Validación del procedimiento de limpieza del mezclador en v” cam de 160 kg en la fabricación de comprimidos recubiertos de paracetamol meloxican”

107  Descargar (0)

Texto completo

(1)Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. IC A. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. BI. O. Q. UI. M. ESCUELA ACADEMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. RM. AC. IA. Y. “VALIDACIÓN DEL PROCEDIMIENTO DE LIMPIEZA DEL MEZCLADOR EN “V” CAM DE 160 Kg EN LA FABRICACIÓN DE COMPRIMIDOS RECUBIERTOS DE PARACETAMOLMELOXICAN”. INFORME DE PRÁCTICAS. FA. PRE-PROFECIONALES. DE. PARA OPTAR EL TITULO PROFESIONAL DE. TE. CA. QUÍMICO FARMACÉUTICO. IO. AUTOR:. MsC. Q.F. MARÍN CACHO FANNY TERESA. BI. BL. ASESOR:. Br. TEJADA VERA, ANAIS DEL ROSARIO. TRUJILLO – PERÚ 2013. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. M. IC A. Dedicatoria:. O. Y. por fortalecer mi corazón e iluminar mi. BI. Por acompañarme en cada paso que doy,. Q. UI. A Dios:. IA. mente y por haber puesto en mi camino a. BI. BL. IO. TE. CA. DE. RM. FA. compañía en la vida.. AC. todas aquellas personas que han sido mi soporte y. A mis padres:. Por su apoyo incondicional, su amor, comprensión y sus sabios consejos sin los cuales me hubiera sido imposible seguir adelante. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. A mi hermano:. IC A. Por su apoyo y sobre todo por el. UI. M. cariño y la motivación que me. Y. BI. O. Q. brindó para nunca rendirme.. A Junior:. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Por su inmenso amor, su apoyo incondicional, por creer en mí y por estar a mi lado en los momentos más difíciles y darle alegría a mi vida.. TE. A mis amigas:. BI. BL. IO. Carolina, Sindy y Sandra por la bella mistad que me han brindado y sobre todo por ser unas maravillosas amigas.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) M. UI. Un sincero agradecimiento a la. IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Q. MsC. Q. F. FANNY T. MARÍN CACHO. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. por su colaboración, paciencia y apoyo, pero sobre todo por esa gran calidez humana que transmite en sus enseñanzas. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(5) M. IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UI. Al Laboratorio Farmacéutico MARKOS S.A.,. Y. BI. la realización del. O. Q. por las facilidades brindadas para. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. presente trabajo.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(6) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. O. ----------------------------------------. Q. UI. M. IC A. JURADO EVALUADOR. RM. AC. IA. Y. PRESIDENTE. BI. Dr. Alva Plasencia, Pedro Marcelo. FA. -----------------------------------. MIEMBRO. BI. BL. IO. TE. CA. DE. MsC. Q.F. Marín Cacho, Fanny Teresa. ----------------------------------Mg. Q.F. Rengifo Penadillo, Roger Antonio MIEMBRO. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UI. M. IC A. PRESENTACIÓN. O. Q. Señores miembros del jurado:. BI. Dando cumplimiento a las disposiciones establecidas en el Reglamento para la. Y. obtención de GRADOS Y TÍTULOS DE LA FACULTAD DE FARMACÍA Y. IA. BIOQUÍMICA DE LA UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO, presento a vuestra consideración y elevado criterio el Informe de Practicas Pre-. AC. Profesionales, intitulado: “VALIDACIÓN DEL PROCEDIMIENTO DE EN ”V” CAM DE 160 Kg EN LA. RM. LIMPIEZA DEL MEZCLADOR. FABRICACIÓN DE COMPRIMIDOS RECUBIERTOS DE PARACETAMOL-. FA. MELOXICAN ”, con el que pretendo obtener el TITULO PROFESIONAL DE QUÍMICO FARMACÉUTICO.. DE. Dejo a vuestra consideración, señores miembros del jurado la calificación del. TE. CA. presente Informe de Practicas Pre-Profesionales.. BI. BL. IO. Trujillo, Abril 2013. Anais del Rosario Tejada Vera. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI. M. IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UI. M. IC A. INDICE. O. Q. RESUMEN .................................................................................. i. Y. BI. ABSTRACT ................................................................................ ii. IA. I. INTRODUCCIÓN ................................................................. 1. AC. II. MATERIAL Y MÉTODO ................................................ 11. RM. III. RESULTADOS ................................................................ 24. FA. IV. DISCUSIÓN ..................................................................... 30. DE. V. CONCLUSIONES .............................................................. 37 VI. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS ............................ 38. BI. BL. IO. TE. CA. ANEXOS ................................................................................. 42. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IC A. RESUMEN El presente Informe de Practicas Pre - Profesionales, fue realizado en Laboratorios. M. Farmacéuticos MARKOS S.A., en la ciudad de Lima. El propósito de este trabajo. UI. fue validar el procedimiento de limpieza del mezclador en “V” CAM de 160 Kg en. O. Q. la fabricación de comprimidos recubiertos de Paracetamol - Meloxican, y de ésta. BI. manera asegurar que las trazas del agente contaminante encontradas no altere. Y. negativamente el siguiente producto a fabricar y además que se encuentre por debajo. IA. de los límites establecidos. Para ello se usaron dos tipos de muestreo: el hisopado. AC. (para análisis del agente trazador y microbiológico) y el de enjuague (para análisis de. RM. detergente), el análisis de las muestras correspondientes a los restos del agente de limpieza se realizó por evaluación de parámetros fisicoquímicos del agua de. FA. enjuague, mientras que el análisis de las muestras que contienen trazas del agente HPLC. Los resultados obtenidos de las trazas de. DE. trazador se cuantificó por. Meloxican, análisis de detergente y del análisis microbiológico, se encontraron por. CA. debajo de los límites de aceptación indicando que el procedimiento del mezclador en. TE. “V” CAM de 160 Kg sí cumple con los criterios de aceptación establecidos y se da. BI. BL. IO. por validado.. Palabras clave: Validación de limpieza, Mezclador en “V” CAM de 160 Kg, Meloxican. i. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UI. M. ABSTRACT. Q. The present report of Pre-professional practices, was conducted in pharmaceutical. O. laboratory in the city of Lima, in order to validate the cleaning procedure of the. BI. Mixer of “V” CAM from 160 kg in the manufacture of Paracetamol-Meloxican. Y. tablets coated, and this way to ensure that traces of the contaminant found not alter. IA. negatively the following product to manufacture and also that they found below. AC. established limits. For this we used two types of sampling: the swab (for analysis of. RM. tracer and microbiological agent) and the rinse (for analysis of detergent), the analysis of samples for the rest of the cleaning agent evaluation was performed by. FA. physicochemical parameters in the rinse water, while the analysis samples containing. DE. traces of the tracer agent was quantified by HPLC. The results of the traces of the Meloxican, analysis of detergent and microbiological analysis, were found below. CA. acceptable limits so that the cleaning procedure of the Mixer of “V” CAM from 160. BL. IO. TE. kg does meet the acceptance criteria established and taken for validation.. BI. Keywords: Cleaning validation, Mixer of “V” CAM from 160 Kg, Meloxican.. ii. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI. M. IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. iii. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. I.. INTRODUCCIÓN. IC A. La vocación de la industria farmacéutica desde siempre ha sido producir productos farmacéuticos de calidad y con total garantía de seguridad, con los años se han ido. M. desarrollando recomendaciones e incorporando requerimientos que han evolucionado. Q. UI. hasta una reglamentación estricta. La industria farmacéutica disfruta de una imagen. O. de calidad excelente. Al elaborar productos farmacéuticos destinados a curar. BI. enfermedades, salvar vidas o mejorar la calidad de vida, no puede haber mínimo. Y. margen de error. Sin embargo, a pesar de los esfuerzos de control y fabricación, se. AC. IA. exige una mejora continua y máximas garantías de calidad1.. RM. El proceso de elaboración de productos farmacéuticos debe cumplir normas de calidad, que son reguladas y controladas por organismos tales como la Organización. FA. Mundial de la Salud (OMS) a nivel internacional, la Food and Drug Administration. DE. (FDA) en Estados Unidos y la Dirección General de Medicamentos Insumos y Drogas (DIGEMID) en Perú, para asegurar la eficacia, calidad y estabilidad del. TE. CA. producto final2.. IO. Las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) es un sistema que asegura que los. BL. productos se fabriquen en forma uniforme y controlada, de acuerdo con las normas. BI. de calidad adecuadas al uso que se pretende dar a los productos, y conforme a las condiciones exigidas para su comercialización. Las BPM abarcan todos los aspectos del proceso de fabricación, a saber: proceso de fabricación definido; validación de 1. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. los procesos; almacenamiento y transporte adecuados; personal calificado y capacitado para la producción y el control de la calidad; medios de laboratorio. IC A. apropiados; procedimientos e instrucciones aprobados por escrito; registros donde consten todas las etapas de los procedimientos definidos adoptados; posibilidad de. M. seguir un producto en todas sus etapas mediante los registros de procesado de lotes y. UI. los registros de distribución; y sistemas para el retiro de un producto y la. BI. O. Q. investigación de quejas3,4.. como el establecimiento de pruebas. documentadas que. IA. calidad, definiéndose. Y. El proceso de validación surge para aspirar a conseguir un dominio total de la. AC. aportan un alto grado de seguridad de que un proceso planificado se efectuará. RM. uniformemente en conformidad con los resultados previamente especificados. Los estudios de validación son aplicables a las pruebas analíticas, los equipos, los. FA. sistemas y servicios del establecimiento (como aire, agua, vapor) y procesos (como. DE. el de fabricación, limpieza, esterilización, llenado estéril, etc.). Una vez que el sistema o proceso se ha validado, cabe asegurarse que permanezca bajo control,. CA. siempre y cuando no se hagan cambios en el mismo, si se producen modificaciones o. IO. TE. surgen problemas, habrá que efectuar la revalidación5, 6, 7, 8 .. BL. El concepto de validación se remonta a la década del sesenta, en donde las prácticas. BI. de calidad se remitían al producto terminado, dando como resultado productos que no cumplían con sus especificaciones de uniformidad de contenido, contaminación cruzada y otros aspectos de interés, situación que se mantuvo por mucho tiempo, 2. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. causando importantes problemas de salud. Años más tarde, la FDA, centró sus esfuerzos hacia la elaboración de políticas destinadas al estudio del proceso, más que. IC A. al del producto. Esto fue rápidamente asimilado por la industria farmacéutica, que ante la necesidad de contar con procesos de manufactura estandarizados,. M. comprobados y reproducibles, comenzó a apuntar en este sentido las actividades. O. Q. UI. destinadas a la implementación de la calidad 9.. BI. Según una visión cronológica, se pueden clasificar las validaciones en 3 tipos:. Y. Validación Prospectiva, se efectúa en la etapa de desarrollo del producto, es decir,. IA. antes de su fabricación a gran escala y de su comercialización; Validación. AC. Concurrente, se realiza durante la fabricación de rutina, su aplicación es útil en. RM. productos existentes que no tienen un gran historial y en productos nuevos en sus primeros lotes de fabricación; Validación Retrospectiva, se trabaja con los. FA. antecedentes históricos del producto, obtenidos a partir. de los registros de. DE. producción y control de calidad, se aplica para productos que ya se encuentran en el mercado y que no han sido validados anteriormente y Revalidación, se utiliza cuando. CA. se ha introducido alguna variable en algún procedimiento o metodología de un. TE. producto ya validado anteriormente, por lo que se alteran las características del. BL. IO. producto final 9.. BI. En la actualidad del mundo de la industria farmacéutica la importancia de la limpieza industrial es cada vez mayor, no solo por la necesidad de otorgar al cliente calidad en. 3. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. los productos y servicios sino también, por la toma de conciencia en cuanto a la. IC A. calidad del ambiente de trabajo para los empleados de las empresas 10.. En los ambientes industriales se requiere tanto una limpieza como una desinfección,. M. se sugiere realizar primero una limpieza profunda de la suciedad y luego recién una. Q. UI. desinfección. Los objetivos de las buenas prácticas de manufactura incluyen la. O. prevención de posible contaminación y contaminación cruzada de materias primas y. BI. productos farmacéuticos, la limpieza es el principal tratamiento para limitar de. Y. manera significativa la contaminación, es un proceso obligatorio para la industria. IA. farmacéutica ya que garantiza la calidad de los productos manufacturados. En todos. AC. los casos, las superficies de trabajo y equipos en contacto con los productos que se. RM. fabrican son fuentes potenciales de contaminación directa entre los productos y se. FA. debe por lo tanto tener una adecuada limpieza de los mismos 10 .. DE. Aunque la limpieza de equipos ha sido siempre parte de los requerimientos de las BPM, con el aumento continuo de industrias multipropósito, se incrementó el riesgo. CA. potencial de contaminación cruzada y adulteración de drogas producidas. TE. subsecuentemente en un mismo equipo. Para minimizar estos riesgos de. IO. contaminación; la FDA hizo mucho más énfasis en la limpieza de los equipos. En. BL. julio de 1993 apareció la guía de inspección de la FDA sobre validación de limpieza,. BI. exigió que las compañías tuvieran por escrito el procedimiento general del proceso de limpieza que sería validado, donde debían estar indicados también el procedimiento de muestreo y el método analítico usado en la cuantificación del 4. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. residuo de principio activo. Actualmente las autoridades sanitarias de cada país basadas en esta guía, han establecido reglamentos y normativas orientadas a la. IC A. implementación del aseguramiento de la calidad en la industria farmacéutica para. M. lograr que sus productos obtengan la calidad requerida internacionalmente 11,12.. UI. En el Perú en el manual de BPM, en el titulo 1, capítulo 5, articulo 11 hace. O. Q. referencia a las validaciones, indicando: “Los estudios de validación constituyen una. BI. parte esencial de las BPM deben efectuarse conforme a protocolos definidos de. Y. antemano. Debe prepararse y archivarse un reporte escrito que resuma los resultados. IA. y las conclusiones registrados. Deben establecerse procesos y procedimientos sobre. AC. la base de un estudio de validación. Los cuales se sometan periódicamente a una. RM. revalidación para asegurar que con ellos se puedan seguir obteniendo los resultados deseados. Se debe prestar especial atención a la validación de los procedimientos de. DE. FA. proceso, limpieza y de los métodos analíticos” 4.. Los procedimientos de limpieza son específicos para cada equipo, son documentos. CA. escritos que contienen suficientes detalles para permitir que cada operador limpie el. TE. equipo de una manera reproducible. El procedimiento de limpieza es sin duda el. IO. punto clave de la validación, se debe realizar una revisión cuidadosa de los. BL. procedimientos de limpieza antes de empezar cualquier validación. Se debe verificar. BI. que los procedimientos de limpieza sean consistentes, los agentes de limpieza, materiales utilizados y los operadores estén calificados. La OMS indica que los procedimientos de limpieza deben ser validados y que por lo menos tres aplicaciones 5. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(18) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. consecutivas del procedimiento de limpieza deben llevarse a cabo de manera exitosa. IC A. para demostrar que el procedimiento de limpieza se encuentra validado 13.. La limpieza, es el principal tratamiento para limitar de manera significativa la. M. contaminación, es un proceso obligatorio para la industria farmacéutica ya que. Q. UI. garantiza la calidad de los productos farmacéuticos, se puede definir como: “Una. O. operación que consiste en extraer de una superficie dada, toda la suciedad visible o. BI. invisible que puede contener”. Las operaciones de limpieza están destinadas a. Y. eliminar todo rastro de suciedad o contaminación para garantizar un riesgo. IA. controlado de contaminación cruzada. Se debe tomar en cuenta que una inadecuada. AC. limpieza puede resultar en un producto adulterado con material de un producto. RM. manufacturado anteriormente o la introducción de microorganismos siendo la. FA. superficie de los equipos el principal medio de la contaminación 14,15.. DE. Después que han sido aplicados los procedimientos de limpieza, es posible que en los equipos permanezca un cierto nivel de residuos, que pueden ser incorporados en el. CA. siguiente lote del producto fabricado en el mismo equipo. La efectividad del proceso. TE. de limpieza suele monitorearse determinando límites cuantitativos para residuos. IO. blanco o ingrediente activo. La FDA sugiere establecer límites de aceptación. BL. residuales que sean lógicos, prácticos, asequibles y verificables, además de. BI. considerar factores como el tamaño de lote de los productos, la dosis farmacológica y toxicológica y el tamaño del equipamiento. En general se aplican los límites propuestos en la literatura cuyos criterios son: criterio de la dosis (niveles de 6. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. actividad biológica), criterio visual (niveles organolépticos). Debido a cambios progresivos que cada industria implementa para mejorar la calidad de sus. IC A. medicamentos y procesos productivos, es necesario realizar la actualización de los programas de validación existentes. Por lo tanto, la aplicación de un estudio de. M. revalidación basada en un protocolo establecido, permite complementar la. UI. información y de esta manera mejorar los procesos ya implementados con los. BI. O. Q. procedimientos de validación anteriormente desarrollados 11, 15, 16.. Y. La validación debe reflejar los patrones actuales en el uso de los equipos; si varios. IA. productos son procesados en los mismos, y estos son limpiados siguiendo un mismo. AC. procedimiento, entonces debe usarse un producto representativo para la validación o. RM. el criterio del “peor caso”; es decir, se asume que: si el equipo queda limpio en las condiciones más desfavorables, también se limpiará en las condiciones más. FA. favorables. Esta selección puede estar basada en la solubilidad, toxicidad, dosis. DE. terapéutica y mayor dosis diaria. Los límites establecidos o criterios de aceptación. CA. deben ser alcanzables y verificables 15, 16.. TE. Los procedimientos de validación para reportar resultados certeros en cuanto a su. IO. efectividad, deben tomar en cuenta: una superficie representativa del equipo, el tipo. BL. de muestra, los métodos analíticos, los métodos de muestreos comprenden muestreo. BI. directo de la superficie y muestreo por enjuague, una combinación de los dos métodos generalmente es la más deseable, el método analítico que se usa con mayor frecuencia es la Cromatografía líquida de alta performance (HPLC). Es de suma 7. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. importancia determinar la especificidad y sensibilidad de los métodos analíticos empleados para detectar los residuos o contaminantes. Con la ventaja de la. IC A. tecnología analítica es posible detectar residuos del proceso de fabricación y de limpieza, aún si se encuentran a bajas concentraciones. Si los residuos o. M. contaminantes no son detectados no significa que no haya ningún residuo después. O. Q. UI. del proceso de limpieza 13, 15, 17, 18.. BI. Normalmente, se deberán efectuar tres aplicaciones consecutivas del procedimiento. Y. de limpieza de tres lotes consecutivos con resultados satisfactorios para demostrar. IA. que el método está validado. La realización de las validaciones de limpieza debe de. AC. estar debidamente documentadas en un programa de validación que aborde los. RM. asuntos críticos de una validación y los tiempos en que estas se realizarán. Se requiere en un proceso de validación la elaboración de un protocolo, documento que. DE. de validación 13.. FA. detalla cómo se realizará la validación y el reporte de resultados mediante el informe. CA. En el área de fabricación de formas farmacéuticas sólidas se utilizan diversos. TE. equipos como, molinos, amasadoras, mezcladoras, granuladores, secadores de lecho. IO. fluido, bombos de recubrimiento, tableteadoras y blisteras. En las primeras etapas de. BL. fabricación existe una mayor probabilidad de contaminación debido a que gran parte. BI. de las materias primas tienen contacto directo y prolongado con la superficie de los equipos.. 8. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. El mezclado es una operación farmacéutica cuyo objetivo fundamental es conseguir máxima interposición entre varios. componentes y una distribución lo más. homogénea posible de los mismos. El. mezclador en “V” CAM de 160 Kg se. IC A. la. encuentra involucrado en los procesos de fabricación de muchos productos. M. farmacéuticos siendo imprescindible la validación de su procedimiento de limpieza.. UI. Luego de realizar el análisis del “peor caso” se determinó que el contaminante a. O. Q. cuantificar en el mezclador en “V” CAM de 160 Kg es el Meloxican, un principio. BI. activo muy usado en la industria farmacéutica, siendo de gran interés demostrar que. Y. el procedimiento de limpieza retira de forma satisfactoria las trazas de este principio. IA. activo , en especial porque se conoce que es de difícil limpieza, debido a su poca. AC. solubilidad en agua y a tener una toxicidad alta en comparación con los demás. RM. principios activos mezclados en el equipo, la no remoción a niveles adecuados de este principio activo podría contaminar los otros productos que son mezclados en el. FA. equipo, disminuyendo su calidad y causando un impacto negativo en la salud de los Por ello se considera. importante. comprobar si el. DE. futuros consumidores.. procedimiento de limpieza del mezclador en “V” CAM de 160 Kg usado en la. CA. fabricación de comprimidos recubiertos de Paracetamol-Meloxican cumple con los. IO. TE. parámetros de validación establecidos.. BL. OBJETIVOS:. BI. Objetivo General: Validar el procedimiento de limpieza del mezclador en “V” CAM de160 Kg usado en la fabricación de comprimidos recubiertos de Paracetamol - Meloxican. 9. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IC A. Objetivo Específicos - Elaborar el protocolo de validación de procedimientos de limpieza del mezclador. M. en “V” CAM de 160 Kg.. UI. - Cuantificar las trazas de Meloxican en los diversos puntos de muestreo en el. O. Q. mezclador en “V” CAM de 160 Kg.. BI. - Verificar los parámetros de sanitización de la operación de limpieza mediante los. Y. puntos de muestreo para análisis microbiológico en el mezclador en “V” CAM de. IA. 160 Kg. AC. - Elaborar el informe Técnico de Validación de procedimientos de limpieza del. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. mezclador en “V” CAM de 160 Kg.. 10. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. II. MATERIAL Y MÉTODO. IC A. 2.1.MATERIAL:. M. 2.1.1 Muestra problema:. UI. Muestras de agua del último enjuague e hisopados correspondientes a los. Q. puntos de muestreo para análisis fisicoquímico y microbiológico luego de. O. la realización del procedimiento de limpieza del mezclador en “V” CAM de. BI. 160 Kg, POE: PR-SL.027.. A. Solventes:. RM. - Agua destilada. AC. - Acetonitrilo grado HPLC. IA. Y. 2.1.2 Solventes y Reactivos:19,20,21,22. B. Estándar Secundario:. FA. - Estándar secundario de Meloxican al 99,30% de potencia.. -. DE. C. Reactivos:. Trietilamina Ácido fosfórico. -. Fosfato monobásico de potasio. BI. BL. IO. TE. CA. -. -. Dimetilformamida. -. Sulfato de sodio.. - Tripolifosfato de sodio. - Lauril sulfato de Sodio.. 11. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.1.3 Materiales: 19,20,21,22 Tubos de ensayo de 15 cm x 15 mm.. -. Hisopos TX715 Large Alpha® Sampling Swab. -. Hisopos de algodón de 150 mm de longitud. -. Fiolas de 100 y 1000 mL. -. Pipetas volumétricas de 10 y 1 mL. -. Pipetas gravimétricas de 10 y 1 mL. -. Probetas de 1000 mL. -. Matraz de 100 mL. -. Membranas filtrantes de nylon ( 0,45 µm x 47 mm). -. Porta filtros, Jeringas descartables, Gradillas.. -. Planchas metálicas de muestreo de 10 x 10 cm2 con un corte en la. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI. M. IC A. -. Placas Petri. -. Viales. -. Gradillas. Papel de Aluminio. CA. -. FA. -. DE. parte central de 5 x 5 cm2. TE. -. Torundas de Algodón. BI. BL. IO. -. Parafilm “M”. 2.1.4 Equipos: 19,20,21 -. Cromatógrafo Líquido de Alta Resolución HPLC “AGILENT” Modelo1200 12. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) -. Balanza analítica “OHAUS” Modelo PA214. -. Vórtex“GENIE-2” Modelo G-560E. -. pH-metro “METROHM” Modelo 774. -. Estufa “FISHER SCIENTIFIC” Modelo 738 F. -. Incubadora “FISHER” Modelo 255D. -. Incubadora “MEMMERT” Modelo BE400. -. Cocina Eléctrica. -. Autoclave. -. Computadoras. M. Ultrasonido “ FISHER” Modelo FS23. IA. Y. BI. O. Q. UI. -. IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RM. AC. 2.2 MÉTODO19,20,21,22,23:. 2.2.1 Elaboración del protocolo de Validación. FA. El protocolo de validación fue elaborado siguiendo las pautas estipuladas. DE. en el POE: AC-VAL.004 “Validación de procedimientos de limpieza de equipos fabricación” de Laboratorios Farmacéuticos MARKOS S.A., en el. CA. protocolo se definieron los puntos específicos y actividades que formaron parte del estudio de validación.. BI. BL. IO. TE. - Objetivo: Se definió la finalidad de la validación. - Alcance: Detallándose a que equipos aplica el procedimiento de limpieza a validar. - Responsabilidades: Se definió la responsabilidad y las personas que participan en la validación. - Método de limpieza: Indicándose que método de limpieza. se va a 13. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(26) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. validar, así como los parámetros físicos que fueron controlados durante la limpieza del equipo.. código del protocolo e informe de calificación del equipo.. IC A. - Datos del equipo: Se indicó el código del equipo, descripción, marca,. UI. M. - Actividades previas a la realización de la parte experimental de la. Q. validación: Revisión del Procedimiento de Operación Estándar (POE) de. O. limpieza a validar, supervisión de la ejecución del POE de limpieza por. Y. en el informe técnico de validación.. BI. el operador mediante un checklist que luego de la supervisión se adjuntó. IA. - Definición de los contaminantes a monitorear: Indicándose el producto. AC. seleccionado para el estudio de validación así como los contaminantes. RM. que fueron evaluados. En los anexos del protocolo de validación de limpieza se incluyeron los estudios realizados para la determinación del. FA. contaminante a monitorear por el método del “peor caso”.. DE. - Método de muestreo: Se definió el tipo de muestreo a realizar para cada contaminante evaluado y el número de muestras a utilizar.. CA. - Métodos analíticos: Definiéndose y detallándose las metodologías. TE. analíticas para los contaminantes evaluados.. BI. BL. IO. - Límites de aceptación para los contaminantes: Se establecieron. los. límites de aceptación para cada contaminante evaluado. - Programa de validación experimental: Detallándose los pasos a seguir durante la realización de la parte experimental de la validación luego de la aplicación del procedimiento de limpieza del equipo. 14. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. - Tratamiento de datos y resultados: Se establecieron los criterios para el tratamiento de datos obtenidos durante el estudio de validación.. IC A. - Criterios de aceptación para la validación: Se estableció que los resultados obtenidos deben estar dentro de los límites de aceptación. M. establecidos.. Q. UI. - Criterios de revalidación: Detallándose la frecuencia de la revalidación y. O. los casos en los que es necesario revalidar el procedimiento de limpieza.. BI. Así mismo se estableció que cuando se evidencie algún cambio este. Y. deberá realizarse un análisis del cambio “Control de Cambios” y la. AC. IA. documentación generada deberá ser anexada en la validación vigente.. RM. 2.2.2 Muestreo. FA. 2.2.2.1 Muestreo para determinar trazas de Meloxican. DE. Se usó el método de hisopado muestreándose la superficie interior del. CA. equipo mezclador en “V” CAM de 160 Kg., siguiendo el siguiente. TE. procedimiento:. BI. BL. IO. - En un tubo se colocó un hisopo en el volumen de 200 µL de Dimetilformamida, cubriéndose con parafilm y se dejó en reposo por cinco minutos, se procedió a muestrear 25 cm2 de la superficie del equipo limpio con ayuda de una plantilla metálica de 10 x10 cm2 con un corte central de 5 x 5 cm2 frotando con el hisopo de modo horizontal, 15. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(28) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. vertical y diagonal buscando la manera de retener la mayor cantidad posible de residuo. En total 10 puntos.. IC A. - Tomándose luego muestras duplicadas de cada punto de muestreo del equipo, la muestra duplicada se obtuvo de la misma posición adyacente. UI. M. al punto de muestreo (donde se realizó el muestreo microbiológico) pero no debieron superponerse para evitar la contaminación.. O. Q. - Se colocó el hisopo en un tubo conteniendo 10 mL de fase móvil. BI. cubriéndose luego con parafilm.. Y. - Se dejó el tubo con la muestra en reposo por 30 minutos, procediéndose. IA. luego a sonicar por 10 minutos, se agito con ayuda del vórtex por 1. AC. minuto.. por membrana de 0.45 µm y se. RM. - Las muestras fueron filtradas. analizaron según lo establecido en la técnica analítica de dosaje de. FA. trazas de Meloxican por HPLC versus la solución comparativa de. DE. estándar.. Nota: El muestreo microbiológico es realizado antes que el muestreo. TE. CA. fisicoquímico.. BI. BL. IO. 2.2.2.2 Muestreo para determinar trazas de Detergente - Se prepararon matraces limpios, secos y tapados con parafilm. - En la zona de trabajo se recolectó aproximadamente 100 mL de agua purificada que será utilizada para realizar el enjuague del mezclador en. 16. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. “V” CAM de 160 Kg (agua que servirá de blanco) y 100 mL de agua. IC A. del último enjuague del mezclador en “V” CAM de 160 Kg.. 2.2.2.3 Muestreo para determinar contaminación microbiológica.. M. A. Muestreo de superficies de los equipos. por equipo, los puntos de muestreo fueron los. O. total 10 puntos. Q. UI. - Se realizó el hisopado a diferentes partes internas del equipo. En. BI. mismos que para el muestreo fisicoquímico (se ubican de manera. Y. adyacente). IA. - Escogiéndose la plantilla de 10 x10 cm2 con un corte central de 5 x 5. AC. cm2, se tomó la plantilla de acero inoxidable previamente esterilizada,. RM. colocándose en la superficie fijada para ser controlada, con un hisopo estéril embebido en 10 mL de solución buffer fosfato pH 7,2 se hisopo. FA. en forma horizontal, luego vertical y finalmente diagonal toda la. DE. superficie delimitada teniendo cuidado de no dejar ningún espacio sin hisopar, inmediatamente se introdujo el hisopo en el tubo de prueba. CA. que contenía 10 mL de solución buffer fosfato pH 7,2, tapándose y. TE. agitándose suavemente teniendo cuidado de no tocar el tapón del tubo. muestreo. microbiológico. se. realizó. antes. del. muestreo. fisicoquímico.. BI. BL. IO. - El. 17. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.2.3 Análisis de Contaminantes 2.2.3.1 Análisis Visual: Se realizó el análisis visual del Mezclador en. IC A. “V” CAM de 160 Kg, luego de aplicar el procedimiento de limpieza con el fin de detectar presencia de residuos, partículas, color en el agua,. M. etc. se comprobó lo siguiente: No ser untuosa al tacto. . Al frotar con un pañuelo de celulosa no aparecer suciedad. . Ser prácticamente inodora. BI. O. Q. UI. . Y. 2.2.3.2 Análisis trazas de Meloxican: se procedió según lo establecido. AC. IA. en la “Metodología de Análisis de Trazas de Meloxican por HPLC” de. siguiente datos:. RM. Laboratorios Farmacéuticos MARKOS S.A., teniendo en cuenta lo. FA. Datos del Estándar de referencia - Nombre del estándar : Meloxican. DE. - Tipo de estándar. CA. - Lote. : MX-04/11-12. - N° de protocolo. : ST 22/12. - Potencia. : 99,30 %. - Vencimiento. : Noviembre 2016. TE IO BL BI. : Secundario. Datos de las Condiciones cromatográficas - Columna -. Flujo. -. Volumen de inyección. : Columna 125 x 4,0 mm (5m), L7 : 1,5 mL/min. : 20 L. 18. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. -. Longitud de onda. : 355 nm. IC A. Datos Procedimiento analítico - Preparación de la fase móvil:. M. Acetonitrilo, Solución fosfato monobásico de potasio 0,02 M y. Q. UI. Trietilamina (58:41:1), se llevó a pH 3,5 con ácido fosfórico.. O. Solución fosfato monobásico de potasio 0,02 M: Para 1 L de solución. BI. pesar 2,7218 g de fosfato monobásico de potasio.. Y. - Preparación de las soluciones de trabajo:. IA. Estándar de referencia: se pesó aproximadamente 24,0 mg de. AC. Meloxicam, transfiriéndose a una fiola 100 mL, se adiciono 10 mL de a agitar. hasta disolución completa,. RM. Dimetilformamida procediéndose. luego se adicionó 30,0 mL de fase móvil , luego se sometió al ultrasonido. FA. por 5 minutos, dejándose enfriar, se enrasó a volumen con fase móvil. Se. DE. transfirió 1 mL a una fiola de 100mL, se enrasó con fase móvil, homogeneizándose y procediéndose a filtrar a través de membrana de. CA. 0,45µm.. TE. Muestras: Una vez tomada la muestra por el método de hisopado se. 10 min., agitándose con ayuda del vortex por 1 min. , se filtró la muestra por membrana de nylon 0.45 µm inyectándose por duplicado.. BI. BL. IO. añadió 10 ml de fase móvil, dejándose reposar por 30 min. , se sónico por. 19. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Datos de la validación de la técnica analítica: Protocolo de validación. : P-VMT.010. -. Fecha. : 2012-04-03. -. Límite de detección. : 0,109868 µg/mL: 1,09868 µg/hisopo. -. Límite de cuantificación. : 0,109868 µg/mL: 1,09868 µg/hisopo. -. Porcentaje de recuperación (R). UI. O. Q. : 78.99 %. M. IC A. -. BI. 2.2.5.3 Análisis de residuos de Detergentes:. Y. Pruebas fisicoquímicas:. IA. a) Determinación de pH: Se determinó el pH del agua de enjuague pH de. 5-9 como. AC. con un potenciómetro calibrado previamente.. RM. indicativo de ausencia de detergente residual. b) Identificación cualitativa de los componentes del detergente:. FA. - Sulfato de sodio. En un tubo de prueba se añadió 10 mL de agua de. DE. enjuague, añadiéndose luego 2 mL de solución de cloruro de bario, la formación de un precipitado blanco indica la presencia de sulfato de. CA. sodio.. TE. Se realizó el mismo procedimiento con un blanco; no se debe. BI. BL. IO. evidenciar presencia de precipitado. - Tripolifosfato de sodio. En un tubo de prueba se añadio10 mL de agua de enjuague, añadiéndose luego 2 mL de nitrato de plata solución reactiva. La formación de un precipitado amarillo indica presencia de tripolifosfato de sodio. 20. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(33) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Realizándose el mismo procedimiento con el agua purificada que se utilizó para el enjuague (blanco); no se debe evidenciar presencia de. IC A. precipitado. - Lauril sulfato de sodio. Se agito enérgicamente el tubo de prueba que. 10 mL de agua de enjuague. La formación de espuma. Q. UI. constante indica la presencia de Lauril sulfato de sodio.. M. contenía. O. Realizándose el mismo procedimiento con el blanco; no se debe. Y. BI. evidenciar presencia de espuma.. IA. 2.2.3.4 Análisis de contaminación microbiana:. AC. a) Superficies de los equipos:. RM. Procedimiento analítico por hisopado -Se procedió a sembrar las muestras mediante la incorporación de 1 mL. FA. de muestra en una placa Petri previamente rotulada con el nombre del. DE. medio, fecha y punto de muestreo, añadiéndose rápidamente 15 mL de Agar Tripticasa de Soya (TSA) licuado a 45ºC, para el recuento de. CA. Mesófilos aerobios viables, se homogeneizo la placa con 4. TE. movimientos rotatorios en sentido horario, antihorario, de arriba a abajo. BI. BL. IO. y de abajo a arriba, solidificándose luego el agar, se procedió luego a. incubar la placa invertida a 30-35 ºC por 48-72 horas. -Se repitió el mismo procedimiento con 1 mL de muestra, añadiéndose luego Agar Sabouraud (SA) licuado a 45 ºC, para recuento de hongos y. 21. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(34) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. levaduras, se dejó solidificar, incubándose la placa invertida a 20-25 ºC por 5 a 7 días. IC A. -Transcurrido el tiempo de incubación, se procedió a realizar el recuento de unidades formadoras de colonia, expresándose. UI. M. resultados en ufc/25 cm2.. los. Q. b) Control Ambientes:. O. Exposición directa de placas. BI. Procedimiento:. Y. - Se expusieron en la cabina de mezclado placas Petri conteniendo. la placa invertida a 30-35 ºC por 48-72 horas. AC. incubándose luego. IA. medio de cultivo nutritivo, la exposición de placas fue por 1 hora,. FA. y levaduras). RM. (recuento de mesófilos) y a 20-25 ºC por 5 a 7 días (recuento de hongos. 2.2.4 Elaboración del informe técnico de validación: El informe técnico de. DE. validación fue elaborado siguiendo las pautas establecidas en el POE: AC-. CA. VAL.004“Validación de Procedimientos de Limpieza de Equipos. TE. Fabricación”. BI. BL. IO. Tratamiento de Resultados: Para calcular la cantidad de residuos de principio activo en el equipo, se promedió las dos corridas cromatográficas correspondientes a las muestras y se sumaron tres desviaciones estándar; calculándose a partir de este dato la cantidad de residuo en el equipo según la siguiente formula:. 22. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(35) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. APr ob x CSt ASt. x. 10 mL hisopo. x. 100 R. IC A. M (ug / hisopo) . Dónde: - M (ug/hisopo). UI. M. : Cantidad de Meloxican en el equipo limpio (muestreo de. superficies). : Área muestra. - ASt. : Área del estándar. - CSt. : Concentración del estándar (µg/mL). - R. : Porcentaje de recuperación. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. - AProb. 23. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(36) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESULTADOS. IC A. III.. Tabla 1: Verificación de la elaboración del protocolo de validación de. UI. M. procedimiento de limpieza del mezclador en “V” CAM de 160 Kg. ESPECIFICACION. RESULTADO. Elaboración del protocolo de validación del procedimiento de limpieza. El protocolo de validación se elabora según las pautas establecidas en el POE: AC-VAL.004. Conforme. BI. O. Q. ACTIVIDAD. AC. IA. Y. FUENTE: Protocolo de validación de procedimiento de limpieza del mezclador en “V” CAM de 160 Kg (Anexo 1). RM. Tabla 2: Supervisión de la ejecución del procedimiento de limpieza del mezclador. ESPECIFICACION. DE. PRUEBA. FA. en “V” CAM de 160 Kg. LOTE 1. El procedimiento de limpieza del mezclador en “V” CAM de 160 Kg Conforme se ejecuta según las pautas establecidas en el POE:PR-SL-027. LOTE 2. LOTE 3. Conforme Conforme. TE. CA. Ejecución del procedimiento de limpieza. RESULTADOS. BI. BL. IO. FUENTE: Reportes de supervisión “Checklist” del procedimiento de limpieza del mezclador en “V” CAM de 160 Kg (Anexo 2). 24. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(37) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 3: Inspección visual del equipo luego de ejecución del procedimiento de limpieza del mezclador en “V” CAM de 160 Kg.. LOTE 1. LOTE 2. LOTE 3. No untuosa al tacto. Conforme. Conforme. Conforme. Superficie limpia. Conforme. Conforme. Inodoro. Conforme. M. Conforme. Conforme. Conforme. UI. ESPECIFICACION. Q. Inspección visual. IC A. RESULTADOS PRUEBAS. Y. BI. O. FUENTE: Informe técnico de validación del procedimiento de limpieza del mezclador en “V” CAM de 160 Kg (Anexo 3). IA. Tabla 4: Trazas de Meloxican encontradas en el mezclador en “V” CAM de 160 Kg. LOTE 1. LOTE 2. LOTE 3. 6.39. 1.87804. 0.56329. 1.48859. 2. 6.39. 2.15936. 2.26051. 1.88255. 3. 6.39. 2.94080. 3.46308. 3.65869. 4. 6.39. 3.80355. 0.86546. 0.95357. 5. 6.39. 0.59943. N.D.. 0.74705. 6. 6.39. 1.27376. N.D.. N.D.. 7. 6.39. 3.48336. 3.90592. N.D.. 8. 6.39. N.D.. 0.67894. 2.62457. 9. 6.39. 2.69171. 3.79334. 0.80349. 10. 6.39. 2.00222. 2.23592. N.D.. IO. TE. FA. CA. DE. 1. BL. RESULTADOS (µg/hisopo). LIMITE DE ACEPTACIÓN (µg/hisopo). PUNTO DE MUESTREO. BI. RM. AC. después de la ejecución del procedimiento de limpieza.. N.D.: No determinado FUENTE: Informe técnico de validación del procedimiento de limpieza del mezclador en “V” CAM de 160 Kg (Anexo 3). 25. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(38) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 5: pH del agua del último enjuague luego de ejecución del procedimiento. IC A. de limpieza del mezclador en “V” CAM de 160 Kg. LOTE 1. 5–9. 6,40. LOTE 2. LOTE 3. 6.30. 6.10. BI. O. Agua del último enjuague. Q. UI. LIMITE DE ACEPTACIÓN. M. RESULTADOS MUESTRA. AC. IA. Y. FUENTE: Informe técnico de validación del procedimiento de limpieza del mezclador en “V” CAM de 160 Kg (Anexo 3). RM. Tabla 6: Componentes del detergente en el agua del último enjuague luego de ejecución del procedimiento de limpieza del mezclador en “V” CAM. FA. de 160 Kg.. ESPECIFICACIÓN. Sulfato sodio. Tripolifosfato. TE. CA. DE. COMPONENTE DEL DETERGENTE. LOTE 1. LOTE 2. LOTE 3. No ↓. No ↓. No ↓. No ↓. No ↓. No ↓. No ↓. No ↓. No Esp.. No Esp.. No Esp.. No Esp.. ↓: Precipitado. FUENTE: Informe técnico de validación del procedimiento de limpieza del mezclador en “V” CAM de 160 Kg (Anexo 3). BI. BL. IO. Lauril sulfato. RESULTADOS. 26. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(39) IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 7: Contaminación microbiana en la superficie del mezclador CAM de 160 Kg de después de la ejecución del procedimiento de. UI M. limpieza.. LIMITE DE ACEPTACION (ufc/ 25 cm2). LOTE 1. Hongos y Lev.. 1. < 50. < 30. <5. 2. < 50. < 30. 3. < 50. < 30. 4. < 50. < 30. 5. < 50. < 30. 6. < 50. 7. < 50. 8. < 50. 9. < 50. 10. < 50. LOTE 2. LOTE 3. Mesófilos aerobios. Hongos y Lev.. Mesófilos aerobios. Hongos y Lev.. <5. 6. <5. <5. <5. 6. <5. <5. <5. <5. <5. <5. <5. <5. <5. <5. <5. <5. <5. <5. <5. 7. <5. 20. <5. <5. <5. <5. <5. < 30. <5. <5. <5. <5. <5. <5. < 30. 10. <5. 7. <5. <5. <5. < 30. <5. <5. 7. <5. <5. <5. < 30. <5. <5. <5. <5. <5. <5. < 30. <5. <5. <5. <5. 6. <5. Y. AC IA. M. FA R DE. O TE. CA. Hongos y Lev.. BI. Mesófilos aerobios. Mesófilos aerobios. O. PUNTO DE MUESTREO. Q. RESULTADOS (ufc/ 25 cm2). BI B. LI. FUENTE: Informe técnico de validación del procedimiento de limpieza del mezclador en “V” CAM de 160 Kg (Anexo 3). Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/. 27.

(40) UI M. IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. O. Q. Tabla 8: Contaminación microbiana en el área de Mezclado después de la ejecución del procedimiento de limpieza.. LOTE 2. LOTE 3. Y. LOTE 1. Hongos y Lev.. Patógenos. Mesófilos aerobios. Hongos y Lev.. A. < 30. < 15. Ausente. 1. 0. B. < 30. < 15. Ausente. 0. 0. C. < 30. < 15. Ausente. 5. 0. D. < 30. < 15. Ausente. 1. Patógenos. Mesófilos aerobios. Hongos y Lev.. Patógenos. Mesófilos aerobios. Hongos y Lev.. Patógenos. Ausente. 0. 0. Ausente. 1. 0. Ausente. Ausente. 5. 0. Ausente. 0. 0. Ausente. Ausente. 2. 0. Ausente. 4. 0. Ausente. Ausente. 5. 0. Ausente. 1. 0. Ausente. FA R. M. Mesófilos aerobios. AC IA. MUESTRA. BI. RESULTADOS (ufc/placa) LÍMITE DE ACEPTACIÓN (ufc/placa). DE. 0. BI B. LI. O TE. CA. FUENTE: Informe técnico de validación del procedimiento de limpieza del mezclador en “V” CAM de 160 Kg (Anexo 3). Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/. 28.

(41) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 9: Verificación de la elaboración del informe técnico de validación de. IC A. procedimiento de limpieza del mezclador en “V” CAM de 160 Kg. ESPECIFICACION. RESULTADO. Elaboración del informe técnico de validación del procedimiento de limpieza del mezclador en “V” CAM de 160 Kg. El informe técnico de validación se elabora según las pautas establecidas en el POE: AC-VAL.004. UI. M. ACTIVIDAD. O. Q. Conforme. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. FUENTE: Informe técnico de validación del procedimiento de limpieza del mezclador en “V” CAM de 160 Kg (Anexo 3). 29. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(42) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IC A. IV. DISCUSIÓN. Los productos farmacéuticos y sus ingredientes activos pueden ser. UI. M. contaminados por otros productos farmacéuticos e ingredientes activos que se. Q. elaboran en el mismo equipo, así también por los agentes de limpieza, por. O. microorganismos u otros materiales como lubricantes, partículas de aire,. Y. BI. materias primas, sustancias intermediarias y auxiliares 25,26.. IA. La limpieza se convierte en el principal tratamiento para limitar de manera. AC. significativa la contaminación, es un proceso obligatorio para la industria. RM. farmacéutica ya que garantiza la calidad de los productos farmacéuticos24.. FA. Es esencial entonces, no solo un buen procedimiento de limpieza sino también. DE. una adecuada estrategia de validación de limpieza. En el proceso de fabricación de lotes industriales encontramos el mezclador en “V” CAM de 160 Kg. como. CA. un equipo utilizado para la mezcla de productos sólidos, la frecuencia de su. TE. uso hace que su procedimiento de limpieza aplicado, luego de que el equipo es. IO. utilizado en la fabricación de formas farmacéuticas sólidas, sea un proceso que. BI. BL. necesariamente se deba validar; de todos los productos que utilizan este equipo se determinó que el peor caso de contaminación lo representa el Meloxican por ser una materia prima con poca solubilidad y tener la mayor toxicidad entre los principios activos que se mezclan en el equipo. 25,26. . 30. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(43) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. La OMS en el informe N°40 indica lo siguiente: La validación de limpieza debe ser descrita en protocolos de validación los cuales estarán formalmente. IC A. aprobados, además indica que el protocolo de validación de limpieza deberá incluir: el objetivo, las responsabilidades, descripción de los equipos a utilizar,. M. niveles de microorganismos, procedimientos de limpieza que se utilizará,. Q. UI. material utilizado para el monitoreo de rutina, puntos de muestreo claramente. O. definidos, datos sobre los estudios de recuperación, métodos analíticos,. BI. incluyendo el límite de detección y el límite de cuantificación, los criterios de. IA. Y. aceptación y cuando será requerida la re-validación3.. AC. En la tabla 1 se evidencia la conformidad de la elaboración del protocolo de. RM. validación de limpieza; según lo establecido por el POE: AC-VAL.004 “Validación de procedimientos de limpieza”; en el que se describe los pasos a. FA. seguir para recopilar evidencia documentada de que el procedimiento. de. DE. limpieza remueve los residuos del producto “peor caso”, comprimidos recubiertos de Paracetamol-Meloxican, agentes de limpieza y contaminación. TE. CA. microbiana a niveles aceptables.. IO. La OMS en su Informe N°40 también indica que los procedimientos de. BI. BL. limpieza deben ser validados y que por lo menos tres aplicaciones consecutivas del procedimiento de limpieza deben llevarse a cabo de manera exitosa para demostrar que el procedimiento de limpieza se encuentra validado 3.. 31. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(44) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Es por ello que en el protocolo de validación de limpieza se determinó realizar la evaluación del procedimiento de limpieza luego de la fabricación de tres. IC A. lotes consecutivos del producto “peor caso” comprimidos recubiertos de Paracetamol-Meloxican, se realizó el. análisis visual de la superficie del. M. equipo, determinación de trazas de Meloxican, contaminante “peor caso”,. Q. UI. determinación de trazas de detergentes y determinación de contaminación. O. microbiana. Se debe asegurar la repetición consistente del procedimiento de. BI. limpieza por los operadores encargados de la limpieza, es por ello que estos. Y. deben ser entrenados afondo y deben estar capacitados en: desensamblaje de. IA. equipos, preparación de soluciones de limpieza y procedimientos operativos. RM. AC. estándar de limpieza10.. Se superviso la ejecución del procedimiento de limpieza después de la. FA. fabricación de cada uno de los tres lotes de comprimidos recubiertos de. DE. Paracetamol- Meloxican, obteniéndose resultados conformes para cada uno de. CA. ellos, esto se evidencia en la tabla 2.. TE. El criterio visualmente limpio se refiere a la inspección a simple vista, es un. IO. estándar de limpieza comúnmente empleado para evaluar la contaminación en. BI. BL. la superficie, es la única herramienta disponible de los operadores para. examinar las superficies del equipo y verificar que han limpiado efectivamente, es por ello que se emplea para el monitoreo rutinario del procedimiento de limpieza24,25. 32. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(45) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. La inspección visual de superficies, combinada con unas pocas herramientas simples, todavía se considera como una forma primaria efectiva y no costosa. IC A. para evaluar la limpieza de las superficies, pero se utiliza como un análisis cualitativo y no es definitorio para concluir que un proceso de limpieza este. M. validado, es por ello que debe estar acompañado de métodos de análisis que. Q. UI. sean más fiables y con resultados más precisos como los métodos analíticos. O. cuantitativos. A la par el criterio visualmente limpio tiene ciertas desventajas. BI. como que la agudeza visual puede ser diferente de persona a persona, es un. Y. método altamente variable pues tiende a variar con las condiciones de. AC. IA. visualización 3, 24,25.. RM. En la tabla 3 se presentan los resultados del análisis visual de la superficie del equipo después de la ejecución del procedimiento de limpieza luego de la. FA. fabricación de tres lotes consecutivos de comprimidos recubiertos de. DE. Paracetamol - Meloxican, evaluándose que la superficie del equipo no se encuentre untuosa al tacto, al frotar con un pañuelo de celulosa no aparezca. CA. suciedad y sea inodoro, los resultados fueron conformes para cada una de las. IO. TE. tres ejecuciones del procedimiento de limpieza realizadas.. BI. BL. Para la elección del lugar donde se tomará la muestra se debe considerar los puntos más difíciles de limpiar de la superficie del equipo (lugar peor caso). En el protocolo de validación debe indicarse los lugares de muestreo. El límite establecido como más crítico en el protocolo de validación del procedimiento 33. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(46) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. de limpieza para la determinación de trazas de Meloxican en la superficie del. IC A. equipo fue de 6,39 µg/hisopo3, 24.. En tabla 4 se puede evidenciar que las cantidades encontradas del principio. M. activo Meloxican escogido como contaminante “peor caso” no superan el. UI. límite establecido de 6,39 µg/hisopo, afirmándose así que el procedimiento de. O. Q. limpieza del equipo mezclador en “V” CAM de 160 Kg remueve residuos del. BI. Producto “peor caso”, comprimidos recubiertos de Paracetamol-Meloxican a. IA. Y. niveles por debajo del límite establecido.. AC. Para determinar la presencia o ausencia de restos del agente de limpieza. RM. (solución detergente) sobre la superficie del equipo limpio, se realizó un análisis comparativo entre el agua purificada a ser utilizada para la limpieza y. FA. el agua del último enjuague del equipo (muestra de agua tomada luego de. DE. haber realizado el enjuague final del equipo), una variación de las especificaciones establecidas. en. la evaluación de pH y. en las pruebas. CA. cualitativas de determinación de componentes de la solución detergente , es. IO. TE. indicativo de una no conformidad 3,20,25.. BI. BL. En las tablas 5 y 6 al comparar la calidad del agua purificada a ser utilizada en el enjuague y el agua obtenida después de la realización del ultimo enjuague se obtuvieron resultados que cumplen las especificaciones establecidas, es así, que se obtuvo lecturas de pH en el rango de 5 a 9; demostrando que el enjuague 34. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(47) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. (cantidades utilizadas de agua y procedimiento) es adecuado. Los resultados de las. pruebas cualitativas para determinar la presencia de alguno de los. IC A. componentes de la solución detergente, fueron negativos para sulfato de sodio, lauril sulfato de sodio y tripolifosfato de sodio, demostrando que las cantidades. M. de agua utilizadas para realizar el enjuague aseguran la remoción de los. O. Q. UI. componentes de la solución de detergente.. BI. Para asegurar que un procedimiento de limpieza remueve la contaminación. Y. microbiana de la superficie del equipo se realiza el hisopado microbiológico. IA. cuyos resultados deben ser inferiores a los límites establecidos en el protocolo. los resultados del análisis microbiológico del. RM. ufc/25 cm2. En la tabla 7. AC. de validación: Mesófilos aerobios ≤ 50 ufc/25 cm2, Hongos y levaduras ≤ 30. hisopado de la superficie del mezclador en “V” CAM de 160 Kg, luego de. FA. ejecutar el procedimiento de limpieza, se encuentran dentro de las. DE. especificaciones establecidas en el protocolo de validación del procedimiento. CA. de limpieza.. TE. Es importante realizar un análisis microbiológico al área donde se encuentra el. IO. equipo cuyo procedimiento de limpieza será validado, para asegurar que el. superficies del área 3,27.. BI. BL. equipo limpio no sea contaminado por microorganismos presentes en las. 35. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(48) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. En la tabla 8 se expresan los resultados del análisis microbiológico realizado al área de mezclado donde se encuentra el equipo mezclador en “V” CAM de 160. IC A. Kg, obteniéndose valores inferiores a los límites establecidos como máximos en el protocolo de validación del procedimiento de limpieza. El monitoreo y. M. control de las partículas y materias microbianas aseguran la calidad y. Q. UI. estabilidad final del producto, porque tanto el ambiente y equipos han sido. BI. O. controlados.. Y. Los resultados obtenidos al culminar todo proceso de validación deben ser. IA. documentados y presentados en un informe técnico que demostrará si el. RM. considerado validado 24.. AC. procedimiento de limpieza evaluado cumple todos los parámetros para ser. Se elaboró el Informe técnico de validación de acuerdo a las pautas. FA. establecidas en el POE: AC-VAL.004 “Validación de procedimientos de. BI. BL. IO. TE. CA. DE. limpieza”, tabla 9.. 36. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(49) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. V.. CONCLUSIONES. IC A. 1. Se elaboró el protocolo de validación del procedimiento de limpieza para el. UI. M. equipo mezclador en “V” CAM de 160 Kg.. Q. 2. La cuantificación de trazas de Meloxican en los diferentes puntos críticos del. O. equipo mezclador en “V” CAM de 160 Kg se encontrarón por debajo del límite. Y. BI. aceptable.. IA. 3. La cuantificación de contaminantes microbiológicos en los diferentes puntos. AC. críticos del equipo mezclador en “V” CAM de 160 Kg se encontraron por debajo. FA. RM. del límite aceptable demostrando la correcta sanitización del equipo.. 4. Se elaboró el informe técnico de validación del procedimiento de limpieza del. DE. equipo mezclador en “V” CAM de 160 Kg POE: PR-SL.027.. CA. 5. Se da por validado el procedimiento de limpieza del equipo mezclador en “V”. TE. CAM de 160 Kg en la fabricación de comprimidos recubiertos de Paracetamol-. BI. BL. IO. Meloxican.. 37. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

Figure

Actualización...

Referencias

Actualización...