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IECAS y ARA II

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Academic year: 2020

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Descripción general

El sistema renina-angiotensina juega un papel fundamental en la génesis y el mantenimiento de muchas condiciones pa-tológicas, tales como la hipertensión arterial, la insuficiencia cardiaca, el proceso de remodelaje cardiovascular, la isque-mia del miocardio, la nefropatía diabética, etc.

En la actualidad se cuenta con varios tipos de fármacos, pa-ra modificar el funcionamiento de ese sistema: los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), los antago-nistas del receptor AT1 de angiotensina II y los antagoantago-nistas del receptor de aldosterona. Aquí revisaremos solo los dos primeros, pues el tercero de esos grupos fue revisado recien-temente en esta misma sección.

Los inhibidores de la ECA fueron descubiertos de manera ac-cidental durante la década de 1980. Debido a su extensa uti-lización en farmacoterapia cardiovascular, se desarrollaron muchos miembros de esa clase. Los antagonistas del recep-tor de angiotensina II se desarrollaron varios años más tarde, con el objetivo de producir fármacos que ocasionaron un blo-queo más completo en la producción de angiotensina, y con menos efectos adversos.

Mecanismo de acción

a. Inhibidores de la ECA:

Estos fármacos interfieren con el funcionamiento normal del sistema renina-angiotensina, al inhibir a la enzima responsa-ble de la transformación de angiotensina I en angiotensina II

(Figura 1). Por lo tanto, su función principal consiste en dis-minuir los niveles de angiotensina II, que es la principal mo-lécula efectora del sistema, con acciones potentes de diver-sa índole, tales como vasoconstricción, liberación de aldoste-rona y retención renal de sodio, hipertrofia e hiperplasia car-diovascular, etc. La inhibición es de tipo competitivo por el si-tio catalítico de la enzima.

La acción sobre la enzima convertidora de angiotensina (ECA) ocurre no solo sobre la angiotensina circulante, sino también sobre los sistemas de renina-angiotensina que fun-cionan de una manera autocrina o paracrina en el corazón, los riñones y los vasos sanguíneos, entre otros. La inhibición de la síntesis autocrina-paracrina de angiotensina II, puede ser la responsable de que las acciones farmacológicas de los medicamentos inhibidores de la ECA, perduren aún después de haber desaparecido de la circulación.

ACTUALIZACION EN FARMACOTERAPIA

Dr. José A. Arguedas Quesada

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La angiotensina II, y los efectos por ella producidos, ejercen normalmente un retrocontrol negativo sobre el funcionamien-to del sistema. Este retrocontrol se altera como consecuen-cia de la inhibición de la ECA, por lo que suelen aumentar los niveles de renina y de angiotensina I; el aumento de estos sustratos, puede tener repercusiones significativas a largo plazo con el uso de estas drogas, sobretodo si se recuerda que la inhibición es de tipo competitiva y depende, por lo tanto, de las concentraciones del fármaco y de su sustrato natural.

Debe tenerse presente que existen otras vías alternativas, in-dependientes de la ECA, a través de las cuales puede tam-bién sintetizarse a la angiotensina II (Figura 1); como es lógi-co suponer, estas otras vías metabólicas no son bloqueadas por los fármacos inhibidores de la enzima convertidora de an-giotensina.

Otro aspecto importante de la acción farmacológica de los in-hibidores de la enzima convertidora de angiotensina, es que la ECA es la misma quininasa II, responsable de la degrada-ción de las bradiquininas, por lo que estas últimas sustancias se acumulan al estar inhibida la enzima (Figura 1). Como se sabe, las bradiquininas poseen efecto vasodilatador y estimu-lante de la liberación de prostaglandinas.

En el glomérulo, estos fármacos dilatan la arteriola eferente, con la consiguiente disminución de la presión intraglomerular, lo que reduce la proteinuria.

Finalmente, se ha postulado que la presencia de un grupo sulfidrilo en la molécula de captopril, puede tener acciones neutralizadoras de radicales libres.

b. Antagonistas del receptor de angiotensina II:

Estas drogas antagonizan las respuestas que produce angioten-sina II, pues bloquean con gran afinidad el receptor AT1 (Figura 2).

Existen algunas diferencias entre los distintos fármacos de este grupo, en cuanto a la interacción droga-receptor AT1. Con losartán se ha evidenciado que el antagonismo sobre el receptor es de tipo competitivo, lo que implica que su efecto bloqueador puede ser superado con concentraciones altas de angiotensina II. Por el contrario, irbesartán, valsartán, candesartán, el metabolito activo del losartán, llamado E3174 y algunos otros, ejercen un potente tipo de bloqueo que ha si-do llamasi-do insuperable; en este tipo de antagonismo la dro-ga se lidro-ga al receptor de una manera tan intensa que no pue-de ser fácilmente pue-desplazada, aun en presencia pue-de concen-traciones elevadas del agonista y, por lo tanto, no puede con-seguirse la respuesta máxima.

Como era de esperarse, la actividad de renina plasmática y los niveles de angiotensina II aumentan durante la terapia con estos fármacos, en relación directa con la dosis; en apa-riencia, el aumento en los niveles plasmáticos de angiotensi-na II puede ser inhibido con bloqueadores beta-adrenérgicos.

Un concepto reciente, es que se han identificado receptores AT1 para angiotensina II localizados a nivel presináptico en las terminaciones nerviosas simpáticas; el estímulo de esos receptores aumenta la liberación de norepinefrina. Esta ac-ción de la angiotensina II es bloqueada por eprosartán, pero no por losartán, valsartán ni irbesartán.

Los antagonistas del receptor de angiotensina no aumentan los niveles de bradiquininas, pues no interfieren con su de-gradación.

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A partir de su farmacodinamia, pueden deducirse varias de las diferencias con los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (Cuadro 1). Sin embargo, para poder enten-der completamente las implicaciones que ejercen los distin-tos tipos de bloqueos, es necesario que se termine de definir la función que cumplen algunos componentes del eje, tales como los efectos completos del estímulo de los receptores AT2, la posible existencia de otros subtipos de receptores, la magnitud de la acción vasodilatadora de la angiotensina 1-7, las acciones de otros péptidos involucrados en el sistema, etc.

Farmacocinética

a. Inhibidores de la ECA:

Existen algunas diferencias, mencionadas en el Cuadro 2, entre los distintos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Sin embargo, de acuerdo con las evidencias actualmente disponibles, el hecho de ser prodrogas o fárma-cos activos, la variación en su solubilidad o la presencia del grupo sulfidrilo, no parecen tener relevancia en cuanto a su eficacia como antihipertensivos.

b. Antagonistas del receptor de angiotensina II:

Estos fármacos se absorben rápidamente por la vía oral, de forma que los niveles máximos de concentración sanguínea se consiguen entre 1 y 3 horas después de su administración. La biodisponibilidad oral es muy variable entre las distintas drogas de esta clase (Cuadro 3). Irbesartán es la mejor en ese aspecto. La biodisponibilidad de losartán es baja, porque sufre un elevado metabolismo de primer paso en el hígado, pero uno de sus metabolitos, E3174, tiene mayor actividad farmacológica que el compuesto original. Se considera que candesartán cilexetil es una prodroga, pues, durante la ab-sorción en el tracto intestinal, es rápida y completamente hi-drolizado a candesartán, la parte activa del compuesto; esa es la razón de su baja biodisponibilidad oral.

El losartán tiene un elevado índice de extracción en el híga-do (aproximadamente 68%), por lo que su aclaramiento he-pático es flujo-dependiente. Tasosartán, también requiere biotransformación hepática para ejercer acción bloqueadora sobre el receptor de angiotensina a través de su metabolito activo enoltasosartán.

Estas drogas se ligan extensamente a las proteínas del plas-ma. En su clase, irbesartán tiene el volumen de distribución mayor y con la excepción del metabolito activo de tasosartán, tiene también la vida media más larga.

La vía hepática es la principal forma de eliminación de estos compuestos. Sólo el E-3174 y el irbesartán tienen una elimi-nación renal significativa.

Indicaciones y dosificación

El bloqueo farmacológico de las acciones de la angiotensina II, se ha convertido en un objetivo terapéutico importante en varias circunstancias clínicas, debido a sus múltiples y varia-das implicaciones.

Está aprobado el uso de los fármacos inhibidores de la enzi-ma convertidora de angiotensina, para el tratamiento de la hi-pertensión arterial, de la insuficiencia cardiaca congestiva, de la disfunción sistólica asintomática del ventrículo izquierdo, en la fase aguda y en la recuperación de un infarto agudo de miocardio y para retardar la progresión de la nefropatía dia-bética, especialmente en los diabéticos tipo I. Recientemen-te, se ha evaluado su contribución para el mejoramiento de la disfunción endotelial.

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Por otra parte, se ha demostrado que la eficacia de los anta-gonistas del receptor de angiotensina II para disminuir las ci-fras de presión arterial, es similar a la de otros agentes utili-zados con tal fin. En la actualidad, se realizan varios ensa-yos clínicos, con el fin de determinar el impacto que estas drogas tienen sobre las implicaciones a largo plazo de la hi-pertensión arterial. Además, se ha definido que estos fárma-cos disminuyen la proteinuria y el deterioro de la función re-nal en los diabéticos tipo 2.

Debido a que la experiencia con su uso a largo plazo es más limitada, en la actualidad estos fármacos son muchas veces catalogados como sustitutos de los inhibidores de la ECA, cuando se requiera inhibir el eje renina-angiotensina y exista una contraindicación para el uso de esas últimas sustancias. Sin embargo, las expectativas a futuro son grandes para es-tas drogas.

Las dosis para algunos de los fármacos de ambos grupos se mencionan en los Cuadros 2 y 3.

Efectos adversos

A pesar de los diversos efectos adversos descritos, los inhi-bidores de la ECA son una de las clases de antihipertensivos mejor toleradas. Tos seca es uno de los efectos secundarios más frecuentes; se calcula que se presenta entre 10 y 15% de los pacientes. Es causada por el acúmulo de bradiquini-nas y prostaglandibradiquini-nas en el lecho vascular pulmonar. Por es-tar directamente relacionado con el mecanismo de acción de estos medicamentos, la tos es un efecto secundario común a todos los miembros de esta clase de fármacos; por lo tanto, si un paciente desarrolla tos con un inhibidor de la ECA, tam-bién tendrá el mismo problema con otras drogas de esa mis-ma clase.

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Hiperkalemia es infrecuente, a menos que coexistan otras cir-cunstancias que también eleven el potasio sérico.

Angioedema es un efecto adverso infrecuente, pero serio, y potencialmente mortal.

Algunos efectos adversos, incluyendo neutropenia, proteinu-ria, trastornos del gusto, brote cutáneo, lesiones bucales, descritos inicialmente con el uso de dosis altas de captopril, son muy raros cuando se usan dosis bajas o se administran otros inhibidores de la ECA. Se cree que el grupo sulfidrilo de captopril puede estar involucrado en esos inconvenientes.

Con respecto a los antagonistas de los receptores de angio-tensina, la baja frecuencia reportada de efectos adversos es uno de sus atractivos. Además, se ha observado que los efectos secundarios no aumentan al elevar la dosis. Los efectos adversos son similares a los descritos con los inhibi-dores de la ECA, pero la aparición de tos es un hallazgo in-frecuente, aún en pacientes que han desarrollado ese proble-ma con dichos fárproble-macos. A pesar de su interferencia con el eje renina-angiotensina, la hiperkalemia también ocurre de manera muy esporádica; es posible que eso se deba a que no afectan a la angiotensina III.

Precauciones

En algunas situaciones puede ocurrir hipotensión arterial, es-pecialmente en pacientes tratados con diuréticos, con insufi-ciencia cardiaca congestiva, hiponatremia, hipovolemia o cuando se emplean a dosis altas.

Ninguna de estas clases de fármacos deben usarse durante el embarazo, pues se asocian con un riesgo aumentado de muerte intrauterina y se catalogan como clase D.

No deben usarse cuando la creatinina sérica sea mayor de 3.0 mg/dL, o en presencia de estenosis de la arteria renal.

Conclusión

La manipulación farmacológica del sistema renina-angioten-sina ha demostrado ser beneficiosa en diversas condiciones clínicas cardiovasculares. La experiencia con los inhibidores de la ECA es amplia y firme.

Los antagonistas del receptor de angiotensina II son una al-ternativa para conseguir dicho bloqueo, ejerciendo su acción a un nivel diferente de los inhibidores de la enzima converti-dora de angiotensina. En comparación con este último tipo de fármacos, los antagonistas del receptor de angiotensina tienen la limitación de no contar con los efectos vasodilatado-res y antiisquémicos derivados del aumento de los niveles de bradiquininas. Por otra parte, estos nuevos medicamentos superan algunos de los inconvenientes de los inhibidores de la ECA, tales como su incapacidad para bloquear las vías al-ternativas de producción de angiotensina II y la producción de efectos adversos asociados al aumento de bradiquininas, con

la ventaja de una mejor tolerabilidad, especialmente en lo que respecta a tos como efecto adverso que obliga a suspender la terapia con inhibidores de la ECA. La experiencia a largo plazo es más limitada con los antagonistas del receptor de angiotensina II.

Basados en la eficacia demostrada por los inhibidores de la ECA para el tratamiento de diversas patologías, será impor-tante determinar, con ensayos clínicos a largo plazo, si las di-ferencias farmacodinámicas entre estas dos clases de fárma-cos se traducen en cambios significativos a nivel práctico. Por ahora, las implicaciones de esas diferencias no pueden establecerse con certeza debido al desconocimiento real de la importancia que tienen varios elementos del sistema en di-versas condiciones clínicas.

Por otro lado, se ha postulado que la terapia combinada con ambos tipos de drogas podría ser beneficiosa, al conseguir un bloqueo más completo del eje y preservando las acciones benéficas de las bradiquininas; no obstante, las evidencias actuales no apoyan esa combinación, especialmente por los inconvenientes detectados en los pacientes con insuficiencia cardiaca que ya estaban recibiendo un bloqueador beta-adre-nérgico, por lo que lo que el argumento de terapia combina-da con un inhibidor de la ECA y un antagonista del receptor de angiotensina tendrá que ser validado en ensayos clínicos controlados, que demuestren una buena tolerabilidad y una mayor eficacia para prevenir eventos cardiovasculares.

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Autoevaluación

1- A nivel celular, el estímulo del receptor AT1 de angiotensina en el músculo liso vascular provoca:

a. ( ) Aumento de la concentración intracelular de calcio b. ( ) Inhibición del sistema de la proteína G

c. ( ) Aumento de la concentración de AMP cíclico d. ( ) Todas son correctas

e. ( ) Ninguna es correcta

2- Los inhibidores de la ECA:

a. ( ) Inhiben de manera completa la conversión de angiotensina I a angiotensina II b. ( ) Producen una inhibición de tipo competitiva sobre la enzima

c. ( ) Como consecuencia de su acción, disminuyen los niveles circulantes de angiotensina I d. ( ) Todas son correctas

e. ( ) Solo a y b son correctas

3- Como consecuencia de la acción de los antagonistas del receptor de angiotensina:

a. ( ) Se inhibe la degradación de bradiquininas endógenas b. ( ) Disminuye el estímulo al receptor AT2

c. ( ) El bloqueo sobre el receptor puede superarse fácilmente al aumentar las concentraciones del Agonista endógeno d. ( ) Solo a y b son correctas

e. ( ) Ninguna es correcta

4- Sobre lo usos clínicos de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina:

a. ( ) Pueden producir hipotensión arterial severa cuando se inician a dosis altas en los pacientes portadores de insuficiencia cardiaca tratados con diuréticos

b. ( ) Están indicados para el tratamiento de la disfunción sistólica asintomática del ventrículo izquierdo c. ( ) No deben usarse durante la fase aguda de un infarto del miocardio

d. ( ) Todas son correctas e. ( ) Solo a y b son correctas

5- Sobre los usos clínicos de los antagonistas del receptor de angiotensina:

a. ( ) Se ha demostrado que son más eficaces que los inhibidores de la ECA en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva

b. ( ) Pueden usarse sin problemas durante el embarazo

c. ( ) Se ha demostrado que producen algunos beneficios en la función renal de los pacientes diabéticos d. ( ) Todas son correctas

e. ( ) Solo b y c son correctas

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Respuestas correctas: 1- a

Referencias

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