BLOQUE TEMÁTICO 12 Ácidos carboxílicos y derivados Problemas

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BLOQUE TEMÁTICO 12

Ácidos carboxílicos y derivados

Problemas

Problema 12.1. La reacción de saponificación del éster A (ópticamente activo), con la marca isotópica en el oxígeno señalado, proporciona acetato sódico y un alcohol B (C4H10O).

H3C O CH3 O H3C H

+ NaOH

18

H2O acetato sódico + B (C 4H10O)

A

¿Será el alcohol B ópticamente activo? ¿Cuál de los dos productos de la reacción contendrá la marca isotópica?

Respuesta:

La respuesta a este problema se obtiene aplicando el mecanismo de saponificación de ésteres. el cual se indica a continuación:

H3C O CH3

O H3C H

18 A

Mecanismo de la hidrólisis del éster

1) Adición nucleofílica del anión hidróxido al grupo carbonilo del éster

Na HO

H3C O

CH3

Na O CH3

H OH

2) Expulsión del alcóxido

H3C O

CH3

Na O CH3

H OH

18

H3C OH O

O CH3

CH3

H

+ Na

18

18

3) Reacción ácido-base

H3C OH O

O CH3

CH3

H

+ Na 18 H3C ONa

O

+ HO CH3

CH3 H

18

Por tanto, la marca isotópica estará en el átomo de oxígeno del alcohol.

Problema 12.2. a) La reacción del metanol que contiene O-18 con cloruro de p-toluensulfonilo proporciona un compuesto A, que reacciona con NaOH para dar MeOH, que no contiene marca isotópica, y un producto B.

H3C S

O

O

Cl + Me O H* piridina A

A + NaOH Me O H + B

(2)

Me O H*

+ C

piridina

C + NaOH Me O H + D H3C

O

Cl

*

Proponga una explicación para los anteriores hechos experimentales y deduzca las estructuras de A, B, C y D.

Respuesta:

Apartado a. El metanol marcado reacciona con el cloruro de tosilo y forma el tosilato A. Este compuesto experimenta una reacción SN2 por ataque nucleofílico del anión hidróxido, formándose el metanol y el p-toluensulfonato sódico (compuesto B) que es el producto de la reacción que contiene la marca isotópica, tal y como se puede ver en el siguiente esquema:

H3C S

O

O

Cl + Me O H*

A !) Tosilación del metanol

H3C S

O

O

O Me + N

+ *

N H

Cl

2) Reacción SN2 del anión hidróxido sobre el tosilato de metilo

H3C S

O

O

O Me* HO Na SN2 H3C S

O

O

O Na*

+ + Me OH

A B

Apartado b. En la primera reacción de este apartado se forma el acetato de metilo (compuesto

C) por reacción entre el cloruro de acetilo y el metanol marcado. La saponificación de C con

hidróxido sódico, mediante el mecanismo indicado en el problema anterior, proporciona metanol marcado y acetato sódico (compuesto D), que no contiene la marca isotópica.

Me O H* +

C

+ NaOH Me O H +

H3C

O Cl * N + H 3C O

O* Me + N

H Cl

C H3C

O

O* Me H

3C

O

ONa D

Problema 12.3. La reacción del 2-metilheptanodiato de etilo (A) con un exceso de NaOEt en EtOH a reflujo proporciona, después de acidificar la mezcla de reacción, el cetoester B. El cetoester C no se forma en este proceso.

EtO OEt

O

CH3

O 1. NaOEt (exceso), EtOH

2. H3O+

O

COOEt H3C

B

O

COOEt CH3

C, no se forma A

Proponga una explicación mecanística para la formación de B y la no formación de C.

Respuesta:

(3)

muy estable por deslocalización de la carga negativa entre el carbonilo cetónico y el carbonilo del éster, como se puede ver en el siguiente esquema.

La enolización del compuesto A también puede tener lugar en el otro grupo éster. El enolato resultante ataca intramolecularmente al grupo éster no enolizado y forma el compuesto C.

Sin embargo, el compuesto C no se puede desprotonar para dar lugar a un anión estable. Como las reacciones que forman C son de equilibrio, este compuesto, aunque se genera provisionalmente, desaparece de la mezcla de reacción porque los equilibrios que conducen a su formación están conectados con los que forman el anión estable derivado de B y que se genera de manera irreversible, como se indica en este esquema:

(4)

Problema 12.4. Proponga mecanismos que expliquen las siguientes transformaciones. Deduzca también las estructuras de los intermedios A y B.

Br Br

EtO OEt

O O 1. NaOEt, EtOH

2.

A HCl, H2O

reflujo

O

OH a)

b)

EtOOC COOEt

2

1) NaOEt, EtOH B HCl, H2O

reflujo

O

O 2) H3O

Respuesta:

Apartado a. El malonato de dietilo se enoliza por reacción con el etóxido sódico. La especie resultante es un agente nucleofílico que ataca, mediante un mecanismo SN2, al 1,4-dibromobutano. Una nueva reacción de enolización genera la segunda especie nucleofílica que desplaza intramolecularmente al átomo de bromo remanente para formar el compuesto ciclopentánico A, tal y como se describe en el siguiente esquema:

EtO OEt

O O

1) Primera Enolización

+ NaOEt EtO OEt

O O

H

EtO OEt

O O

H

EtO OEt

O O

H

Na

2) Reacción SN2 intermolecular

EtO OEt

O O

H

Br Br

EtO OEt

O O

Br

H + NaBr

3) Segunda enolización

EtO OEt

O O

Br

H + NaOEt EtO OEt

O O

EtO OEt

O O

EtO OEt

O O

Na

4) Reacción SN2 intramolecular

EtO OEt

O O

Br Br Br

Br Na

EtO OEt

O O

+ NaBr Na

A

(5)

Apartado b. El succinato de dietilo se enoliza por reacción con el etóxido sódico. La especie resultante es un agente nucleofílico que se adiciona intermolecularmente a otra molécula de succinato de dietilo. El producto de esta reacción se enoliza y el enolato ataca intramolecularmente al grupo éster para dar lugar al compuesto ciclohexánico B, que se desprotona irreversiblemente al formar una especie aniónica muy estable por deslocalización de la carga negativa entre el carbonilo cetónico y el carbonilo del éster como se puede ver en el siguiente esquema (en el esquema se indica la desprotonación de uno de los sistemas de β -cetoéster, aunque la desprotonación puede también tener lugar simultáneamente en el otro sistema para dar lugar a un dianión).

OEt OEt O

O

+ NaOEt

OEt OEt ONa

O

+ EtOH 1) Enolización

2) Adición intermolecular del enolato al succinato de dietilo

OEt OEt O Na

O OEt O O OEt O OEt EtO O O OEt O EtO Na O OEt O O OEt O EtO

+ NaOEt

3) Enolización O OEt O O OEt O EtO

+ NaOEt

O OEt O ONa OEt O EtO

+ EtOH

4) Adición intramolecular del enolato

O

OEt O

O Na OEt O EtO O EtO O OEt O OEt O Na O O OEt O OEt O

+ NaOEt

5) Desprotonación irreversible

O O OEt O OEt O H

+ NaOEt EtOH +

O O OEt O OEt O O O OEt O OEt O O O OEt O OEt O Na

(6)

ONa O

OEt

O OEt

O

+ H3O

O O

OEt

O OEt

O

+ H2O + Na

B

El compuesto B tiene dos funciones β-cetoéster que se hidrolizan en el calentamiento con HCl acuoso para generar dos sistemas de β-cetoácido. Estos sistemas se descarboxilan in situ. El proceso de descarboxilación genera las formas enólicas que se tautomerizan a las formas estables cetónicas, lo que explica la formación de la ciclohexan-1,4-diona, como se indica en el siguiente esquema:

O O

OEt

O OEt

O

O O

OH

O OH

O 1) Hidrólisis de los grupos éster

HCl, H2O

2) Descarboxilación

O O

O

O O

O H

H

2 CO2 +

OH

OH Forma enol

O

O

Forma cetónica

Problema 12.5. Proponga un mecanismo para la siguiente reacción:

OEt

O O

1) NaOEt, EtOH

2) H3O F

CHO + 2

F

COOEt EtOOC

O O

Respuesta:

El enolato que se genera en la enolización del acetilacetato de etilo ataca al aldehído para dar lugar, después del proceso de deshidratación, a un sistema aceptor de tipo Michael, como se describe a continuación:

F

O

EtOOC O

OEt O

+ NaOEt + EtOH

1) Enolización O

OEt O ONa

2) Adición del enolato al aldehído F

ONa EtOOC

O Na

(7)

3) Protonación F

ONa EtOOC

O + EtOH

F

OH EtOOC

O

F

OH EtOOC

O + NaOEt

F

OH EtOOC

O 4) Deshidratación E1cB

Na

F

EtOOC

O + NaOH

La enolización del segundo equivalente del acetilacetato de etilo genera el nucleófilo que se adiciona de forma conjugada al sistema aceptor Michael. El producto de esta reacción se desprotona irreversiblemente en el medio básico de la reacción, como se indica en el esquema:

F

EtOOC O

OEt O

+ NaOEt + EtOH

1) Enolización O

OEt O ONa

2) Adición Michael del enolato al sistema conjugado

COOEt

O Na

F

EtOOC ONa

COOEt O

3) Desprotonación F

EtOOC ONa

COOEt O

+ NaOEt

F

EtOOC ONa

COOEt ONa

+ EtOH

(8)

Problema 12.6. Cuando el diéster A se trata con etóxido en etanol se obtiene, después de la acidificación de la mezcla de reacción, un compuesto B (C10H16O3), que mediante saponificación con NaOH acuosa, seguida de acidificación y calentamiento proporciona C (C7H12O). La reacción de C con ácido m-cloroperoxibenzoico proporciona D (C7H12O2), que por reducción con LiAlH4 en THF conduce el 2,3-dimetilpentano-1,5-diol.

EtOOC

COOEt

A

1. NaOEt, EtOH

2. H3O+

B (C10H16O3)

1. NaOH, H2O 2. HCl, reflujo

C (C7H12O) MCPBA

D (C7H12O2) THF

LiAlH4

HO OH

2,3-dimetilpentano-1,5-diol

Con estos datos deduzca las estructuras de B, C y D y explique todas las reacciones que tienen lugar. ¿Será el 2,3-dimetilpentano-1,5-diol obtenido en el proceso ópticamente activo, o se formará como racemato?

Respuesta:

El compuesto B tiene que ser el producto resultante de la ciclación intramolecular del diester A, la cual tiene lugar mediante el mecanismo que se ha explicado en el problema 12.3.

A

B (C10H16O3)

COOEt

COOEt

+ NaOEt EtOH ONa

COOEt

H3O+ O

COOEt Formación de B

La saponificación del cetoéster B seguida de acidificación conduce a un β-cetoácido que se descarboxila para dar lugar a la 3,4-dimetilciclopentan-1-ona:

B

NaOH

O

COONa H3O+

O

COOEt

Formación de C

H2O

O

COOH HCl

reflujo O + CO2

C (C7H12O)

El tratamiento de la cetona C con el ácido m-cloroperoxibenzoico provoca la reacción de transposición de Baeyer-Villiger y la generación de una lactona D. La reacción de transposición tiene lugar desde ambos lados del carbonilo y la lactona D se produce en forma de racemato:

MCPBA (R)

(R)

Formación de D

O

C

O

O

(S) (S) O

+

O

D ent-D

La reducción de la mezcla racémica de las lactonas proporciona 2,3-dimetilpentano-1,5-diol en forma también racémica:

(R) (R)

Formación de 2,3-dimetilpentano-1,5-diol O

O

(S) (S) O

+

O

D ent-D

LiAlH4 (R) (R)

OH

OH

(S) (S) OH

OH +

(9)

Problema 12.7. La ionización del malonato de dietilo con NaOEt en EtOH seguida de reacción con el (2-bromoetil)benceno proporciona A (C16H22O4), que por saponificación con NaOH acuosa, acidificación y calentamiento a reflujo conduce al ácido B (C10H12O2). La reacción de B con SOCl2 proporciona un cloruro de ácido E (C10H11ClO) que al reaccionar con AlCl3 forma la tetralona D.

CH2(COOEt)2

1) NaOEt, EtOH

2) PhCH2CH2Br

1. NaOH, H2O

2. HCl, reflujo

B C10H12O2)

SOCl2

C (C10H11ClO) AlCl3

O

A (C16H22O4)

D

Deduzca las estructuras de los compuestos A, B, y C explique todas las reacciones implicadas en la anterior secuencia sintética.

Respuesta:

La ionización del malonato de dietilo forma el correspondiente enolato que reacciona mediante el mecanismo SN2 con el (2-bromoetil)benceno para dar lugar al compuesto de C-alquilación A.

Formación de A

EtO OEt

O O

+ NaOEt

EtO OEt

ONa O

H 2) Reacción SN2

EtO OEt

O O

H

Ph Br

Na

+ EtOH 1) Enolización del malonato de dietilo

EtO OEt

O O

H

Ph

+ NaBr

A

La saponificación de los grupos éster, seguida de acidificación, genera un diácido que se descarboxila mediante calentamiento para proporcionar el compuesto B.

Formación de B 1) Saponificació n

EtO OEt

O O

H

Ph A

NaO ONa

O O

H

Ph H2O

NaOH

2) Acidificación y descarboxilación

NaO ONa

O O

H

Ph HCl

H2O

HO OH

O O

H

Ph

HO O

H

Ph H + CO2

B

(10)

Formación de la tetralona D

1) Formación del cloruro de ácido

O OH

+ SOCl2

O Cl

+ HCl + SO2

C

O Cl

2) Formación de la tetralona Dmediante reacción SEAr intramolecular

O

AlCl3

D

+ HCl

Problema 12.8. Un compuesto A (C6H10O2), ópticamente activo, y de configuración R en el estereocentro, reacciona con un equivalente de NaOH para formar un compuesto B, que se transforma en A al acidificar la disolución. La reducción de A con LiAlH4 proporciona el compuesto C (C6H14O2), que no tiene actividad óptica. La reacción del compuesto C con Ac2O en piridina conduce a un diacetato D. Por último, la oxidación de C con CrO3 en H2SO4 permite la obtención del ácido 3-metilpentanodioico.

A (C6H10O2)

opt. activo NaOH

B

H3O+ THF

LiAlH4

C (C6H14O2) opt. inactivo

Ac2O

piridina

D

CrO3, H2SO4

HO OH

O CH3 O

Con estos datos deduzca las estructuras de A, B, C y D.

Respuesta:

El compuesto C debe ser el diol que se indica a continuación. Este compuesto explica la formación del diacetato D por esterificación y el ácido 3-metilpentanodioico por oxidación:

(11)

Problema 12.10. La reacción de la ciclopentanona con ácido m-cloroperoxibenzoico proporciona un compuesto A (C5H8O2). Cuando A se hace reaccionar con dos equivalentes de CH3MgBr y se hidroliza con HCl diluido se obtiene un diol B (C7H16O2). La reacción del benceno con el compuesto B, en presencia de cantidades catalíticas de H3PO4, conduce al compuesto C (C13H20O), cuya oxidación con K2Cr2O7 da un ácido D (C13H18O2). La reacción de D con SOCl2 forma el cloruro de ácido E (C13H17ClO), que reacciona con AlCl3 para proporcionar el compuesto F.

Con estos datos:

Deduzca la estructura de A, B, C, D y E y proponga un mecanismo que explique la formación de C a partir de B.

Respuesta:

El compuesto A debe ser la lactona resultante de la reacción de transposición de Baeyer-Villiger de la ciclopentanona. Cuando A se trata con 2 equivalentes de bromuro de metilmagnesio se convierte en el diol B que se indica en el siguiente esquema.

O

Cl O

O O H

A(C5H8O2)

1. 2 equiv. CH3MgBr

2. HCl, H2O

B(C7H16O2)

O O

OH OH

La reacción de B con benceno en presencia de ácido fosfórico tiene que ser una reacción SEAr, Esta reacción generará el compuesto C, cuyo mecanismo de formación se da a continuación:

1) Generación del electrófilo

2) Ataque nucleofílico del benceno al carbocatión

H H OH

OH

+ H3PO4

OH

OH2

+ H2PO4

OH

+ H2O

OH

OH

H

OH H

H

OH H

3) Recuperación de la aromaticidad

H H

OH

+ H2PO4

OH

+ H3PO4

B

(12)

La oxidación del compuesto C conduce al compuesto D, que debe ser el correspondiente ácido carboxílico. Cuando este compuesto se trata con cloruro de tionilo se convierte en el cloruro de ácido E, el cual mediante reacción con tricloruro de aluminio se convierte en el compuesto F mediante reacción SEAr intramolecular.

Problema 12.11. La reacción de la amina A con cloroformiato de fenilo proporciona un compuesto B y cloruro de metilo. Cuando B se calienta a reflujo de una mezcla H2O/EtOH en presencia de HCl se obtiene el clorhidrato C.

Deduzca la estructura de B y proponga un mecanismo que explique la formación de C.

Respuesta:

La amina terciaria A reacciona con el cloroformiato de etilo y forma la sal que se indica en el esquema. Este compuesto es un dador muy reactivo de metilo electrofílico y es atacado por el anión cloruro, mediante un mecanismo de tipo SN2, para formar cloruro de metilo y el carbamato B. La reacción SN2 es irreversible porque el átomo de nitrógeno del carbamato es muy poco nucleofílico, al deslocalizar su densidad electrónica sobre el grupo carbonilo.

A

B Mecanismo de formación de B

O

Cl O Ph

1) Reacción de N-carbamoilación

2) Reacción SN2

Cl N

CH3

CH3 N

CH2

O O

Ph

CH3

Cl

N

CH3

O O

Ph

CH3

N

CH3

O O

Ph

Cl CH3

+

(13)

B

Mecanismo de formación de C

1) Hidrólisis del carbamato

2) Descarboxilación del ácido carbámico N

CH3

O O

Ph

+ H2O HCl N

CH3

OH O

+ Ph-OH

N

CH3

O O Cl-H

H

N

CH3

H

+ HCl + CO2

N

CH3

H

+ HCl 3) Formación del clorhidrato

N

CH3

H

H Cl

C

Problema 12.12. Cuando el 1,2-dimetil-3-nitrobenceno (compuesto A) se trata con etóxido potásico y luego con oxalato de dietilo se obtiene el 3-(2-metil-6-nitrofenil)-2-oxopropanoato de etilo (compuesto B).

Proponga un mecanismo que explique la formación de B ¿Por qué no se forma el compuesto C?

Respuesta:

La reacción de A con etóxido de potasio provoca la ionización del metilo en orto con respecto al grupo nitro. Esta desprotonación es posible porque la carga negativa resulta estabilizada por resonancia sobre el grupo nitro tal y como se indica en el esquema de más abajo. El anión resultante de la desprotonación ataca al oxalato y forma el compuesto B.

(14)

Problema 12.13. Explique mecanísticamente la siguiente conversión:

Respuesta:

El mecanismo es el siguiente.

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