+/K+). El funcionamiento de la bomba de sodio y potasio depende de la energía. AC. liberada por el desdoblamiento del ATP por la ATPasa; como se recordará, éste. RM. sistema mantiene la concentración diferencial de iones a ambos lados de la. DE. FA. membrana celular, activamente sale sodio e ingresa potasio. Los glucósidos. CA. cardíacos inhiben la actividad enzimática de la ATPasa, se produce entonces un. TE. incremento de la concentración intracelular de sodio que indirectamente produce. IO. un aumento del calcio intracelular (el aumento del sodio intracelular disminuye el. BI BL. intercambio normal de sodio extracelular por calcio intracelular). El aumento de la concentración de calcio favorece una corriente lenta de calcio hacia el interior de la célula durante el potencial de acción, con lo que aumenta más el calcio intracelular.(7)(8)(9)(10) El uso principal de la digoxina es, en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva y las alteraciones del ritmo cardíaco (arritmias auriculares). La biodisponibilidad de la digoxina varía ampliamente, lo cual impone requisitos estrictos de control clínico o de los niveles plasmáticos, como regla se emplean dosis pequeñas debido a su estrecho margen terapéutico.(11)(12)(13)(10)(9) Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. 6 Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(17) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. La digoxina se absorbe bien por vía oral, con una biodisponibilidad del 70-80 %; sus efectos aparecen al cabo de 30-90 minutos y alcanzan su máximo al cabo de 1.5-5 horas. La vida media de eliminación de la digoxina es de 36 a 48 horas, en pacientes con función renal normal. Las concentraciones plasmáticas de 15 a 25 ng/mL se consideran terapéuticas y las de 35 a 40 ng/mL o mayores, son. UI M. IC A. tóxicas.(14)(15)(16)(17)(13). La digoxina es un glicósido cardiotónico que se produce sintéticamente; el. BI. O. Q. producto se presenta en forma de cristales de color claro a blanco o polvo. Y. cristalino blanco de sabor amargo, prácticamente insoluble en agua, ligeramente. AC. IA. soluble en alcohol etílico al 80 % y muy ligeramente soluble en propilenglicol al. RM. 40 %. El producto debe ser protegido de la luz y almacenado entre 15-30 °C.(8)(17). FA. Químicamente está formada por un núcleo esteroideo, un anillo lactona y. DE. diferentes azúcares. La actividad biológica reside en la genina (digoxigenina) o en. CA. la aglicona (complejo de lactona y anillo esteroideo), mientras que la fracción. TE. glucídica contribuye a modificar la potencia y las propiedades farmacocinéticas. BI BL. IO. del compuesto. El anillo esteroideo puntualmente es el responsable de la actividad inotrópica.(17)(9). Hoy en día la digoxina es uno de los fármacos más ampliamente usados en la esfera cardiovascular con especial protagonismo en la insuficiencia cardiaca y en las taquiarritmias de origen auricular, y siendo su margen terapéutico estrecho, cualquier alteración de sus características, como las de peso y resistencia a la fractura, podría aumentar el riesgo de efectos no deseados.(7). Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. 7 Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(18) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. PROBLEMA. ¿Cumplen con las especificaciones de calidad en relación a variabilidad de peso y resistencia a la fractura, las tabletas recubiertas de digoxina 0.250 mg elaboradas. AC. Determinar la variabilidad del peso y la resistencia a la fractura de las. RM. . IA. Y. BI. OBJETIVOS. O. Q. UI M. IC A. por Laboratorios Industriales Farmacéuticos Hersil S.A.?. FA. tabletas recubiertas de Digoxina 0.250 mg elaboradas por Laboratorios. Correlacionar la variabilidad de los pesos con la resistencia a la fractura de. TE. . CA. DE. Industriales Farmacéuticos Hersil S.A.. BI BL. IO. las tabletas recubiertas de Digoxina 0.250 mg elaboradas por Laboratorios Industriales Farmacéuticos Hersil S.A.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. 8 Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. II. MATERIAL Y MÉTODO 4.1 MATERIAL: 4.1.1. Material de estudio: Estuvo conformada por 200 tabletas recubiertas de. IC A. Digoxina 0.250 mg (4 lotes distintos, 50 por cada lote) de. UI M. Laboratorios Industriales Farmacéuticos Hersil S.A.. O. Durómetro Varian VK-200. Q. 4.1.2. Equipos:. BI. Balanza Analítica METTLER TOLEDO AB 2004. IA. Y. 4.2 MÉTODO:. AC. 4.2.1 Recolección de muestra: . FA. RM. Se adquirieron 200 tabletas recubiertas de Digoxina 0.250. DE. mg (4 lotes distintos, 50 por cada lote) de Laboratorios. CA. Industriales Farmacéuticos Hersil S.A.. TE. 4.2.2. Determinación de la resistencia a la fractura (18). BI BL. IO. El rango de aceptación especificado por la empresa en lo que. respecta a la resistencia a la fractura de las tabletas recubiertas de digoxina 0.250 mg es de: 2.0 Kp – 7.0 Kp. A. Calibración del equipo: Se ubicó el equipo en forma horizontal sobre la superficie plana y firme, garantizando el libre movimiento del plato de calibración, luego se colocó la pesa patrón sobre el plato de calibración y se dejó estabilizar.. Se. presionó. el. interruptor. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. 9 Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. “PRINT/CALIBRATE” del equipo, hasta que el display indique el peso de la pesa patrón. B. Fundamento: El brazo de presión comenzará a moverse acercándose al brazo de medición hasta el momento en que el tableta. IC A. recubierta se fracture, éste brazo de presión detendrá su. UI M. movimiento.. Q. C. Procedimiento:. BI. O. Se procedió al encendido eléctrico del equipo, luego se. IA. Y. escogieron las unidades de medición: Kilopondios. AC. (Kp). Se colocó la tableta recubierta, haciendo contacto. FA. RM. con el brazo de medición, asegurándose que se. DE. encuentre centrado con el eje de dirección del brazo en. CA. movimiento. Se colocó el protector acrílico luego se. registró la lectura del display del equipo.. IO. TE. presionó el interruptor de testeo (Test) y por último se. BI BL. 4.2.3. Variación de peso: El rango de aceptación especificado por la empresa en lo que respecta al peso de una tableta recubierta de digoxina 0.250 mg es de: 75 mg/tab ± 5 % (71,25 mg/tab - 78,75 mg/tab) A. Calibración del equipo: (19) Se Verificó que las compuertas estén bien cerradas y el platillo de pesadas esté limpio, libre de partículas y que la posición de la burbuja esté centrada; se procedió al encendido eléctrico la balanza. Luego se abrió la. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. 10 Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. compuerta para ubicar la pesa patrón luego se cerró la compuerta. Se verificó que desaparezca el punto el cual indica que el valor se ha estabilizado en el display, y por ultimo debe coincidir la lectura con el peso real de las pesas patrón.. . IC A. B. Fundamento: (19). UI M. En una balanza analítica existe 4 sistemas para. Q. realizar la lectura de un peso. El primer peso con el. BI. O. comprimido se realiza con el “sistema de contacto”,. IA. Y. éste peso puede ser leído gracias al “sistema de. AC. equilibrio”, luego ésta lectura puede ser visualizada. RM. gracias al “sistema de escalas” y por último se. FA. estabiliza el peso para eliminar posibles errores. CA. DE. gracias al “sistema de nivelación”.. . IO. TE. C. Procedimiento: Se procedió al encendido eléctrico de la balanza, luego. BI BL. se esperó que aparezca en el display 0.0000, se abrió la compuerta luego se colocó en el platillo un recipiente adecuado, se cerró la compuerta y se procedió a tarar el recipiente. . Se esperó hasta que en la pantalla aparezca 0.0000, luego se abrió nuevamente la compuerta para añadir cuidadosamente la tableta recubierta y se cerró. Se esperó que se estabilice el peso en la pantalla y se anotó.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. 11 Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(22) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. 4.2.4 Tratamiento de Datos: Los resultados obtenidos de las pruebas de resistencia a la fractura y variación de pesos de las tabletas recubiertas de Digoxina 0.250 mg, se sometieron a pruebas estadísticas descriptivas las cuales. UI M. A. Media Aritmética ( X ): (20)(21). IC A. son:. O. Q. Es una medida de tendencia central, la cual sirve para. BI. representar una muestra estadística. Se determina por un. IA. Y. conjunto finito de números, es igual a la suma de todos sus. RM. La fórmula para la media aritmética es como sigue:. FA. . AC. valores dividida entre el número de sumandos.. X. TE IO. Donde:. X. BI BL. i. n. CA. DE. X . i. = Suma valores de una variable.. n = Número de observaciones. B. Coeficiente de Variación Porcentual (C.V.%): (20) Es. una. medida. que. compara. las. dispersiones. a escalas distintas. Su fórmula expresa la desviación estándar como porcentaje de la media aritmética, mostrando una mejor interpretación porcentual del grado de variabilidad que la desviación típica o estándar.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. 12 Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(23) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. Se utilizaron las siguientes fórmulas:. CV % . S X. Q. S = Desviación Estándar. UI M. C.V.% = Coeficiente de variación porcentual. IC A. Donde:. Y. BI. O. = Media aritmética. DE. FA. S. X )2 n i. RM. (X. AC. IA. Además:. CA. Donde:. = Valores individuales. IO. xi. TE. S = Desviación Estándar. BI BL. X = Media aritmética. n = Número de observaciones. C. Coeficiente de Correlación (R): (20)(22) El coeficiente de correlación es una herramienta estadística que proporciona información sobre la relación lineal existente entre dos variables cualesquiera. Se utilizaron las siguientes fórmulas:. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. 13 Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. R. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. Cov( X , Y ) SxSy. Donde:. IC A. R = Coeficiente de Correlación. UI M. Cov (X,Y) = Covarianza de dos variables. Y. BI. O. Sy = Desviación estándar de variable Y. Q. Sx = Desviación estándar de variable X. X n . AC. IA. XY n. Y n . . FA. RM. Cov( X , Y ) . DE. Donde:. CA. Cov (X,Y) = Covarianza de dos variables. TE. XY = Producto de los valores de las variables X Y. BI BL. IO. n = Número de observaciones. S. x. . X n. 2. X. 2. S. y. . Y. 2. n. Y. 2. Donde:. Sx = Desviación estándar de variable X 2. Sy = Desviación estándar de variable Y 2. X = Media aritmética al cuadrado. Y = Media aritmética al cuadrado. X2 = valor de la variable X al cuadrado. Y2 = valor de la variable Y al cuadrado. n = Número de observaciones. n = Número de observaciones. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. 14 Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(25) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. III. RESULTADOS. Tabla 1. Promedios y Coeficientes de variación porcentual (C.V.%) de Peso. IC A. y Resistencia a la Fractura de 4 lotes de tabletas recubiertas de digoxina. Y. BI. O. Q. UI M. 0.250 mg.. C.V.%. 2.01. 3.2. 14.99. 1.75. 3.4. 8.75. 75.5. 1.44. 3.2. 10.03. 75.5. 1.69. 3.3. 9.20. 75.3. 2. 76.0. AC. 1. C.V.%. DE. FA. RM. Lotes. IA. Resistencia a la Fractura promedio (Kp). Peso promedio(mg). TE IO. 4. CA. 3. BI BL. Rango de aceptación especificado. 71,25 - 78,75. 2.0 – 7.0. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. 15 Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(26) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. Figura 1. Perfiles de los Coeficientes de correlación (R) entre Peso y Resistencia a la Fractura de 4 lotes de tabletas recubiertas de digoxina 0.250. FA. F = 8.8767. DE. P = 0.0045. R = 0.1975 ANOVA (G.L. 1,48) α = 0.05. F = 1.9478 P = 0.1693. BI BL. IO. TE. CA. R = 0.3951 ANOVA (G.L. 1,48) α = 0.05. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI M. IC A. mg.. R = 0.1118 ANOVA (G.L. 1,48) α = 0.05. F = 0.6077 P = 0.4395. R = 0.2523 ANOVA (G.L. 1,48) α = 0.05. F = 3.2644 P = 0.0771. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. 16 Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. IV.. DISCUSIÓN. La tabla Nº 1 muestra los promedios y Coeficientes de variación porcentual (C.V.%) de Peso y Resistencia a la Fractura de 4 lotes de tabletas recubiertas de digoxina 0.250 mg, donde se observa que el lote 1 tiene el menor. IC A. valor de peso promedio (75.3 mg), mientras que el lote 2 tiene el mayor valor de. UI M. peso promedio (76.0 mg). El promedio de los valores de la resistencia a la fractura. Q. de las 50 tabletas recubiertas de digoxina 0.250 mg, fue menor en los lotes 1 y. BI. O. 3(en ambos 3.2 Kp), y mayor en el lote 2 (3.4 Kp). Los valores de ambos. IA. Y. parámetros de cada tableta recubierta están dentro del rango de aceptación (peso:. AC. 71,25 mg/tab - 78,75 mg/tab y resistencia a la fractura: 2 Kp - 7 Kp, datos. RM. proporcionado por la empresa fabricante), y esto implica que los promedios de. FA. ambos parámetros, también lo estén. Además, en la misma tabla se observan los. DE. C.V.% de los pesos, siendo menor en el lote 3 (1.44 %) y mayor en el lote 1 (2.01. CA. %). Teniendo en cuenta que la distribución que tiene menor coeficiente de. IO. TE. variación porcentual, tiene datos más homogéneos o presentan menos. BI BL. discrepancias y la que tiene mayor coeficiente de variación porcentual, tiene datos más heterogéneos, se deduce y se comprueba que las 50 tabletas recubiertas que conforman el lote 3, no presentan grandes diferencias de pesos entre ellas, sucede todo lo contrario con las 50 tabletas recubiertas que conforman el lote 1, éstas presentan mayores diferencias de pesos entre ellas, se debe recordar que la prueba de variación de peso especificada por la USP especifica un C.V.% menor del 6%.(20)(23)(3). La variación de peso es un parámetro utilizado para evaluar la uniformidad de dosis de las tabletas. La variabilidad de pesos de las tabletas se debería a Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. 17 Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(28) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. problemas de granulación, como tamaño de partícula y densidad de masa muy variables; o a problemas mecánicos de la tableteadora, como desajustes de punzones y falta de lubricación.(1)(10). Se debe tener en consideración que el peso de las tabletas se determina por. IC A. la geometría de la matriz y los punzones, además de la capacidad de flujo del. UI M. granulado que puede causar llenados intermitentes de las matrices, el mal. Q. mezclado del aglutinante también influye. Si el tamaño del gránulo es muy grande. BI. O. influye negativamente en el llenado de las matrices, si el granulado tiene un. Y. amplio tamaño de distribución de partícula, tendrán localizadas no uniformidades. AC. IA. y estratificación (poco mezclado o mucha vibración) en la tolva. Pequeñas. RM. diferencias en la longitud del punzón, y suciedad interior puede causar también. FA. variación de peso. Otras causas de la variación de peso son: a) Tamaño y forma. DE. irregular del granulado, b) Exceso de finos, c) Humedad excesiva, d) Exceso de. TE. CA. velocidad de compresión y e) Punzón inferior flojo.(1)(3)(24)(25). IO. Hay tableteadoras que pueden comprimir hasta 15000 tabletas por minuto,. BI BL. esto causa variación de peso, porque no se le da tiempo al granulado de llenar las matrices y a la tolva de alimentar rápidamente a éstas. Las altas velocidades están limitadas por la fuerza centrifuga que puede lanzar el material fuera de la matriz. La variación de peso, puede indicarnos también variaciones en el contenido del principio activo y mas aun si se trata de fármacos de estrecho margen terapéutico, donde las dosis terapéuticas son cercanas a las dosis tóxicas, de allí su importancia para que siempre los valores de este parámetro se encuentre dentro de su rango normal de aceptación.(5)(10). Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. 18 Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. Con respecto a los C.V.% de la resistencia a la fractura, se observa que es menor en el lote 2 (8.75 %) y mayor en el lote 1 (14.99 %); de estos resultados, deducimos que las 50 tabletas recubiertas que conforman el lote 2, no presentan grandes diferencias de resistencia a la fractura entre ellas, sin embargo las 50 tabletas recubiertas que conforman el lote 1, presentan mayores diferencias de. UI M. IC A. resistencia a la fractura entre ellas.(23)(20). Q. Por otro lado, el parámetro resistencia a la fractura, es de suma. BI. O. importancia porque una vez ingerido el comprimido se inicia su proceso de. Y. desintegración para que se pueda liberar el principio activo. Posteriormente, sigue. AC. IA. la etapa de disolución, en la que el principio activo debe disolverse para estar. RM. disponible y de esta manera, pasar al torrente sanguíneo llegando a todas partes. FA. del organismo. De allí que una excesiva fuerza de compresión ejercida en la. TE. CA. mencionados.(17)(24). DE. fabricación de los comprimidos, altera los parámetros biofarmacéuticos antes. IO. En el campo de la industria farmacéutica las pruebas de resistencia a la. BI BL. fractura, que se hace a los comprimidos es para saber si soportarán el choque mecánico por la manipulación durante su fabricación, empaque, distribución hasta que finalmente llega hacer consumida por la población, además de ser un factor que interviene en la adecuada friabilidad y disolución de las tabletas, como ya se había mencionado. Por esta razón, se debe regular la presión y velocidad de compresión durante el proceso de compresión, cuando los valores de dicha prueba no sean los correctos. Esta resistencia a la fractura también se ve afectada por el tipo de agente de recubrimiento que se utiliza después de la compresión o en su defecto por el espesor del recubrimiento sobre las tabletas.(24)(25)(10) Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. 19 Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. En la Figura 1 se evidencian los perfiles de los coeficientes de correlación (R) entre peso y resistencia a la fractura de 4 lotes de tabletas recubiertas de digoxina 0.250 mg, donde se observa que en los diagramas o nubes de dispersión (los cuales tienen interés como primera toma de contacto para conocer la naturaleza de la relación entre dos variables) de las cuatro gráficos, que para un. IC A. mismo valor de peso de una tableta recubierta de digoxina 0.250 mg, existen. UI M. diferentes posibles valores de resistencia a la fractura. Se debe tener en cuenta que. O. Q. los coeficientes de correlación (R), que cuantifican el grado de asociación entre. BI. ambas variables, es bajo para todos los lotes (lote 1, R = 0.3951; lote 2, R =. IA. Y. 0.1975; lote 3, R = 0.1118; lote 4, R = 0.2523). Es importante señalar que un. AC. coeficiente de correlación cercano a uno, indica que la correlación entre las. RM. variables es muy fuerte (lineal positiva), mientras que si es cercano a cero, indica. DE. FA. que la correlación es muy débil (baja). Para que el coeficiente de correlación sea. CA. estadísticamente significativo, debe cumplirse que P < 0.05, se observa en la. TE. figura 1 que, tres de los cuatro lotes resultaron estadísticamente no significativos. IO. (N.S), (lote 2, P = 0.1693; lote 3, P = 0.4395; lote 4, P = 0.0771) y solamente el. BI BL. lote 1 resultó estadísticamente significativo (P = 0.0045).(20)(23)(22). Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. 20 Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. V.. CONCLUSIONES. En el presente estudio sobre: Variabilidad de peso y resistencia a la fractura como características de calidad de tabletas recubiertas de digoxina 0.250 mg elaboradas por Laboratorios Industriales Farmacéuticos Hersil S.A; se llegó a las siguientes. UI M. IC A. conclusiones:. AC. IA. Y. BI. rango especificado por el fabricante.. O. Q. 1. La variabilidad del peso y la resistencia a la fractura están dentro del. RM. 2. Existe correlación baja entre el peso y la resistencia a la fractura de las. FA. tabletas de digoxina 0.250 mg elaboradas por Laboratorios Industriales. BI BL. IO. TE. CA. DE. Farmacéuticos Hersil S.A.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. 21 Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. VI.. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS. 1. Vila, J. Tecnología Farmacéutica. Ed. Síntesis: España 1997. p. 513517.. IC A. 2. Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID).. UI M. Oficio N° 001-99-DG-DIGEMID de 1999, Febrero 08, relativo a la aprobación del Manual de Buenas Prácticas de Manufactura de. BI. O. Q. Productos Farmacéuticos. Lima: Ministerio De Salud; 1999.. de. acceso. 26. de. Mayo. AC. [Fecha. IA. Y. 3. Real Farmacopea Española. Formas farmacéuticas: España 2002. del. 2011]. Disponible. en:. FA. RM. http://www.ugr.es/~adolfina/asignaturas/formasfarmaceuticasRFE.pdf. Aulton, M. Farmacia la ciencia del diseño de las formas. DE. 4.. IO. Manzano, O;. Morales, M. Formas farmacéuticas sólidas-tabletas.. BI BL. 5.. TE. CA. farmacéuticas. 2. ed. Ed. Elsevier s.a: España 2004. p. 397-439.. México 2007. [Fecha de acceso 25 de Mayo del 2011]. Disponible en:. http://www.gylsa.com.mx/pdf/4.pdf. 6. Navascués, I. Notas galénicas, Operaciones farmacéuticas con los comprimidos (mezcla, granulación, compresión). España 2002. [Fecha. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(33) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. de. acceso. 27. de. Mayo. del. 2011]. Disponible. en:. http://medtrad.org/panacea/IndiceGeneral/n8-NavascuesHernandez.pdf. 7. González, P; Lázaro, E; Cuena, R; Rodríguez, L. Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud-La digoxina, hoy. Vol. 27–. IC A. N.º 4. México 2003. [Fecha de acceso 26 de Mayo del 2011] Disponible. UI M. en:. BI. O. Q. http://www.msc.es/biblioPublic/publicaciones/docs/vol27_4digoxina.pdf. IA. Y. 8. Padrón, A; Valdéz, Y. Reformulación de digoxina 250 µg/ml inyectable. del. 2011].. RM. Mayo. AC. para la producción nacional. Cuba 2010. [Fecha de acceso 24 de Disponible. en:. DE. FA. http://www.fitoica.com/Biblioteca/Revistas/RevCuvFarmacia/2001/02.pdf. CA. 9. Torales, P. Glucósidos cardíacos y drogas para la insuficiencia. IO. TE. cardíaca congestiva. Cuba 2008. [fecha de acceso 25 de Mayo del. BI BL. 2011] disponible en: http://www.med.unne.edu.ar/catedras/farmacologia/temas_farma/volu men2/cap16_icc.pdf. 10. Remington, G. Farmacia. 20. ed. Ed. Médica Panamericana: Buenos Aires 2003. p. 1515-1517.. 11. Delgado, A. Introducción a la química terapéutica. 2. ed. Ed. Díaz de Santos: España 2004. p. 335.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(34) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 12. Harrison, T. Principios de medicina interna. 16. ed. Ed. Mc Graw-Hill Interamericana: Chile 2006. p. 18. 13. Hardman, J; Limbird, L. Las bases farmacológicas de la terapéutica. 10. ed. Ed. Mc Graw Hill Interamericana: México 2003. p. 928, 929.. IC A. 14. Flórez, J. Farmacología humana. 4. ed. Ed. Masson. s.a: España 2005.. UI M. p. 643.. BI. O. Q. 15. Velázquez, P. Farmacología básica y clínica. 17. ed. Ed. Médica. Y. Panamericana: España 2005. p. 368, 369.. AC. IA. 16. Sweetman, S. Martindale: The Complete Drug Reference. 36. ed. Ed.. RM. Pharmaceutical Press: USA 2009. p. 1259-1264.. DE. FA. 17. Graiff, D. Farmacocinética y farmacodinamia de la digoxina en perros. CA. y gatos. Colombia 2008[fecha de acceso 24 de mayo del 2011]. TE. disponible en:. IO. http://www.cardiologiaveterinaria.com/mediaMonografiapdfs.20Digoxi. BI BL. na.pdf. 18. Esquivel, P; Fernández, M; Guízar, T. Estudio de la función del empaque. en comprimidos de acetaminofen. Universidad Autónoma. de Nuevo León, Facultad de Ciencias Químicas. México 2004. [Fecha de. acceso. 24. de. Mayo. del. 2011].. Disponible. en:. http://www.respyn.uanl.mx/especiales/ee10004/presentacion_de_trabaj os% 20_htm/07.htm. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(35) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 19. Valdés, A. Manejo y uso de balanzas analíticas. España 2008. [Fecha de. acceso. 25. de. Mayo. del. 2011].. Disponible. en:. http://www.basculasbalanzas.com/tipos/manejo-balanza-analitica.html. 20. Wayne, D. Bioestadística base para el análisis de las ciencias de la. IC A. salud. 4. ed. Ed. Limusa, s.a: España 2010. p. 36, 42, 432.. UI M. 21. Paz, I. Media aritmética simple. Facultad de Ingeniería – Universidad. BI. O. Q. Rafael Landívar. Guatemala 2008. [Fecha de acceso 25 de Mayo del. Y. 2011]. Disponible en:. AC. IA. http://www.ucm.es/info/genetica/Estadistica/estadistica_basica.htm. RM. 22. Lahura, E. El coeficiente de correlación y correlaciones espúreas.. DE. FA. España 2003. [Fecha de acceso 26 de Mayo del 2011] Disponible en:. CA. http://es.wikipedia.org/wiki/Coeficientede_correlaci%C3%B3n_de_Pe. TE. arson.html. BI BL. IO. 23. Lopez, O. Coeficiente de correlación lineal de pearson. México 2009 [Fecha de acceso 18 de Junio del 2011] Disponible en: http://personal.us.es/vararey/adatos2/correlacion.pdf.. 24. Irache, J. Formas sólidas de administración oral: polvos y granulados. España 2010. [Fecha de acceso 19 de Junio del 2011] Disponible en: http://www.unav.es/adi/UserFiles/File/80962510/04-PolvosGranulados.pdf. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(36) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 25. Gibson, M. Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Ed.. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI M. IC A. Trillas: Florida 2004. p. 379 – 456.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(37) AC. IA. Y. BI. O. Q. UI M. IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. ANEXOS. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(38) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXO 1. RESISTENCIA A LA FRACTURA (Kp) TABLETA 3.2 26 3.7 27 3.5 28. PESO (mg) 74.2 73.1 74.8. 4 5 6 7. 75.4 76.7 76.2 74.0. 3 3.1 3.9 3.7. 8 9 10 11 12 13 14 15 16. 77.9 78.6 75.9 74.7 75.0 76.8 78.6 73.8 73.5. 3.4 3.6 3.7 3.8 3.5 4 3.6 3.6 3.1. 77.6 74.2 76.2 74.0 75.3 73.5 74.6 76.0 74.4. 76.0 77.3 75.2 74.7. 3.9 3.8 3.2 2.7. 33 34 35 36 37 38 39 40 41. 75.5 75.8 75.3 75.8 74.2 74.4 76.6 76.2 74.0. 2.8 2.7 2.9 2.9 2.6 2.6 2.6 2.9 2.8. 3.7 3.7 3.7 3.6 3.3 3.6 3.2 3.9 3.4. 42 43 44 45 46 47 48 49 50. 74.0 75.4 75.7 73.8 75.0 74.0 71.1 76.4 76.1. 2.8 2.9 2.9 2.8 2.9 2.3 2.1 2.7 3.1. Q. BI. O. 29 30 31 32. Y IA AC. RM. FA DE CA TE. IO. BI BL. 17 18 19 20 21 22 23 24 25. PESO (mg) 72.6 76.5 77.4. RESISTENCIA A LA FRACTURA (Kp) 2.4 3.2 3.7. UI M. TABLETA 1 2 3. IC A. Tabla 1. Pesos y Resistencia a las fracturas de tabletas de digoxina 0.250 mg del lote 1.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(39) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXO 2. RESISTENCIA A LA FRACTURA TABLETA PESO (mg) (Kp) 3.4 26 73.8 3.2 27 76.5 3.3 28 75.6. PESO (mg). 1 2 3. 73.2 73.5 75.5. 4 5 6 7. 75.6 75.8 75.4 74.8. 3.2 3.3 3.5 3.4. 8 9 10 11 12 13 14 15 16. 76.8 76.4 75.8 75.9 76.7 78.7 77.8 78.8 75.5. 3.6 3.5 3.4 3.8 3.6 3.9 3.4 3.5 3.7. 78.9 76.6 76.9 75.4 75.8 73.9 75.7 77.8 75.8. 76.5 76.5 76.4 74.8. 3.8 3.8 3.6 2.9. 33 34 35 36 37 38 39 40 41. 75.9 77.6 76.3 75.8 74.8 76.8 76.9 77.1 74.5. 2.9 2.8 2.8 2.8 3.1 3.3 3.2 2.9 3.2. 3.6 3.4 3.7 3.8 3.1 3.5 3.3 3.6 3.1. 42 43 44 45 46 47 48 49 50. 73.9 77.5 76.8 74.5 75.3 74.8 73.9 75.8 76.8. 3.2 3.7 3.7 3.5 3.4 3.8 3.6 3.4 3.1. Q. BI. O. 29 30 31 32. Y IA AC. RM. FA DE CA. TE. IO. BI BL. 17 18 19 20 21 22 23 24 25. RESISTENCIA A LA FRACTURA (Kp) 3 3.3 3.5. UI M. TABLETA. IC A. Tabla 2. Pesos y Resistencia a las fracturas de tabletas de digoxina 0.250 mg del lote 2.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(40) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXO 3. Tabla 3. Pesos y Resistencia a las fracturas de tabletas de digoxina 0.250 mg del lote 3.. RESISTENCIA A RESISTENCIA A LA FRACTURA TABLETA PESO (mg) LA FRACTURA (Kp) (Kp) 3.2 26 75.2 2.8 3.5 27 75.8 3.1 3.4 28 77.5 3.3. 76.2 74.2 73.7. 4 5 6 7. 75.6 75.7 77.4 74.8. 3.1 3.2 3.6 3.7. 8 9 10 11 12 13 14 15 16. 76.7 76.6 74.8 74.8 75.2 76.5 76.9 73.5 75.5. 3.4 3.5 3.2 3.6 3.4 3.8 3.5 3.4 3.2. 17 18 19 20 21 22 23 24 25. 3.6 3.7 3.5 3.4 3.2 3.6 3.8 3.6 3.1. 3.7 3.6 3.3 2.9. 33 34 35 36 37 38 39 40 41. 75.8 74.8 75.3 76.8 75.2 75.4 77.6 75.2 74.5. 2.7 2.9 3.1 2.8 2.8 2.9 2.9 3 2.9. 42 43 44 45 46 47 48 49 50. 74.6 75.5 76.7 75.0 75.4 74.3 73.1 75.4 75.8. 3 2.8 2.7 2.9 3 3.1 2.9 2.8 3.5. Y. BI. O. 77.0 77.5 76.6 75.7. IA AC RM. FA. DE CA TE. IO. 76.5 74.2 76.2 74.3 74.3 74.9 74.8 76.1 74.5. 29 30 31 32. Q. UI M. 1 2 3. BI BL. IC A. TABLETA PESO (mg). Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(41) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXO 4. 3.2 3.8 3.6 3.3. 9 10 11 12 13 14 15 16 17. 76.9 75.9 74.2 75.5 76.2 77.7 72.9 75.9 78.5. 3.6 3.5 3.6 3.6 3.8 3.6 3.5 3.4 3.6. 76.2 76.2 74.5 74.8 74.5 74.7 76.2 76.8. 3.2 3.7 3.5 3.4 3.5 3.2 3.2 3.2. 76.7 74.2 75.7 74.8. 3.7 3.3 2.8 2.8. 34 35 36 37 38 39 40 41 42. 75.8 75.1 75.8 73.6 77.4 75.8 75.2 74.6 74.5. 2.9 2.9 2.8 3.1 3 3.2 2.8 3.1 2.9. 43 44 45 46 47 48 49 50. 75.3 74.6 74.5 75.5 75.0 74.1 75.8 77.4. 2.9 3.2 2.9 3.0 3.3 3.1 3.4 3.4. Y IA AC. RM. FA DE CA TE. IO. BI BL. 18 19 20 21 22 23 24 25. 30 31 32 33. UI M. 75.8 76.3 73.5 77.6. Q. 5 6 7 8. 75.6 78.5 75.6 75.8. 26 27 28 29. O. 74.3 73.5 73.8 74.7. RESISTENCIA A LA FRACTURA (Kp) 2.9 3.4 3.6 3.8. TABLETA PESO (mg). BI. 1 2 3 4. RESISTENCIA A LA FRACTURA (Kp) 3.1 2.9 3.3 3.1. TABLETA PESO (mg). IC A. Tabla 4. Pesos y Resistencia a las fracturas de tabletas de digoxina 0.250 mg del lote 4.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(42) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXO 5. M. IC. A. Datos estadísticos de regresión del lote N° 1.. Valor crítico de F 0.0045. LI O. TE CA. DE. ANÁLISIS DE VARIANZA Suma de Promedio de los F cuadrados cuadrados 1.7761 1.7761 9.6041 0.2002 8.8767 11.3802. BI B. Grados de libertad Regresión 1 Residuos 48 Total 49. FA RM. AC IA. Y. BI. O. Q. UI. ESTADÍSTICAS DE LA REGRESIÓN Coeficiente de correlación 0.3951 múltiple Coeficiente de determinación R^2 0.1561 R^2 ajustado 0.1385 Error típico 0.4473 Observaciones 50. Intercepción Variable X 1. Coeficientes. Error típico. Estadístico t. Probabilidad. -6.2659 0.1259. 3.1825 0.0423. -1.9689 2.9794. 0.0548 0.0045. Inferior 95% -12.6647 0.0409. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/. Superior 95% 0.1329 0.2109. Inferior 95.0% -12.6647 0.0409. Superior 95.0% 0.13289 0.2109.
(43) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXO 6. M. IC. A. Datos estadísticos de regresión del lote N° 2.. FA RM. AC IA. Y. BI. O. Q. UI. ESTADÍSTICAS DE LA REGRESIÓN Coeficiente de correlación 0.1975 múltiple Coeficiente de determinación 0.0389 R^2 0.0189 R^2 ajustado 0.2932 Error típico 50 Observaciones. TE CA. DE. ANÁLISIS DE VARIANZA Suma de Promedio de los cuadrados cuadrados 0.1674 0.1674 4.1264 0.0859 4.2938. F. Valor crítico de F. 1.9478. 0.1693. BI B. LI O. Grados de libertad 1 Regresión Residuos 48 Total 49. Intercepción Variable X 1. Coeficientes. Error típico. Estadístico t. Probabilidad. Inferior 95%. 0.0487 0.0439. 2.3887 0.0314. 0.0204 1.3956. 0.9838 0.1693. -4.7542 -0.0193. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/. Superior 95% 4.8516 0.1071. Inferior 95.0% -4.7542 -0.01934. Superior 95.0% 4.8516 0.1071.
(44) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXO 7. M. IC. A. Datos estadísticos de regresión del lote N° 3.. FA RM. AC IA. Y. BI. O. Q. UI. ESTADÍSTICAS DE LA REGRESIÓN Coeficiente de correlación múltiple 0.1118 Coeficiente de determinación R^2 0.0125 R^2 ajustado -0.0081 Error típico 0.3255 Observaciones 50. LI O. TE CA. DE. ANÁLISIS DE VARIANZA Suma de Promedio de los cuadrados cuadrados 0.0644 0.0644 5.0844 0.1059 5.1488. BI B. Regresión Residuos Total. Grados de libertad 1 48 49. Intercepción Variable X 1. Coeficientes. Error típico. Estadístico t. Probabilidad. 0.7144 0.0333. 3.2298 0.0428. 0.2212 0.7796. 0.8259 0.4395. F. Valor crítico de F. 0.6077. 0.4395. Inferior 95% -5.7795 -0.0526. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/. Superior 95% 7.2084 0.1193. Inferior 95.0% -5.7795 -0.0526. Superior 95.0% 7.2084 0.1193.
(45) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXO 8. IC. A. Datos estadísticos de regresión del lote N° 4.. Coeficientes Error típico Intercepción Variable X 1. -1.2291 0.0596. F. Valor crítico de F. 3.2644. 0.0771. TE CA. DE. ANÁLISIS DE VARIANZA Suma de Promedio de los cuadrados cuadrados 0.2828 0.2828 4.1580 0.0866 4.4408. LI O. BI B. Regresión Residuos Total. Grados de libertad 1 48 49. FA RM. AC IA. Y. BI. O. Q. UI. M. ESTADÍSTICAS DE LA REGRESIÓN Coeficiente de correlación 0.2523 múltiple Coeficiente de determinación 0.0637 R^2 0.0443 R^2 ajustado 0.2943 Error típico 50 Observaciones. 2.4916 0.0330. Estadístico t. Probabilidad. -0.4933 1.8068. 0.6241 0.0771. Inferior 95% -6.2388 -0.0067. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/. Superior 95% 3.7806 0.1259. Inferior 95.0% -6.2388 -0.0067. Superior 95.0% 3.7806 0.1259.
(46)
Documento similar