Efecto de la ketamina en el ciclo estral de rattus rattus var albinus con comportamiento psicótico

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(1)Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD FARMACIA Y BIOQUÍMICA. BI. O. Q. UI. M IC. A. ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. AC I. A. Y. EFECTO DE LA KETAMINA EN EL CICLO ESTRAL DE Rattus. RM. rattus var. albinus CON COMPORTAMIENTO PSICÓTICO. FA. TESIS I. DE. PARA OBTAR EL GRADO ACADÉMICO DE:. BI BL IO. AUTORES:. TE CA. BACHILLER EN FARMACIA Y BIOQUÍMICA. Alvarado Pérez, Luis José Bocanegra Vidal, Irving Eugenio. ASESOR:. Dr. Q.F. Julio Víctor Campos Florián. TRUJILLO – PERÚ 2015. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Y. AC I. A. A Dios. BI. O. Q. UI. M IC. A. DEDICATORIA. RM. Le agradecemos a Dios por habernos acompañado y guiado a lo largo de nuestra carrera,. FA. por ser nuestra fortaleza en los momentos de debilidad y por brindarnos una vida llena de. DE. aprendizaje, experiencias y sobre todo felicidad.. TE CA. Confiamos plenamente en ti Dios. BI BL IO. Porque tú nos amas y siempre serás la luz que ilumine nuestro camino.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. A mis queridos padres Luis Alvarado Pérez y Luz Aguilar De La Cruz, todo mi amor y cariño, que hicieron todo en la vida para que yo pudiera lograr mis sueños, mis metas y por siempre darme la mano cuando me sentía derrumbado y agobiado, les estoy agradecido eternamente. Con mucho amor su hijo. M IC. A. Luis Jose. UI. A Rubi Estacio Lezcano, por tu apoyo y el amor incondicional, por. Q. hacerme mejor persona y por hacerme sentir el mejor, por el aliento cada día. O. para cumplir mis metas y mis objetivos, te agradezco de todo corazón amor. Y. BI. mío, por esta a mi lado todo este tiempo, gracias.. AC I. A. Con amor. FA. RM. Luis Jose. DE. A Flor Pérez Paredes, porque una madre no es solo la que nos da la vida,. TE CA. sino es la que nos cría con todo su amor y apoyo, la que siempre está ahí. BI BL IO. para aconsejarnos y cuidarnos, gracias mama flora. Con cariño Luis Jose. A mi amigo Darcy Niño Gonzales y a mi familia que me apoyaron y me siguen apoyando para cumplir mis metas, gracias a todos, Con cariño Luis Jose. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. A mi querida madre Betty Yolanda Vidal Casana con todo mi amor y cariño, que hizo todo en la vida para que yo pudiera lograr mis sueños, por motivarme y darme la mano cuando sentía que el camino se terminaba, a ti por siempre mi corazón y mi agradecimiento. Con amor tu hijo. M IC. A. Irving Eugenio. UI. A Marianee Castañeda Saavedra, por tu paciencia y comprensión,. Q. preferiste sacrificar tu tiempo para que yo pudiera cumplir mis metas. Por. O. llegar en el tiempo justo e inspirarme a ser mejor cada día de mi vida,. Con amor Irving Eugenio. DE. FA. RM. AC I. A. Y. BI. gracias por estar siempre a mi lado.. TE CA. A todos mis familiares y amigos quienes siempre estuvieron junto a mí, brindándome su apoyo y comprensión, los cuales contribuyeron. BI BL IO. enormemente a realizar mis metas. Con cariño Irving Eugenio. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(5) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. AGRADECIMIENTOS. A. Al asesor Dr. Julio Víctor Campos Florián docente del Departamento Académico de Farmacia. M IC. y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo, a quien expresamos nuestra gratitud por sus. Q. UI. acertadas y oportunas sugerencias en la ejecución y culminación del presente trabajo de investigación.. BI. O. Gracias por darnos la oportunidad de crecer profesionalmente y aprender cosas nuevas, por los. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. Y. conocimientos brindados y sobre todo por su amistad.. Los Autores. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(6) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. JURADO DICTAMINADOR. Dr. César Gamarra Sánchez. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M IC. A. Presidente. RM. Dr. Julio Víctor Campos Florián. BI BL IO. TE CA. DE. FA. Miembro. Ms. Luisa Amaya Lau Miembro. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. PRESENTACIÓN. Señores miembros del jurado dictaminador:. M IC. A. De conformidad con las Disposiciones Legales y Vigentes del Reglamento. UI. de Grados y Títulos de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad. O. Q. Nacional de Trujillo, sometemos a vuestro elevado criterio del presente informe. Y. BI. intitulado: EFECTO DE LA KETAMINA EN EL CICLO ESTRAL DE. AC I. A. Rattus rattus var. albinus CON COMPORTAMIENTO PSICÓTICO.. RM. Esperamos vuestra aprobación y dejamos a su criterio la calificación del presente. BI BL IO. TE CA. DE. FA. informe.. Trujillo, Junio del 2015. Los Autores.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ÍNDICE. ……………………………………………………… i. ABSTACT. ……………………………………………………… ii. UI. M IC. A. RESUMEN. INTRODUCCIÓN. ……………………………………………… 1. II.. MATERIAL Y MÉTODO. III.. RESULTADOS ………………………………………………………22. IV.. DISCUSIÓN. V.. CONCLUSIONES. VI.. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICA. O. Q. I.. A. Y. BI. ……………………………………… 9. AC I. ………………………………………………………27. ………………………………34. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. ………………………………………………33. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESUMEN El objetivo del presente estudio fue determinar la relación entre el ciclo estral y el comportamiento psicótico inducido por Ketamina en Rattus rattus var. albinus en cuatro grupos de estudio. El primero es el control el cual recibió suero salino, a los grupo problema se le administró Ketamina, el problema I recibió 15 mg/kg, el problema II recibió 30 mg/kg y el grupo. A. problema III recibió 45 mg/kg. El comportamiento psicótico fue evaluado a los 20 días. M IC. mediante el modelo Open Field, las variables analizadas fueron: cuadrados avanzados,. UI. posición bípeda, autolimpieza y tiempo de postura. Cada sesión duró 5 minutos donde se. O. Q. evaluaron las variables ya descritas. Los resultados obtenidos con dicho modelo fueron un. BI. aumento en la locomoción en los tres grupos problemas en comparación con el grupo control.. A. Y. Los especímenes de los grupos después del periodo de inducción de comportamiento. AC I. psicótico, se les extrajeron muestras de citología vaginal mediante un frotis y la posterior. RM. tinción Hematoxilina - Eosina, esto se efectuó por un periodo de 4 días continuos, en el cual se. FA. siguió administrando las dosis respectivas de ketamina, luego se realizaron las lecturas para. DE. establecer las fases del ciclo estral de cada rata. Se realizó la prueba estadística de Kruskal –. TE CA. Wallis en donde, para el análisis del día 1 y 2 (p =0.837), se encontró que el grupo experimental III (45 mg ketamina/Kg peso) presentó a todos sus especímenes en los estadíos. BI BL IO. del ciclo estral de más bajo nivel de estrógeno y para el análisis del día 3 y 4 (p=0.056) se encontró que el grupo experimental II (30 mg ketamina/Kg peso) presentó a todos sus especímenes en los estadíos del ciclo estral de más bajo nivel de estrógenos y una total inversión de los resultados con respecto al grupo control. Con lo cual podemos concluir que el comportamiento psicótico inducido por ketamina a altas dosis está relacionado a etapas del ciclo estral con predominio hipoestrogénico.. PALABRAS CLAVE: Ciclo estral, citología vaginal, comportamiento psicótico, ketamina. i Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ABSTRACT. The aim of this study was to determine the relationship between the estrous cycle and psychotic behavior induced by ketamine in Rattus rattus var. albinus in four study groups. The first is the control which received saline solution, the problem groups received. A. ketamine, the problem I received 15 mg / kg, the problem II received 30 mg / kg and the. M IC. problem III group received 45 mg / kg. Psychotic behavior was evaluated at twentieth day. Q. UI. by Open Field model, the variables were: square advanced, bipedal stance, self-cleaning. O. and time of stance. Each session lasted five minutes where the variables described were. Y. BI. evaluated. The results obtained with this model were increased locomotion problems in the. AC I. A. three groups compared to the control group. The specimens of the groups, after the induction period of psychotic behavior, were extracted by a Pap smear test and later by. RM. Hematoxylin Eosin staining, this was done for a continuous 4-day period in which. FA. continued to administer respective ketamine doses, then the readings were performed to. DE. establish the phases of the estrous cycle of each rat. Kruskal-Wallis statistics was made. TE CA. where, for the analysis of day 1 and 2 (p = 0.837), it was found that the experimental group III (45 mg ketamine / kg body weight) presented to all specimens lower leves strogen of. BI BL IO. the estrous cycle and for analyzing the 3 and 4 day (p = 0.056) was found that the experimental group II (30 mg ketamine / kg body weight) presented to all specimens in the stages of the estrous cycle more low estrogen and a total investment of results compared to the control group. Thus we can conclude that the psychotic behavior induced by highdose ketamine is related to stages of the estrous cycle hypoestrogenic predominance.. KEYWORDS: estrous cycle, vaginal cytology, psychotic behavior, ketamine.. ii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. I.. INTRODUCCIÓN. Estudios han demostrado que la ketamina causa psicosis y el uso de esta sustancia también se utiliza para evaluar los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia. Además se ha descrito que en ratas y monos la ketamina produce una serie de anomalías de comportamiento que tienen relaciones importantes con. M IC. A. la sintomatología de la esquizofrenia 1.. UI. La ketamina (2-O-clorofenil-2-metilamino-ciclohexamina); compuesto que. BI. O. Q. pertenece al grupo de las ciclohexilamina, fue sintetizada a partir de la fenciclidina,. Y. en 1962 por Calvin Stevens y patentada en 1963 por los laboratorios Parke –. AC I. A. Davis de Michigan (EE.UU.) como anestésico general, no barbitúrico y de acción. RM. ultracorta. Es el único anestésico completo, ya que brinda una anestesia real que. FA. incluye hipnosis, analgesia poderosa y protección neuroendocrina, además de. DE. amnesia considerable. Las experiencias iniciales con esta molécula como. TE CA. anestésico único, permitieron reconocer reacciones en la emersión caracterizadas por sueños desagradables y alucinaciones, además de la respuesta simpático. BI BL IO. adrenérgica y el incremento de la presión intracraneal (PIC), lo que limitó su empleo en forma indiscriminada 2. Dicho fármaco afecta la actividad glutamatérgica mediante el bloqueo de la N-metil-D-aspartato (NMDA). Dosis Sub-anestésicas de ketamina producen hiperactividad, interacción social y estereotipia anormal 3. Los. efectos. adversos. de. este. medicamento. están. generalmente. relacionados con la dosis y la vía de administración, llegando a presentarse hasta. 1 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. en el 40% de los pacientes que reciben ketamina en infusión subcutánea continua. A dosis subanestésicas, las reacciones adversas más frecuentes son los efectos psicotomiméticos. tales. como. euforia,. disfasia,. embotamiento. afectivo,. enlentecimiento psicomotor, sueños vívidos, pesadillas, hipoprosexia, amnesia, juicio desviado, alteraciones sensoperceptivas y de la imagen corporal; el delirium,. A. las alteraciones visuales y auditivas como vértigo, diplopía, visión borrosa,. M IC. nistagmus, hipoacusia y los fenómenos disautonómicos como hipertensión,. Q. UI. taquicardia, sialorrea, náusea y emesis. Los estudios nos demuestran que el. BI. O. consumo crónico de ketamina está vinculado a producir o desencadenar. A. Y. patologías psiquiátricas como la esquizofrenia 4, 5.. AC I. La molécula de ketamina es soluble en agua, posee también una gran. RM. liposolubilidad, por lo que atraviesa con facilidad la barrera hematoencefálica. El. FA. fármaco es metabolizado en hígado por la vía del citocromo P 450, siendo la ruta. DE. principal la N – demetilación para formar un metabolito activo, norketamina. TE CA. (metabolito I), metabolito con una potencia anestésica de un tercio de la ketamina.. BI BL IO. Esta puede ser entonces hidroxilada en una o más posiciones del anillo ciclohexanona, formándose compuestos como la hidroxinorketamina (metabolito II) que se conjugan con ácido glucurónico, produciendo compuestos hidrosolubles que se excretan en orina; de otro lado es muy escasa la presencia de los metabolitos o la propia ketamina en orina o heces sin conjugar. El t1/2 de eliminación de la ketamina es de 2 a 3 horas 5.. 2 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. La esquizofrenia es un trastorno de los procesos de integración de la experiencia, de aparición en edad juvenil y evolución crónica, que se caracteriza por la presencia de ideas delirantes, alucinaciones, lenguaje desorganizado, alteraciones de la conducta y de la psicomotricidad, y manifestaciones deficitarias en la afectividad, en la motivación, en la interacción social y en la actividad mental. A. (cognitiva e idéica). La esquizofrenia es una enfermedad mental severa que se. M IC. presenta en alrededor del 1% de la población mundial. Para que se manifieste son. Q. UI. necesarios tanto factores genéticos como ambientales, por lo que el genotipo de. BI. O. riesgo no conlleva al desarrollo de la enfermedad sino a una mayor susceptibilidad. Y. de presentarla 7.. AC I. A. Las diferencias de género en la expresión clínica de la enfermedad y de sus. RM. consecuencias han sido largamente reconocidas, sin embargo, se pensaba que el. FA. riesgo de desarrollar esquizofrenia alguna vez en la vida era similar para hombres. DE. y mujeres. Sin embargo las diferencias relativas al sexo son reconocidas en. TE CA. múltiples aspectos de la esquizofrenia, tales como la fisiopatología, la respuesta sintomática al tratamiento y los efectos colaterales. Las mujeres experimentan el. BI BL IO. inicio de la esquizofrenia en edades más avanzadas que los hombres 6,8. En general, los varones con esquizofrenia tienden a ser más introvertidos y demostrar un embotamiento afectivo más a menudo, mientras que las mujeres con esquizofrenia. muestran. más. irritabilidad.. Muy. pocos. estudios. abordan. simultáneamente las cuestiones de las emociones, las diferencias de sexo y las fluctuaciones hormonales. De hecho, en la comparación de los hombres y la actividad cerebral de las mujeres, una cantidad significativa de la varianza se. 3 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. explica por las variaciones hormonales. Por ejemplo, las variaciones de testosterona y estradiol se correlacionan con las activaciones cerebrales durante una tarea de rotación mental. Pero hasta ahora, el efecto de otras variaciones de hormonas esteroides gonadales, tales como la testosterona y el estradiol, no se investigaron los potenciales relacionados con eventos (ERP) en un protocolo con. A. pacientes esquizofrénicos durante la exposición a las imágenes emocionales 9.. M IC. Una teoría de la "protección" de la esquizofrenia conferida por estrógenos. Q. UI. ha surgido en los últimos 15 años sobre la base de epidemiológica, la respuesta. BI. O. neuroquímica y la anatomía. El interés por los estrógenos tomó relevancia por. Y. primera vez en clínica debido a las observaciones epidemiológicas de las. AC I. A. diferencias de sexo masculino y femenino en la expresión de la esquizofrenia. Por. RM. ejemplo, el inicio de la enfermedad se retrasa en mujeres en una media de 4 a 6. FA. años, pero esto sólo si la enfermedad se inicia después de la pubertad, mientras. DE. que los hombres presentan 1 pico principal de inicio de la esquizofrenia en la. TE CA. adolescencia tardía y más de veinte años, las mujeres muestran un pico de aparición adicional a la edad 40 a 45 años, que es un momento en que los niveles. BI BL IO. de estrógeno disminuyen. La esquizofrenia se correlaciona con el nivel de estrógeno, los niveles más altos de estrógeno se asociarían con síntomas más leves; niveles más bajos con síntomas más severos 10. En roedores pequeños, el ciclo estral tiene diferentes fases: el proestro que dura de 12 a 14 horas, el estro de 25 a 27 horas, el metaestro de 6 a 8 horas y el diestro de 55 a 57 horas; sumadas las horas de cada etapa dan un total de entre 4 y 5 días. Existe evidencia que nos muestra que las hembras que conviven en un. 4 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. mismo entorno social tienden a sincronizar su ciclo estral. En el estudio realizado por Schank JC, McCLintock MK (1997), encontraron que las ratas hembras que viven en grupos sincronizan sus ciclos ováricos para el cual se propuso un mecanismo de dos feromonas para explicar dicha sincronización 11. Las distintas fases del ciclo estral en una rata se pueden diferenciar por el. A. aspecto de los frotis vaginales (citología vaginal), según se indica a continuación:. M IC. Proestro, días antes de la ovulación, dentro de esta fase se pueden distinguir. Q. UI. varias sub-fases según el número de células y tamaño de los núcleos. Estro, al. BI. O. final del estro ocurre la ovulación y hay descamación del epitelio superficial de la. Y. vagina. La fase ovulatoria y la conducta sexual de la rata tienden a estar. AC I. A. sincronizadas por ritmos biológicos circadianos de manera que estos eventos. RM. ocurren en determinadas horas (medianoche y primeras horas de la mañana,. FA. respectivamente). Metaestro, es una fase de transición una vez finalizada la fase. DE. del estro hacia la siguiente fase de diestro. Diestro, es la fase más larga y variable,. TE CA. al final del diestro los folículos ováricos empiezan a crecer bajo la influencia de. BI BL IO. pequeñas cantidades de FSH y LH en preparación del próximo ciclo 12. Los tipos celulares encontrados en el epitelio vaginal son: Células parabasales, células intermedias pequeñas, células intermedias grandes, células superficiales. Otras células que no tienen su origen en los epitelios que cubren el aparato genital son: Leucocitos (linfocitos, monocitos, basófilos, acidófilos y neutrófilos), eritrocitos (“huecos”) con bordes crenados, células plasmáticas. Núcleo de “rueda”, excéntrico 16.. 5 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Es por eso que en 2008, Arad M y cols. del Departamento de Psicología de la Universidad de Tel Aviv, Israel. Realizaron un estudio, en la que se indica que tanto bajos y altos niveles de hormonas sexuales pueden dar lugar a un comportamiento psicótico, pero el estado pro-psicótico asociado con bajo nivel hormonal es más grave, durante las fases del ciclo menstrual asociadas con bajos. A. niveles de hormonas, así como durante otros períodos asociados con niveles. M IC. bajos de estrógeno (la menopausia y post-parto). Por lo tanto, la influencia del. Q. UI. ciclo estral puede proporcionar un primer paso hacia modelos experimentales en. BI. O. ratas para relacionar los síntomas psicóticos y las fluctuaciones del ciclo menstrual. A. Y. en mujeres con esquizofrenia 14.. AC I. En 2014, Pérez SM y cols. del Departamento de Farmacología y Centro de. RM. Neurociencia Biomédica de la Universidad de Texas, EE.UU., realizaron un. FA. estudio , en el cual se demostró que la elevación de la actividad de la dopamina en. DE. las neuronas durante las etapas del ciclo estral en el modelos de roedores MAM. TE CA. (acetato metilazoximetanol) de la esquizofrenia, es más prominente durante el. BI BL IO. estro y atenuada metaestro. Tomados en conjunto, estos datos sugieren que los cambios en la función del sistema de la dopamina se producen a través del ciclo estral en las ratas tratadas con MAM y pueden contribuir a las diferencias en la sintomatológicas entre los pacientes masculinos y femeninos con esquizofrenia 12. En el 2013, Borella V. y cols. de la Universidad Federal do Ceará. Facultad de Medicina, Fortaleza, Brasil. Realizaron un estudio, en el cual el objetivo de esta investigación fue evaluar los efectos de la ketamina sobre el sistema nervioso central como un posible agente en un modelo de neurodesarrollo de la. 6 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. esquizofrenia, donde se usó ratas Wistar hembras y machos desde su nacimiento hasta su edad adulta, las hembras se dividieron de acuerdo con el ciclo estral (diestro y proestro) para observar la interferencia de los estrógenos. Las variables analizadas fueron: pruebas de inhibición pre-pulso y laberinto (pruebas de comportamiento). Los resultados muestran que el tratamiento con ketamina. A. 5mg/kg redujo significativamente los parámetros observados en las pruebas de. M IC. comportamiento, tanto en machos adultos y hembras en el diestro. Los machos y. Q. UI. las hembras en el diestro también presentaron una reducción significativa en los. BI. O. niveles de GSH (Glutation). Las hembras en el proestro consiguieron mejor. Y. rendimiento en todas las pruebas, observándose así que las concentraciones altas. AC I. A. (proestro) y bajas (diestro) de estrógeno, tendrían un efecto neuroprotector 13.. RM. El fin de nuestro estudio es aportar científicamente más sobre la relación. FA. entre el ciclo estral y el comportamiento psicótico para que sirva como referencia. TE CA. DE. en futuros trabajos en este campo.. Por todo lo antes expuesto y el notable afán por enriquecer los. . BI BL IO. conocimientos nos planteamos el siguiente problema: ¿Qué efecto tiene la ketamina en el ciclo estral de Rattus rattus var.. albinus con comportamiento psicótico?. Ante la cual nos postulamos la siguiente hipótesis: . El comportamiento psicótico inducido por ketamina está relacionado a etapas del ciclo estral con predominio hipoestrogénico.. 7 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(18) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Los objetivos que nos planteamos son: Objetivo general:. A. Determinar la relación entre el ciclo estral y el comportamiento. M IC. . UI. psicótico inducido por Ketamina en Rattus rattus var. albinus.. Evaluar el comportamiento psicótico en los especímenes inducido por. Y. . BI. O. Q. Objetivos específicos:. AC I. A. ketamina.. Determinar los cambios en el ciclo estral en los especímenes.. . Relacionar los cambios en el ciclo estral con el comportamiento. FA. RM. . BI BL IO. TE CA. DE. psicótico en los especímenes.. 8 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. II. 2.1.. MATERIAL Y MÉTODO. MATERIAL BIOLÓGICO: Se usaron 24 ratas albinas, procedentes del Bioterio de la Facultad. A. . M IC. de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo,. UI. mantenidas en jaulas metálicas de 85X30X20 centímetros con cama. O. Q. de viruta el que fue cambiado dos veces a la semana, con una. Y. BI. temperatura ambiental de 20 – 22°C, en condiciones alimenticias y. AC I. A. agua a libertad.. Ketamina 500mg/10mL Laboratorio Veinfar I.C.S.A.. FA. . RM. Material Químico:. Open Field. . Balanza triple brazo. . Microscopio. TE CA. . BI BL IO. 2.2.. DE. Equipos. TIPO Y DISEÑO DE ESTUDIO Se realizó un estudio experimental “in vivo” empleando el diseño de estímulo creciente utilizando grupos: control, problema I, problema II y problema III; administrando ketamina 15, 30 y 45 mg / kg a los grupos problema respectivamente por 20 días consecutivos.. 9 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Distribución de los especímenes:. -----. no hay estímulo. ------ 6 Especímenes. Grupo II. -----. E1. ----------------------. Grupo III. -----. E2. ----------------------. Grupo IV. -----. E3. ----------------------.  E1. =. Estímulo con dosis 15 mg/kg de ketamina.  E2. =. Estímulo con dosis de 30mg/ kg de ketamina.  E3. =. Estímulo con dosis de 45mg/kg de ketamina. =. Grupo control.  Grupo II. =. Grupo problema I.  Grupo III. =. Grupo problema II.  Grupo IV. =. Grupo problema III. M IC. A. Grupo I. BI BL IO. Serán distribuidos en cuatro grupos:. 6 Especímenes 6 Especímenes. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. 6 Especímenes. FA. DE. TE CA.  Grupo I. 2.3.. RM. Leyenda:. METODOLOGÍA DE TRABAJO: a). Selección de los especímenes. 10 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Se escogieron al azar 24 especímenes de Rattus rattus var. albinus, hembras de 2 meses de edad, aparentemente sanos, cuyos pesos corporales fluctuarán entre 100-120 g., criados y mantenidos en cautiverio en el Bioterio de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo.. A. Todos los especímenes fueron mantenidos en las mismas. M IC. condiciones ambientales y alimenticias. Se distribuyeron en. Q. UI. jaulas separadas al azar en 4 grupos: control, problema I,. BI. O. problema II y problema III.. Ensayo del campo abierto (“OPEN FIELD”) (14). RM. . A. Y. Ensayo de actividad exploratoria. AC I. b). FA. Un “campo- abierto”, confeccionado de madera, fue. DE. empleado para evaluar la actividad exploratoria de los. TE CA. animales a través de las siguientes variables: cuadrados. BI BL IO. avanzados, defecación, posición bípeda, intromisión en el agujero, el número de comportamientos de auto-limpieza, así como el tiempo en que permanece en posición bípeda registrados durante un período de 5 minutos, una hora después de los tratamientos. La tendencia natural del animal en un ambiente nuevo es explorarlo, a pesar del conflicto con el miedo provocado por el ambiente nuevo.. 11 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Clasificación de variables:  Actividad Locomotora:  Cuadrados avanzados  Comportamientos estereotipados:  Auto-limpieza. M IC. A.  Posición bípeda.. UI.  Tiempo en que permanece en posición. BI. O. Q. bípeda. Cuadrados. AC I. . A. Y. Definición de las Variables. avanzados:. número. de. RM. cruzamientos con las cuatro patas entre las. FA. divisiones del campo.. . BI BL IO. TE CA. DE. . Autolimpieza: es el registro de veces en que el animal se limpia su pelaje y su piel. Tiempo en que permanece en posición bípeda: es el tiempo en el que permanece parado el animal en los 5 minutos de duración de la prueba.. c). Estudio Farmacodinámico . Metodología para la inducción de comportamiento psicótico. 12 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Veinte días antes de iniciar el proceso de inducción; hubo un período de aclimatación a todos los grupos de estudio, además ésto permitió que los especímenes sincronicen naturalmente su ciclo estral (15). La metodología a utilizar en el trabajo de investigación es. UI. Q. Se trabajará con cuatro grupos:. M IC. A. el siguiente:. BI. O. GRUPO CONTROL. A. Y. Este grupo estuvo formado por 6 ratas (Rattus rattus var. albinus). AC I. hembras con pesos entre 100 a 120 gramos con edades de 2 meses,. RM. recibieron suero fisiológico 5 mL/kg durante 20 días. En el día 20; cada. FA. rata fue transportada al laboratorio y se analizó mediante el modelo. DE. “Open Field”, cada sesión duró 5 minutos donde se evaluaron las. TE CA. variables descritas anteriormente. Después de la sesión, la rata fue. BI BL IO. devuelta a su jaula. Posteriormente, las ratas siguieron recibiendo las inyecciones con el volumen asignado en los 4 días siguientes necesarios para tomar las muestras para citología vaginal. GRUPO PROBLEMA I: Este grupo estuvo formado por 6 ratas (Rattus rattus var. albinus) de hembras con pesos entre 100 a 120 gramos con edades de 2 meses,. 13 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. a las cuales se les aplicó exclusivamente una dosis diaria de 15 mg/kg de ketamina durante 20 días. En el día 20; cada rata fue transportada al laboratorio y luego se analizó mediante el modelo “Open Field”, cada sesión duró 5 minutos donde se evaluaron las variables descritas anteriormente.. A. Después de la sesión, la rata fue devuelta a su jaula. Posteriormente,. M IC. las ratas recibieron las inyecciones de ketamina con el volumen. Q. UI. asignado en los 4 días siguientes necesarios para tomar las muestras. BI. O. para citología vaginal.. A. Y. GRUPO PROBLEMA II. AC I. Este grupo estuvo formado por 6 ratas (Rattus rattus var. albinus) de. RM. hembras con pesos entre 100 a 120 gramos con edades de 2 meses,. FA. a las cuales se les aplicó exclusivamente una dosis diaria de 30 mg/kg. DE. de ketamina durante 20 días.. TE CA. En el día 20; cada rata fue transportada al laboratorio y luego se. BI BL IO. analizó mediante el modelo “Open Field”, cada sesión duró 5 minutos donde se evaluaron las variables descritas anteriormente. Después de la sesión, la rata fue devuelta a su jaula. Posteriormente, las ratas recibieron las inyecciones de ketamina con el volumen asignado en los 4 días siguientes necesarios para tomar las muestras para citología vaginal. GRUPO PROBLEMA III. 14 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Este grupo estuvo formado por 6 ratas (Rattus rattus var. albinus) de hembras con pesos entre 100 a 120 gramos con edades de 2 meses, a las cuales se les aplicó exclusivamente una dosis diaria de 45 mg/kg de ketamina durante 20 días. En el día 20; cada rata fue transportada al laboratorio y luego se. A. analizó mediante el modelo “Open Field”, cada sesión duró 5 minutos. M IC. donde se evaluaron las variables descritas anteriormente.. Q. UI. Después de la sesión, la rata fue devuelta a su jaula. Posteriormente,. BI. O. las ratas recibieron las inyecciones de ketamina con el volumen. Y. asignado en los 4 días siguientes necesarios para tomar las muestras. AC I. A. para citología vaginal.. RM. EXAMEN CITOLÓGICO DEL TEJIDO VAGINAL:. FA. Frotis vaginal: Se obtuvo mediante un hisopado, que fue tomado por. DE. las tardes, intercalando las ratas de cada grupo de 3 en 3, es decir que. TE CA. a las tres primeras ratas de cada grupo se les tomó el frotis los días 1 y. BI BL IO. 3; y las otras tres de cada grupo los días 2 y 4. La secreción obtenida se fijó en una lámina portaobjetos, luego se procedió a realizar la tinción Hematoxilina Eosina para su posterior lectura. DETERMINACIÓN DEL CICLO ESTRAL (10) Los animales de todos grupos después del periodo de inducción de comportamiento psicótico, fueron sometidos al procedimiento para obtener la muestra de citología mediante un frotis vaginal, esto se. 15 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(26) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. efectuó por un periodo de 4 días continuos, en el cual se siguió. Q. UI. M IC. A. administrando las dosis respectivas de ketamina.. DESCRIPCIÓN. CICLO. (FROTIS VAGINAL). O. FASE DEL. Y. BI. DURACIÓN. AC I. A. ESTRAL. se. observan. escasos. RM. Microscópicamente. y. DE. (<25%). FA. leucocitos (<10%), muy pocas células epiteliales un. gran. aumento. de. células. TE CA. cornificadas, con núcleo picnótico (estas células. ESTRO. provienen de la degeneración de las epiteliales).. 25 a 27 horas. BI BL IO. En esta fase pueden observarse imágenes en forma de hoja de helecho, típicas de la cristalización del moco vaginal. En esta fase se inicia la regresión del epitelio vaginal, coincidiendo con la presencia de cuerpos. METAESTRO. 6 a 8 horas. lúteos en el ovario. Las células cornificadas empiezan. a. degenerar,. comenzando. esta. 16 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. degeneración por el núcleo que desaparece. En el campo microscópico aparecen abundantes leucocitos y muy escasas células epiteliales de la DIESTRO. capa basal. Esta fase corresponde a la fase inactiva,. de. ausencia. de. secreción. 55 a 57 horas. de. A. estrógenos.. M IC. Esta fase coincide con un gran aumento de. Q. UI. tamaño del ovario debido a la presencia de. BI. O. numerosos folículos. Además en la vagina se. Y. produce un progresivo engrosamiento epitelial.. A. En el frotis vaginal se observan escasos. AC I. PROESTRO. 12 a 14 horas. núcleo. redondo. FA. de. RM. leucocitos (<10%), abundantes células epiteliales y. voluminoso. (células. DE. jóvenes) (>96%) y algunas, muy escasa células. BI BL IO. TE CA. cornificadas (<30%) de los estratos superiores.. 17 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(28) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. FROTIS VAGINAL DE LOS ESPECÍMENES CON COMPORTAMIENTO PSICÓTICO. KETAMINA. IC A. 20 días. UI M. OPEN FIELD. Q. 4 días de ketamina. DÍA 2. DÍA 3. AC M DÍA 4. BL. IO TE. CA. DÍA 1. DE. FA R. Se realizará intercalando las ratas de cada grupo de 3 en 3. IA. Y. BI. O. FROTIS VAGINAL. BI. Y las otras tres de cada grupo El exudado. Hematoxilina (Quitar excesos de alcohol). Eosina. 18 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/. Observar al microscopio (10).

(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. d) Evaluación Estadística Se usó el paquete estadístico SPSS v.22.0 para procesar los datos; los datos se reportaron en tabla resumen incluyendo medidas de tendencia central y de dispersión. Las variables del comportamiento psicótico fueron analizadas mediante el ANOVA con un nivel de significancia del 95%(p<0.05) para establecer si la. IC A. diferencia es real se realizó la prueba HSD de Tukey con un nivel. UI M. de significancia del 95%(p<0.05).. O. Q. Para la analizar el ciclo estral se utilizó la prueba Kruskal - Wallis. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. con un nivel de significancia del 95%(p<0.05).. 19 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. III.. RESULTADOS. Tabla 1: Valores medios de las variables en los distintos grupos de estudio mediante Open Field. VARIABLES. IA. Y. BI. O. Q. UI M. IC A. GRUPOS DE ESTUDIO. AC. GRÁFICO 1: Distribución de los especímenes de cada grupo según estadio del. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. ciclo estral en los días 1 – 2.. 22 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI M. IC A. p = 0.837. FA. BI BL. IO. TE. CA. DE. ciclo estral en los días 3 – 4.. RM. GRÁFICO 1: Distribución de los especímenes de cada grupo según estadio del. 23 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI M. IC A. p = 0.056. 24 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(33) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. GRÁFICO 3: Distribución del ciclo estral en los especímenes según grupo de. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI M. IC A. estudio en los días 1 – 2.. 25 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(34) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. GRÁFICO 4: Distribución del ciclo estral en los especímenes según grupo de. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI M. IC A. estudio en los días 3 – 4.. 26 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(35) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IV.. DISCUSIÓN. La esquizofrenia es una enfermedad heterogénea, debido a que las razones para su aparición son variadas, así como las reacciones de los pacientes que la padecen. Algunos expertos opinan que el sexo podría ser un factor importante en esta heterogeneidad, debido a que las mujeres con un primer episodio psicótico. A. presentan en general un desarrollo más tardío de la enfermedad que los hombres. UI. M IC. 17.. O. Q. La existencia de un mayor riesgo de padecer esquizofrenia en hombres que en. BI. mujeres, ha sido una cuestión controvertida. Históricamente, se aceptaba que la. A. Y. incidencia y la prevalencia de la esquizofrenia no mostraba diferencias entre. AC I. hombres y mujeres, estudios más recientes, sin embargo, sugieren que existen 18.. FA. RM. diferencias de género en el riesgo de padecer la enfermedad. DE. Se ha postulado que los efectos de los estrógenos pueden ser responsables, en. TE CA. parte, de las diferencias de género en la esquizofrenia. Estos efectos son tanto estructurales como funcionales. Los primeros efectos tienen lugar preferentemente. BI BL IO. antes de la maduración cerebral, la diferenciación cerebral sexual se extiende desde el periodo prenatal hasta la pubertad. Los estrógenos facilitan que durante la maduración temprana el cerebro en las mujeres madure antes que en los hombres. En los cerebros de los hombres se ha encontrado que las conexiones neuronales, la mielinización axonal y la lateralización de las funciones cerebrales son más tardías. Esto puede hacer que los cerebros masculinos sean más vulnerables a accidentes pre o perinatalas, y estos accidentes pueden provocar. 27 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(36) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. alteraciones estructurales cerebrales que en el caso de la esquizofrenia se han asociado a síntomas negativos e inicio precoz del comportamiento psicótico 19, 20. Mediante el modelo open field se analizaron cuatro variables: cuadrados avanzados, posición bípeda, autolimpieza y tiempo de postura. En la tabla 1, se observó una diferencia estadística significativa (p<0.05) de cuadrados avanzados. M IC. A. en el día 20 entre el problema 2 y el control. Mediante este modelo, los resultados. UI. mostraron, que ketamina produce actividad hiperlocomotora en ratas sometidas a. Q. diferentes dosis en comparación con el grupo control, similares resultados se. Y. BI. O. reportaron en los estudios realizados por Gama Cl y col 27.. AC I. A. La hiperlocomoción en ratas está relacionada con síntomas positivos en la. RM. esquizofrenia; esto se debe a un aumento de dopamina en el sistema meso. FA. límbico. El trayecto meso límbico dopaminérgico parte del tallo cerebral y sus. DE. axones llegan a las áreas límbicas y al núcleo accumbens. Esta hiperactividad. TE CA. parece mediar los síntomas positivos de la esquizofrenia 25. En la misma tabla 1, hay una diferencia estadística significativa (p<0.05) en el. BI BL IO. tiempo de postura en posición bípeda, entre los problema 1, problema 2, problema 3 comparado con el control; observándose una disminución en el tiempo de dicha postura en los grupos problemas comparado con el control. Las manifestaciones conductuales en ratas que están relacionados con los síntomas y marcadores neurobiológicos de la esquizofrenia incluyen cuatro dimensiones principales: hiperlocomoción, estereotipia, la deficiencia en el procesamiento de la información, memoria, deterioro de las funciones cognitivas. 28 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(37) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. (de trabajo y atención), y alteración de la interacción social. Además de la hiperlocomoción, todas esas variables son marcadores de la estereotipia el cual también depende del sistema dopaminérgico. Entonces las modificaciones observadas en las variables de posición bípeda, son indicadores de la estereotipia que ha sido reportado como un indicador en el comportamiento psicótico por. M IC. A. diversos autores 21,22.. UI. En el gráfico 1 se observa la distribución de los especímenes de cada grupo según. Q. estadio del ciclo estral en los días 1 – 2, hubo una tendencia a que las ratas estén. BI. O. en un estadio hipoestrogénico conforme aumenta la dosis de ketamina. Los. A. Y. estrógenos aumentan la densidad de los receptores de dopamina tipo 2 (D2),. AC I. como lo hacen los neurolépticos. Aunque estradiol tiene múltiples acciones en. RM. función de la dopamina estriatal en la rata, la esquizofrenia está vinculada a la. FA. disminución de estrógeno, en la etapa estro (niveles bajos de estrógeno) hay. TE CA. DE. exacerbaciones de dicho trastorno 23, 25. En el gráfico 2, se observa que en los días 3 – 4 hubo una disminución de. BI BL IO. estrógenos en el grupo problema 2 (ketamina 30mg/kg) esto podría deberse a que la disminución de los niveles de estrógenos explica la aparición de esquizofrenia (comportamiento locomotor y estereotipado). Existen también evidencias de que los estrógenos modifican los sistemas serotoninérgicos y glutamatérgicos (implicados también en la etiología de la esquizofrenia), el mecanismo neuroprotector de los estrógenos en el cerebro es complejo, incluye efectos estructurales tales como la conservación de las neuronas, la estimulación del crecimiento y la sinaptogénesis, así como los efectos a nivel del receptor, es decir,. 29 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(38) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. la conservación de receptores de neurotransmisores y la modulación de la neurotransmisión. 21,. en este caso, dado que los niveles de estrógenos están. disminuidos no hay un efecto modulador sobre los sistemas dopaminérgico, serotoninérgico y glutamatérgico, y no se puede promover la regeneración neuronal y no hay bloqueo de los mecanismos de muerte neuronal. En el grupo. A. problema 3 (ketamina 45mg/kg) no se observa el mismo comportamiento y por el. M IC. contrario se aprecia a dos especímenes en etapa de proestro; esto podría deberse. Q. UI. a una desensibilización de receptores NMDA; los receptores NMDA son complejos. BI. O. tetraméricos con un canal iónico permeable a Na+, K+ y Ca2+. Están ensamblados. Y. por la combinación de subunidades de las familias NR1 (NR1a-4b), NR2 (A-D) y. AC I. A. NR3 (A y B). La expresión de dos subunidades NR1 es esencial para garantizar la. de. sus. propiedades. biofísicas:. activación,. desactivación. y. FA. variación. RM. funcionalidad de este receptor. Las subunidades NR2 (A-D) determinan la. DE. desensibilización oscilan del orden de milisegundos hasta segundos y tienen un. TE CA. efecto directo en la duración de las corrientes postsinápticas excitatorias mediadas por estos receptores. La desensibilización es un proceso reversible de adaptación,. BI BL IO. en donde la respuesta celular es reducida ante la presencia de un estímulo prolongado (administración de ketamina). Para receptores que tienen acoplado un canal iónico (como el receptor NMDA), ellos traducen señales químicas en impulsos eléctricos abriendo su poro transmembranal en respuesta a la unión de su molécula neurotransmisora. Después de la activación, varios receptores entran a un estado desensibilizado, donde el canal iónico ya no conduce pero el neurotransmisor permanece unido. 23.. 30 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(39) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. En los gráficos 3 y 4 se observó la distribución del ciclo estral en los especímenes según grupo de estudio en los días 1 – 4, para el análisis del día 1 y 2 (p =0.837), se encontró que el grupo experimental III (45 mg ketamina/Kg) presentó a todos sus especímenes en los estadíos del ciclo estral de más bajo nivel de estrógeno y para el análisis del día 3 y 4 (p=0.056) se encontró que el grupo experimental II. A. (30 mg ketamina/Kg) presentó a todos sus especímenes en los estadíos del ciclo. M IC. estral de más bajo nivel de estrógenos y una total inversión de los resultados con. Q. UI. respecto al grupo control, como se observa no hay significancia estadística, sin. BI. O. embargo podemos ver una significancia biológica, este fenómeno va más allá de. A. Y. cálculos aritméticos y está determinada por el juicio clínico 24.. AC I. Un aumento en la función del sistema de la dopamina es una de las más antiguas. RM. hipótesis de la esquizofrenia. Específicamente en relación con la esquizofrenia,. FA. hay evidencia de que la actividad de las neuronas de dopamina varía a través del. DE. ciclo estral. Además, un estudio preclínico reciente ha examinado las propiedades. TE CA. electrofisiológicas de las neuronas dopaminérgicas del cerebro medio a través del. BI BL IO. ciclo estral e informó que las ratas en estro muestran un aumento significativo en la tasa de disparo de las neuronas de dopamina. Por lo tanto, las alteraciones hormonales pueden afectar la severidad de los síntomas en la esquizofrenia mediante la alteración de la transmisión de dopamina. Según Stephanie M.. 28.. Se observó un aumento significativo en la actividad. población de neuronas de dopamina durante el estro. Dado que hay una señal alta de dopamina en respuesta a estímulos, se cree que dicha actividad aberrante son. 31 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(40) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. la base de la psicosis, paranoia y otros síntomas de la esquizofrenia; esto sugiere que las fluctuaciones hormonales pueden contribuir a la psicosis en las mujeres. Es innegable que la prueba de hipótesis es importante para dar soporte más objetivo a las conclusiones, sin embargo, ésta práctica que ha llevado a la creencia errónea de que el objetivo de los estudios debe ser obtener una. M IC. A. significación estadística, cuando en realidad el objetivo de la mayor parte de las. UI. investigaciones en ciencias de la salud, es determinar la magnitud de algún factor,. Q. evento, relación objeto de estudio y el significado clínico que se desprende del. BI. O. resultado; además debemos recordar que el análisis estadístico es solo un. A. Y. elemento más que ha de sumarse al arsenal de conocimientos científicos e 24.. RM. AC I. información aportada por estudios anteriores para configurar una conclusión. FA. Después de todo lo expuesto podemos concluir que el comportamiento psicótico. DE. en Rattus rattus var. albinus inducido por ketamina está relacionado a etapas del. BI BL IO. metaestro.. TE CA. ciclo estral con predominio hipoestrogénico orientándose principalmente a estro y. 32 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(41) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. V.. CONCLUSIONES. 1. En los días 1 y 2 del ciclo estral, los especímenes del grupo que recibió ketamina 45mg/Kg, están mayoritariamente en estro. 2. En los días 3 y 4 del ciclo estral, los especímenes del grupo que recibió. A. ketamina 30mg/Kg, están mayoritariamente en estro.. M IC. 3. El comportamiento psicótico en Rattus rattus var. albinus inducido por. UI. ketamina está asociado a etapas del ciclo estral con predominio. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. Y. BI. O. Q. hipoestrogénico.. 33 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(42) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. VI.. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS. 1. Rios A. Ketamina: 35 Años Después. [Revista en Internet].; 2004 [Acceso 04 de Abril del 2015]. Disponible en: http://www.sld.cu/galerias/pdf/sitios/anestesiologia/ketamina_35_anos_desp ues.pdf.. M IC. A. 2. Barriuso M. El uso de ketamina en el país Vasco: De farmaco anestésico a. UI. droga de fiesta. [Revista en Internet]. Brasil: CYTED; 2004 [Acceso 04 de. O. Q. Abril del 2015]. Disponible en: http://www.osakidetza.euskadi.net/r85-. A. AC I. 33/adjuntos/informe_txostena12.pdf.. Y. BI. ckdrog11/es/contenidos/informacion/publicaciones_ovd_inf_txostena/es_90. 3. Rosales G. Efectividad de la ketamina en depresión bipolar: Revisión. DE. del 2015]. Disponible en:. FA. RM. sistemática de la literatura. [Revista en Internet.; 2013 [Acceso 04 de Abril. TE CA. http://repository.urosario.edu.co/bitstream/handle/10336/4840/531787342013.pdf?sequence=3.. BI BL IO. 4. Usalla J. Género y esquizofrenia. [Revista en Internet].; 2011 [Acceso 04 de Abril del 2015]. Disponible en: http://www.jano.es/ficheros/sumarios/1/00/1772/62/1v00n1772a90021172pd f001.pdf. 5. Jansen K. Ketamina: Nuevas observaciones, consumidores y efectos. [Revista en Internet].; 2003 [Acceso 10 de Abril del 2015]. Disponible en: http://www.adicciones.es/files/(08)%20jansen.pdf.. 34 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(43) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 6. Mendrek A, Lakis N. Associations of sex steroid hormones with cerebral activations during mental rotation in men and women with schizophrenia. [Revista en Internet].; 2011 [Acceso 10 de Abril del 2015]. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21514059. 7. Leung A, Chue P. Sex differences in schizophrenia, a review of the. A. literature. [Revista en Internet].; 2000 [Acceso 10 de Abril del 2015].. M IC. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10887978.. Q. UI. 8. Arad M. Fluctuación de la inhibición latente a lo largo del ciclo estral en la. BI. O. rata: Modelado de la ciclicidad de los sintomas en la mujer con. Y. ezquizofrenia. [Revista en Internet].; 2008 [Acceso 10 de Abril del 2015].. AC I. A. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18819755.. RM. 9. Gonzalo L. La inhibición latente como un procedimiento de análisis del. FA. proceso atencional ante estímulos irrelevantes. [Revista en Internet].; 2002. DE. [Acceso 10 de Abril del 2015]. Disponible en:. TE CA. http://dialnet.unirioja.es/descarga/articulo/274696.pdf. 10. De La Cruz R. Control Endocrino Del Ciclo Reproductor En La Rata: Una. BI BL IO. Experiencia Docente Utilizando Un Metodo De Caracterizacion Citologico. Primera ed. España; 1998. 11. Schank J. Feromona ovulatoria acorta los ciclos ováricos de ratas hembras que vivien en aislamiento olfativo. [Revista en Internet].; 1997 [Acceso 15 de Abril del 2015]. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9284514.. 35 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

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(48) BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M IC. A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 40 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(49) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXO 1: Resúmenes de casosa Día 1-2 estro. Día 3-4 metaestro. 2. proestro. estro. estro. diestro. 4. estro. diestro. 5. estro. diestro. 6 N. 3. RM. 4. FA. 5. 1.00. 3.00. .968. -1.537. estro. diestro. estro. proestro. proestro. proestro. estro. diestro. estro. metaestro. estro. diestro. N. DE. 6. TE CA. Mediana Asimetría. 1. 6. 6. 1.00. 3.00. 2.449. -.313 estro. 2. estro. estro. 3. estro. estro. 4. estro. metaestro. 5. estro. diestro. 6. estro. estro. BI BL IO. diestro. Total. Ketamina 45. 6. AC I. 2. Ketamina 30. 6. A. 1. Y. Asimetría. diestro. BI. Mediana. Total. M IC. proestro. Total. Ketamina 15. UI. 3. A. 1. Q. Blanco. O. GRUPO. N. 6. 6. Mediana. 1.00. 1.00. Asimetría. 2.449. 1.537. 1. estro. estro. 2. estro. proestro. 3. estro. proestro. 4. metaestro. diestro. 5. metaestro. metaestro. 41 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(50) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 6. estro. Total. Total. metaestro. N. 6. 6. Mediana. 1.00. 2.50. Asimetría. .968. -.075. N. 24. 24. Mediana. 1.00. 3.00. Asimetría. 1.780. -.119. a. Limitado a los primeros 100 casos.. M IC. A. ANEXO 2:. Q. UI. Prueba de Kruskal-Wallis. 11.75. 6. 11.42. Ketamina 45. 6 24. 12.83. 6. Ketamina 15. 6. 17.00. Ketamina 30. 6. 6.50. 6. 13.75. FA. Blanco. DE. Día 3-4. AC I. Total. Ketamina 45. TE CA. Total. BI. 6. Ketamina 30. Y. Ketamina 15. Blanco. A. 6. Rango promedio 14.00. N. RM. GRUPO Día 1-2. O. Rangos. 12.75. 24. Chicuadrado gl Sig. asintótica. BI BL IO. Estadísticos de pruebaa,b Día 1-2. Día 3-4. .853. 7.552. 3. 3. .837. .056. a. Prueba de Kruskal Wallis b. Variable de agrupación: GRUPO. 42 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(51) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. FA. RM. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M IC. A. ANEXO 3: Análisis en el equipo Open Field: Variable Cuadrados avanzados.. BI BL IO. TE CA. DE. ANEXO 4: Análisis en el equipo Open Field: Variable Posición Bípeda.. 43 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(52) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Y. BI. O. Q. UI. M IC. A. ANEXO 5: Microfotografía de frotis vaginal grupo control días 1-2. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. ANEXO 6: Microfotografía de frotis vaginal grupo control días 3-4. 44 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.